Ganong’unT›bbi Fizyolojisi

23. Bask›

Kim E. Barrett, PhDProfessorDepartment of MedicineDean of Graduate StudiesUniversity of California, San DiegoLa Jolla, California, ABD

Susan M. Barman, PhDProfessorDepartment of Pharmacology/ToxicologyMichigan State UniversityEast Lansing, Michigan, ABD

Scott Boitano, PhDAssociate Professor, PhysiologyArizona Respiratory CenterBio5 Collaborative Research InstituteUniversity of ArizonaTucson, Arizona, ABD

Heddwen L. Brooks, PhDAssociate ProfessorDepartment of PhysiologyCollege of MedicineUniversity of ArizonaTucson, Arizona, ABD

Çeviri Editörü

P rof. Dr. Hakk› GökbelSelçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya

Çeviri Editör Yard›mc›lar›

Doç. Dr. Nilsel Okudan Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya

Doç. Dr. H. Serdar Gergerlio¤luSelçuk Üniversitesi Selçuklu T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya

Yrd. Doç. Dr. Muaz Belviranl›Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya

Nobel T›p Kitabevleri

TÜRK F‹ZYOLOJ‹K B‹L‹MLER DERNE⁄‹’nin KATKILARIYLA

© 2011 Nobel T›p Kitabevleri Ltd. fiti.Ganong’un T›bbi Fizyolojisi

Çeviri Editörü: P rof. Dr. Hakk› GökbelISBN: 978-975-420-826-9

Ganong’s Review of Medical Physiology23rd EditionKim E. Barrett, Susan M. Barman, Scott Boitano, Heddwen L. BrooksISBN: 978-0-07-160567-0© McGraw-Hill

Bu kitab›n Türkçeye çeviri hakk› ©McGraw-Hill taraf›ndan NOBEL TIP K‹TABEVLER‹’ne veril-mifltir. 5846 ve 2936 say›l› Fikir ve Sanat Eserleri yasas› gere¤i herhangi bir bölümü, resmi veyayaz›s›, yazarlar›n ve yay›nlay›c›s›n›n yaz›l› izni al›nmadan tekrarlanamaz, bas›lamaz, kopyas›ç›kar›lamaz, fotokopisi al›namaz veya kopya anlam› tafl›yabilecek hiçbir ifllem yap›lamaz.

Düzenleme: Nobel T›p Kitabevleri - Özkan KayaKapak: Özkan KayaBask› /Cilt: Nobel Matbaac›l›k, Had›mköy-‹STANBUL

WILLIAM FRANCIS GANONG’a adanm›flt›r.

William Francis (“Fran”) Ganong seçkin bir bilim adam›,e¤itimci ve yazard›. Kendisini tamamen fizyoloji ve genelt›p e¤itimine adam›flt›. Kaliforniya Üniversitesi, San Fran-cisco, Fizyoloji bölümünde uzun y›llar boyunca AnabilimDal› Baflkanl›¤› yaparken, çok say›da e¤itim ödülü alm›fl vet›p ö¤rencileri ile çal›flmay› çok sevmifltir.

K›rk y›l› aflk›n süreçte ve 22 bask›da çok satanlar aras›n-da yer alan Review of Medical Physiology kitab›n›n tek ya-zar› ve 5 bask›da da Pathophysiology of Disease: An Intro-duction to Clinical Medicine kitab›n›n yard›mc› yazar› idi.Bugüne kadar çok popüler olan bas›l› ve son zamanlarda dadijital formattaki t›bbi notlar›n ve derleme kitaplar›n yay›n-c›s› olan Lange grup yazarlar›n›n en k›demlilerinden birisiidi. Dr. Ganong, say›s›z t›p ö¤rencisinin ve klinisyenin e¤iti-mi üzerine çok büyük etki yapm›flt›r.

Mükemmel bir genel fizyolog ve alt branfl olarak da birnöroendokrin fizyologu olan Fran, fizyoloji alan›na giren veaz anlafl›lan konularda yeni bir teknik gelifltirmifl ve sürdür-müfltür. Tek yazar olarak, T›bbi Fizyoloji’nin her yeni bask›-s›n›n (her iki y›lda bir!) yaz›m›ndan sonra fizyologlar aras›n-da dikkate de¤er bir baflar› ve takdir kazanm›flt›r. Mükemmel

bir yazard› ve döneminde karmafl›k konular› k›sa ve öz birsunumla özetlemesi onu öne ç›karm›flt›r. Yak›n arkadafl›olan, Lange kitap serilerinin kurucusu Dr. Jack Lange gibi,Fran da T›bbi Fizyoloji’nin pek çok dile farkl› çevirisi ileçok büyük k›vanç kazanm›fl ve herhangi bir dildeki yeni bas-k›n›n bir kopyas›n› almaktan daima memnuniyet duymufltur.

O; örnek, düzenli, kendini adam›fl ve hevesli bir yazar-d›. Kitab› onun övünç kayna¤› ve e¤lencesiydi ve di¤er çoksatan yazarlar gibi, her gün bir sonraki bask› üzerinde çal›-flarak kaynaklar› günceller, ihtiyaç olan yerleri yeniden ya-zar ve daima zaman› geldi¤inde yay›nc›ya verilmek üzeresonraki bask›y› haz›rlard›. Di¤er kitab› olan Pathophysio-logy of Disease: An Introduction to Clinical Medicine içinde ayn› fleyleri yapt›; resmi emeklili¤ini ve UCSF’ye emek-li profesör olarak atanmas›n› takiben kitap üzerinde y›llarcaçal›flt›.

Fran Ganong, daima t›p e¤itimi ve iletiflimi sanat kurulu-nun bafl›nda oturacakt›r. 23 Aral›k 2007 tarihinde ölmüfltür.Onu tan›yan ve onunla çal›flan herkes onu özlemektedir.

iii

iv

Yazarlar Hakk›nda

KIM E. BARRETTKim Barrett, PhD’sini 1982 y›l›nda Uni-versity College London’da biyolojik kimyadal›nda alm›flt›r. Ulusal Sa¤l›k Enstitüsün-deki doktora sonras› e¤itimini takiben,1985 y›l›nda Kaliforniya Üniversitesi SanDiego T›p Fakültesine kat›larak 1996 y›l›n-da bugünkü pozisyonu olan T›p Profesörüunvan›n› alm›flt›r. 2006 y›l›ndan beri Lisan-süstü Çal›flmalar Dekan› olarak da görev

yapmaktad›r. Araflt›rma alanlar› barsak epitelinin fizyolojisi vefizyopatolojisi ve ortakç›, probiyotik ve patojenik bakterilerlenas›l de¤iflti¤ine ek olarak enflamatuar barsak hastal›¤› gibiözgün hastal›k durumlar›na odaklanm›flt›r. Yaklafl›k 200 ma-kale, bölüm ve derleme yay›nlam›fl ve araflt›rma baflar›lar›n-dan dolay› Amerikan Fizyoloji Cemiyeti’nden Bowditch veDavenport Okutmanl›k ödülü, Belfast Queens Üniversitesin-den T›bbi Bilimler Doktoru, honoris causa, gibi çeflitli ödülleralm›flt›r. Ayn› zamanda, t›p eczac›l›k ve lisansüstü ö¤rencileri-nin kendini ifline adam›fl ve ödül kazanan bir e¤iticisidir ve 20y›ldan fazla süredir bu gruplara t›p ve sistemlerin fizyolojisikonular›n› anlatmaktad›r. E¤itim tecrübesi ona bir kitapta(Sindirim Sistemi Fizyolojisi, McGraw-Hill, 2005) yazarl›kyolunu açm›flt›r ve Ganong’un görevini devralmak için davetedilerek onurland›r›lm›flt›r.

SUSAN M. BARMANSusan Barman, PhD derecesini Maywood(Illinois) Loyola Üniversitesi T›p Fakülte-sinde alm›flt›r. Daha sonra, halen Farma-koloji/Toksikoloji bölümünde ve Sinir Bi-limi program›nda profesör oldu¤u Michi-gan State Üniversitesine gitmifltir. Dr.Barman, uzun kariyeri boyunca kardiyo-respiratuvar sistemin sinirsel kontrolüyleilgilenmifl, sempatik ve frenik sinirlerde

do¤al olarak oluflan deflarjlar›n kayna¤›na ve karakterizasyo-nuna odaklanm›flt›r. Prestijli bir ödül olan Ulusal Sa¤l›k Ens-titüsü MERIT (Method to Extend Research in Time) Ödülü-nü alan kiflilerden biridir. Ayn› zamanda, MSU ProfesyonelKad›nlar Derne¤i taraf›ndan verilen Seçkin Üniversiteli ka-d›nlar Ödülü ve MSU ‹nsan T›bb› Koleji Seçkin FakülteliÖdülünü kazanm›flt›r. Amerikan Fizyoloji Derne¤inde (APS)

de çok aktiftir ve son y›llarda konseyinde görev almaktad›r.Ayn› zamanda, APS’nin Merkezi Sinir Sistemi Bölümünün,Fizyolojideki Kad›nlar ve Bölüm Dan›flma Komitelerininbaflkanl›¤›n› yapmaktad›r. Bofl zamanlar›nda, yürümeyi, ae-robik egzersizler yapmay› ve çeflitli tiplerdeki bulmacalar gi-bi zihin de¤ifltirici aktiviteleri yapmaktan hofllanmaktad›r.

SCOTT BOITANOScott Boitano, PhD’sini hücresel sin-yallere ilgisini kazand›¤› yer olan Pull-man’da (Washington) bulunan Was-hington State Üniversitesi hücre biyo-lojisi ve genetik bölümünden ald›. Builgisini Los Angeles’de bulunan Kali-forniya Üniversitesinde ilerleterekaraflt›rmalar›n› akci¤er epitelinin hücre

fizyolojisi ve ikincil haberciler üzerinde odaklad›. Bu araflt›rmakonular›na Wyoming Üniversitesinde devam etti ve flu andaArizona Üniversitesine ba¤l› hem Arizona Solunum Merkezin-de hem de Fizyoloji Bölümünde çal›flmaktad›r.

HEDDWEN L. BROOKSHeddwen L. Brooks, PhD derecesini Lon-dra Üniversitesi, Imperial College’den al-m›flt›r ve flu anda Arizona Üniversitesi(UA) Fizyoloji Bölümünde Doçent olarakçal›flmaktad›r. Dr. Brooks böbrek fizyolo-gudur ve böbrek ifllevlerinin hormonal dü-zenlenmesinden sorumlu olan in vivo sin-yal yollar›n› göstermek için gelifltirdi¤imikroarray teknolojisi en iyi bilinen yönü-

dür. Dr Brooks bireysel olarak epitel veya böbrek fizyoloji-sinde vaat ettiklerinden dolay› Amerikan Fizyoloji Derne¤i-nin (APS) Lazaro J. Mandel Genç Araflt›rmac› Ödülü de da-hil pek çok ödül kazanm›flt›r. Amerikan Deneysel BiyolojiDernekleri Federasyonunun 2009 y›l›ndaki y›ll›k kongresin-de APS Renal Genç Araflt›rmac› Ödülünü kazanm›flt›r. Dr.Brooks APS’nin komitelerinden birisi olan APS’nin Renal‹dari Bölümünün üyesidir. American Journal of Physiology-Renal Physiology’nin Editörler kurulunda (2001’den beri) veAmerikan Ulusal Sa¤l›k Enstitüsü ve Amerikan Kalp Derne-¤inin kurullar›nda görev almaktad›r.

v

YazarlardanGanong’un T›bbi Fizyolojisi’nin 23. Bask›s›n› sunmaktanmutluluk duyuyoruz. Bu kitab›n yazarlar›, dünya çap›nda sa-y›s›z ö¤renciyi yetifltiren Fran Ganong taraf›ndan 46 y›ldandaha uzun bir sürede gelifltirilen bu kitap sayesinde en yük-sek mükemmeliyet, do¤ruluk ve pedagoji standartlar›n› ko-rumay› amaçlam›fllard›r.

Ayn› zamanda, T›bbi Fizyoloji alan›ndaki hem profesör-lerin hem de ö¤rencilerin artan ihtiyaçlar›n› karfl›lamay›amaçlad›k. Böylece, en son araflt›rmalardan ve Fizyolojininve Sinir Fizyolojisinin hücresel temelleri gibi konulardakigeliflmelere ilaveten, bu bask›ya hem göze çarpan bir peda-goji hem de ö¤renciler için ö¤renim hedefleri eklenmifltir.

Dünyan›n her yerindeki meslektafllar›m›zdan ve ö¤renci-lerden ald›¤›m›z fikirler, öneriler ve notlar bize çok yard›m-c› olmufltur. 23. bask›n›n yeni özelliklerini be¤enece¤iniziümit ediyoruz.

Bu bask› Dr. Francis Ganong’un orijinal çal›flmalar›-n›n tekrar gözden geçirilmifl bir fleklidir.

Yeni Dört Renkli Resimler• Do¤ru, güncel ve görsel olarak cazip yeni bir resim prog-

ram› oluflturmak için büyük bir t›bbi ressam, foto¤rafç›,

e¤itimci ve ö¤renci tak›m› ile birlikte çal›flt›k. Tamamenrenkli olan resimler ve tablolar ayn› zamanda resmin anah-tar noktalar›n› tan›mlayan veya k›sa hikayesini anlatan de-tayl› flekil alt yaz›lar› da içermektedir.

Yeni 81/2 x 11 Format• Ö¤renci ve e¤itimci odak gruplar›na dayanarak, nizami

boyutu art›rd›k, böylece ek bofl alanlar oluflturduk ve yeniresim program›m›z bunu gerçekten gösterdi.

Yeni Kutulanmış Klinik Vakalar• Gölgeli arka plan ile iflaretlenmifltir, böylece ö¤renciler

önemli fizyolojik prensipleri gösteren hastal›k örnekle-rini okuyarak kutulanm›fl klinik vakalar› hat›rlayabilir-ler.

Yeni Her Bölümün Sonundaki Değerlendirme Soruları • Bu bask›da yenilik olarak, bölümler de¤erlendirme sorula-

r› ile sonlanmaktad›r.

Önsöz

vii

‹çindekilerÖnsöz ix

B Ö L Ü M ITIBB‹ F‹ZYOLOJ‹N‹N HÜCRESEL VEMOLEKÜLER TEMELLER‹ 1

1. T›bbi Fizyolojide Genel Prensiplerve Enerji Üretimi 1

2. T›bbi Fizyolojide Hücresel Fizyolojinin Göözden Geçirilmesi 31

3. Ba¤›fl›kl›k, Enfeksiyon ve Enflamasyon 63

B Ö L Ü M IIS‹N‹R VE KAS HÜCRELER‹N‹NF‹ZYOLOJ‹S‹ 79

4. Uyar›labilir Doku: Sinir 79

5. Uyar›labilir Doku: Kas 93

6. Sinaptik ve Kavflak ‹letimi 115

7. Sinir ‹leticileri ve SinirDüzenleyicileri 129

8. Duyu Reseptörlerinin Özellikleri 149

9. Refleksler 157

B Ö L Ü M IIIMERKEZ‹ VE PER‹FER‹K S‹N‹RF‹ZYOLOJ‹S‹ 167

10. A¤r› ve S›cakl›k 167

11. Somatosensör yollar 173

12. Görme 181

13. ‹flitme ve Denge 203

14. Koku ve Tat 2199

15. Beynin Elektriksel Aktivitesi, Uyku-Uyan›kl›k Durumlar› ve Sirkadiyan Ritmler 229

16. Postürün ve Hareketin Denetimi 241

17. Otonom Sinir Sistemi 261

18. Hormonal ‹fllevlerin Hipotalamik Düzenlenmessi 273

19. Ö¤renme, Bellek, Dil ve Konuflma 289

B Ö L Ü M IVENDOKR‹N VE ÜREME F‹ZYOLOJ‹S‹ 301

20. Tiroid Bezi 301

21. Pankreas›n Endokrin ‹fllevleri ve Karbonhidrat Metabolizmas›n›n Düzenlenmesi 315

222. Adrenal Medulla ve Adrenal Korteks 337

23. Kalsiyum ve Fosfat Metabolizmas›n›n Hormonal Kontrolü vve Kemik Fizyolojisi 363

24. Hipofiz Bezi 377

25. Gonadlar: Üreme Sisteminin Geliflmesi ve ‹fllevi 3391

B Ö L Ü M VS‹ND‹R‹M S‹STEM‹ F‹ZYOLOJ‹S‹ 429

26. Gastrointestinal ‹fllevin ve DüzenlenmesininGözden Geçirilmesi 429

27. Sindirim, Emilim ve Beslenme Prensipleri 451

28. Gastrointestinal Motilite 469

29. Karaci¤erin Taflfl›ma ve Metabolik ‹fllevleri 479

B Ö L Ü M VIKARD‹YOVASKÜLER F‹ZYOLOJ‹ 489

30. Kalp At›m›n›n Kayna¤› ve Kalbin Elektriksel Aktivitesi 489

31. Bir Pompa Olarak Kalp 507

32. Bir Dollafl›m S›v›s› Olarak Kan ve Lenf Ak›m›n›n Dinamikleri 521

33. Kardiyovasküler Düzenleyici Mekanizmalar 555

34. Özel Bölümlerde Dolafl›m 569

B Ö L Ü M VIISOLUNUM F‹ZYOLOJ‹S‹ 587

35. Akci¤er ‹fllevi 587

36. Akci¤erde Gaz Tafl›nmas› ve pH 609

37. Solunumun Düzenlenmesi 625

B Ö L Ü M VIIIBÖBREK F‹ZYOLOJ‹S‹ 639

38. Böbrek ‹fllevi ve ‹drar Yapma 639

39. Hücre D›fl› S›v› Bilefliminin ve HacmininDüzenlenmesi 665

40. ‹ddrar›n Asitlefltirilmesi ve BikarbonatSalg›lanmas› 679

Çoktan Seçmeli Sorular›n Cevaplar› 687

‹ndeks 689

viii ‹Ç‹NDEK‹LER

ix

Bilim dünyas›n›n temel kaynaklar›n›n ana dilimiz Türk-çe’ye kazand›r›lmas›, daha fazla kiflinin bu kaynaklardanyararlanabilmesi için gereklidir. T›bbi Fizyolojinin temelkaynaklar›ndan olan “Ganong’un T›bbi Fizyolojisi” kita-b›n›n 2010 y›l›nda ç›kan 23. bask›s›n›n çevirisine arka-dafllar›mla birlikte bu düflünceyle talip olduk. Bu aflama-da destek olan Türk Fizyolojik Bilimler Derne¤i YönetimKurulunun de¤erli üyelerine ve Nobel T›p Kitapevleri yö-neticilerine teflekkür ederim.

‹lk 22 bask›n›n tek yazar› olan W.F. Ganong’un ölü-münden sonra yay›nlanan bu ilk bask›da önemli farkl›l›k-lar var. Yazar olarak dört bilim insan› görev alm›fl, ayr›ca

kitab›n bölümlere ayr›lmas›nda ve ço¤u bölümün içeri-¤inde de¤ifliklikler göze çarp›yor. Yine de, mümkün oldu-¤u kadar önceki bask›larda çeviri yapan hocalar›m›zla ça-l›flmak istedik ve bunu büyük ölçüde baflard›k. Yeni bö-lümler için ise farkl› üniversitelerde çal›flan fizyologlar-dan destek ald›k. Baflta çeviri editör yard›mc›lar› olmaküzere, “Ganong’un T›bbi Fizyolojisi” kitab›n›n 23. bask›-s›n›n dilimize çevrilmesinde görev alan bütün meslektafl-lar›ma teflekkür ederim.

“Ganong’un T›bbi Fizyolojisi” kitab›n›n Türkçe çevi-risinin fizyologlara, hekimlere ve hekim aday› sevgili ö¤-rencilerimize yararl› olmas› dile¤iyle.

Çeviri EditörününÖnsözü

P rof. Dr. Hakk› GÖKBELÇeviri Editörü

Konya, Ocak 2011

BÖLÜM 1:P rof. Dr. Erdal A⁄AROndokuz May›s Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Samsun

P rof. Dr. Mustafa AYYILDIZOndokuz May›s Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Samsun

BÖLÜM 2:P rof. Dr. Mustafa GÜLAtatürk Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Erzurum

BÖLÜM 3:P roof. Dr. Levent ÖZTÜRKTrakya Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Edirne

BÖLÜM 4:P rof. Dr. Berrak Ç. YE⁄EN Marmara Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, ‹stanbul

BÖLÜM 5:Yrd. Doç. Dr. Muaz BELV‹RANLISelçuk Üniversitesi Meram T›p FakültesiFizyoloji AD, Konya

BÖLÜMM 6:P rof. Dr. Günfer TURGUTPamukkale Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Denizli

BÖLÜM 7:Doç. Dr. H. Serdar GERGERL‹O⁄LUSelçuk Üniversitesi Selçuklu T›p FakültesiFizyoloji AD, Konya

BÖLÜM 8:P rof. Dr. Haluk KELEfiT‹MURRF›rat Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Elaz›¤

BÖLÜM 9:P rof. Dr. Abdullah ARSLANDokuz Eylül Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, ‹zmir

BÖLÜM 10:P rof. Dr. Y. Ziya Z‹YLAN‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p FakültesiFizyoloji AD, ‹stanbul

BÖLÜM 11:P rof. Dr. Gönül PEKEEREge Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD,‹zmir

BÖLÜM 12:P rof. Dr. Hüseyin BEYDA⁄IMersin Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Mersin

BÖLÜM 13:P rof. Dr. Memet Hanifi EMRE‹nönü Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Malatya

Doç. Dr. Halil DÜZOVA‹nönü Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Malatya

BBÖLÜM 14:P rof. Dr. Ahmet ERGÜNAnkara Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Ankara

BÖLÜM 15:P rof. Dr. Emine BABAR-MEL‹KÇukurova Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Adana

BÖLÜM 16:P rof. Dr. A. Ziya KARAKIILÇIKHarran Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, fianl›urfa

BÖLÜM 17:P rof. Dr. Abdurrahman fiERMETDicle Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Diyarbak›r

BÖLÜM 18:P rof. Dr. Mehmet KARAYüzüncü Y›l Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Van

BÖLÜM 19:P rof. Dr. Hakkk› GÖKBELSelçuk Üniversitesi Meram T›p FakültesiFizyoloji AD, Konya

BÖLÜM 20:P rof. Dr. ‹lgi fiEM‹NDokuz Eylül Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, ‹zmir

BÖLÜM 21:P rof. Dr. Kadir KAYMAKTrakya Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Edirne

BÖLÜM 22:P rof. Dr. Ayfle DO⁄⁄ANÇukurova Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Adana

BÖLÜM 23:P rof. Dr. Neyhan ERGENESelçuk Üniversitesi Meram T›p FakültesiFizyoloji AD, Konya

BÖLÜM 24:P rof. Dr. Sami AYDO⁄ANErciyes Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Kayseri

BÖLÜM 25:P rof. Dr. Neslihan D‹KMENO⁄LUHacettepe Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Ankara

BÖLÜM 26:Doç. Dr. Sefa GÜLTÜRKCumhuriyet Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Sivas

BÖLÜM 27:P rof. Dr. ‹nci AL‹CANMarmara Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, ‹stanbul

BÖLÜM 28:Doç. Dr. Gökhan MET‹N‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›pFakültesi Fizyoloji AD, ‹stanbul

x

Çeviriye Katk›daBulunanlar

23.BASKININ ÇEV‹R‹S‹NE KATILAN TÜRK F‹ZYOLOJ‹K B‹L‹MLER DERNE⁄‹ ÜYELER‹

Çeviri Türk Fizyolojik Bilimler Dernne¤i ad›na yap›lm›fl olup çeviriye ait telif hakk› çeviriye kat›lanlar taraf›ndan Türk Fizyolojik Bilimler Derne¤ine b›rak›lm›flt›r.

BÖLÜM 29:P rof. Dr. Osman GENÇPamukkale Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Denizli

BÖLÜM 30:P rof. Dr. S. Sadi KURDAKÇukurova Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Adana

BÖLÜM 31:Doç. Dr. Nilsel OKUDANSelçuk Üniversitesi Meram T›p FakültesiFizyoloji AD, Konya

BÖLÜM 32:P rof. Dr. fienol DANEFatih Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Ankara

BÖLÜM 33:P rof. Dr. Kubilay UZUNEROsman Gazi Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Eskiflehir

BÖLÜM 34:P rof. Dr. Aydan BABÜLGazi Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Ankara

BÖLÜÜM 35:P rof. Dr. Ruhi UYAROsman Gazi Üniversitesi T›p FakültesiFizyoloji AD, Eskiflehir

BÖLÜM 36:P rof. Dr. Cem SÜERErciyes Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Kayseri

BÖLÜM 37:P rof. Dr. Gülderen fiAH‹N‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›pFakültesi Fizyoloji AD, ‹stanbul

BÖLÜM 38::P rof. Dr. Gülsen ÖNERAkdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Antalya

BÖLÜM 39:P rof. Dr. Nurcan DURSUNErciyes Üniversitesi T›p Fakültesi FizyolojiAD, Kayseri

BÖLÜM 40:P rof. Dr. Fehmi ÖZGÜNERSüleyman Demirel Üniversitesi T›pFakültesi Fizyoloji AD, Isparta

‹NDEKS:Yrd. Doç. Dr. Muaz BELV‹RANLISelçuk Üniversitesi Meram T›p FakültesiFizyoloji AD, Konya

xiÇeviriye Katk›da Bulunanlar

C H A P T E R

7Neurotransmitters & Neuromodulators

Pek çok sinapsta iletimin kimyasal olmas›n›n fizyolojik vefarmakolojik aç›dan büyük önemi vard›r. Sinir sonlanmalar›,elektriksel enerjiyi kimyasal enerjiye çeviren biyolojik alg›-lay›c›lar olarak adland›r›l›r. Genifl anlam›yla bu dönüflüm sü-reci sinir ileticilerinin sentezini, sinaptik veziküllerde depo-lanmas›n› ve sinir uyar›s›yla sinaptik yar›¤a serbestleflmesi-ni içerir. Sal›nan ileticiler daha sonra postsinaptik hücreninzar›ndaki uygun reseptörlere etki eder ve sinaptik yar›ktanh›zl› bir flekilde difüzyon, metabolizma ve ço¤u durumdapresinaptik sinir hücresine geri al›n›mla uzaklaflt›r›l›r.

Sinir hücrelerinden serbestlenen baz› kimyasallar kendibafllar›na çok az do¤rudan etki gösterirler veya göstermezler,bununla birlikte sinir ileticilerinin etkilerini düzenlerler. Bukimyasallar sinir düzenleyicileri olarak adland›r›l›r. Postsi-naptik sinir hücresinde postreseptör olaylar dahil tüm bu sü-reçler pek çok fizyolojik faktör taraf›ndan düzenlenir. Teorikolarak ilaçlar taraf›ndan de¤ifltirilebilir. Bundan dolay›, far-makologlar sadece somatik ve viseral motor aktiviteyi de¤il,duygular›, davran›fl› ve beynin di¤er bütün karmafl›k ifllevle-rini düzenleyen ilaçlar› üretebilirler.

S‹NAPT‹K AKT‹V‹TEN‹N K‹MYASAL‹LET‹M‹

‹LET‹C‹LER‹N K‹MYASI

Bir madde sinir sisteminde düzenli da¤›lmazsa ve da¤›l›-m› reseptörlerine ve sentezleyen ve katabolize eden en-zimlerine paralelse, o maddenin sinir ileticisi oldu¤u dü-flünülebilir. ‹n vitro olarak uygun beyin bölgelerinden sa-l›nd›¤›n›n ve mikropipetlemeyle zarlar›na uyguland›¤›nda(mikroiyontoferez) etkisini tek bir hedef sinir hücresi üze-rinde gösterdi¤inin ortaya konulmas› ek kan›tlard›r. Ço¤u

iletici ve sentez ve y›k›mlar›nda görev alan enzimler, an-tikorlar›n iflaretlenerek beyne ve di¤er dokulara verilmesitekni¤ine dayanan immünohistokimya tekni¤iyle sinirsonlanmalar›nda lokalize edilmifltir. Antikorlar maddeyeba¤lan›r ve daha sonra maddenin yeri ›fl›k veya elektronmikroskobuyla etiketin yeri belirlenerek saptanabilir. Özelolarak sentezlenen enzim ve reseptörlerin mRNA’s›n›n lo-kalizasyonuna izin veren in situ hibridizasyon histokim-ya da k›ymetli bir araçt›r.

Saptanan sinir ileticiler ve sinir düzenleyiciler iki temelkategoriye ayr›l›r: küçük moleküllü ileticiler ve büyük mo-leküllü ileticiler. Küçük moleküllü ileticiler monoaminleri

129

Sinir ‹leticileri ve SinirDüzenleyicileri

H E D E F L E R

Bu bölümü çal›flt›ktan sonra,

� Sinapslar›n ana morfolojik özelliklerini tan›mlayabilmeli,� Sinir ileticilerini ve sinir sisteminde sal›nd›klar› temel bölgeleri listeleyebilmeli,� Katekolaminler, asetilkolin, 5-HT, amino asitler ve opioidlerin reseptörlerini ta-

n›mlayabilmeli,� Çeflitli sinaptik ileticilerin biyosentezinde rol alan basamaklar›, sal›n›m›n›, etki-

sini ve sinaptik yar›ktan uzaklaflt›r›lmas›n› özetleyebilmeli,� Opioid peptitleri tan›mlayarak vücuttaki temel opioid peptitleri listeleyebilmeli

ve öncül moleküllerin kaynakland›¤› yerleri isimlendirebilmelisiniz.

G‹R‹fi

B Ö L Ü M

(Örne¤in asetilkolin, serotonin, histamin), katekolaminle-r i (Örne¤in dopamin, norepinefrin ve epinefrin vb.) veamino asitleri (Örne¤in glutamat, GABA, glisin vb.) içe-rir. Büyük moleküllü ileticiler nöropeptitler olarak adlan-d›r›lan P maddesi, enkefalin, vazopresin ve di¤er türevleri-ni içeren çok say›daki peptidi içerir. Genellikle nöropeptitküçük moleküllü sinir ileticilerinin biriyle beraber bulunur(Tablo 7-1).

Sinaptik iletinin ileticisi veya düzenleyicisi olarak ifl gör-mek için sinaptik yar›¤a serbestlendi¤i düflünülen baflkamaddeler de vard›r. Bunlar adenozin ve adenozin trifosfat(ATP) gibi pürin türevlerini ve nitrik oksit (NO) gibi bir gazmolekülünü içerir.

fiekil 7-1 merkezi veya periferik sinir sistemindeki sinirhücrelerinden sal›nan baz› yayg›n küçük moleküllü ileticile-rin biyosentezini göstermektedir. fiekil 7-2 norepinefrin, epi-nefrin, dopamin ve asetilkolin içeren temel sinir hücre grup-lar›n›n yerleflimini göstermektedir. Bunlar bafll›ca sinir dü-zenleyici sistemlerden baz›lar›d›r.

RESEPTÖRLER

Klonlama ve di¤er moleküler biyolojik teknikler, sinir ileti-cilerinin ve di¤er kimyasal habercilerin reseptörlerinin yap›-s› ve ifllevi hakk›nda bilgi edinmede ola¤anüstü ilerlemelereizin vermifltir. Kimyasallar›yla birlikte her bir reseptör bu

bölümün ilerleyen k›s›mlar›nda tart›fl›lacakt›r. Bununla bir-likte, bu girifl k›sm›nda befl konuya de¤inilmifltir.

Birincisi, bugüne kadar detayl› flekilde çal›fl›lan her birkimyasal›n pek çok reseptör alt tipine sahip oldu¤u a盤a ka-vuflmufltur. Örne¤in, norepinefrin α1 ve α2 reseptörlerine et-ki eder ve her birinin üç alt tipi klonlanm›flt›r. Buna ilavetenβ1, β2 ve β3 reseptörleri vard›r. Aç›k bir flekilde, bu, belirlibir kimyasal›n muhtemel etkilerini katlar ve belirli bir hüc-redeki etkilerini daha seçici k›lar.

‹kincisi, sal›nan ço¤u iletici için postsinaptik oldu¤u ka-dar presinaptik reseptörler de vard›r. Bu p resinaptik resep-törler veya otoreseptörler s›kl›kla kimyasal›n daha fazlasal›n›m›n› engelleyerek geri bildirim kontrolü yaparlar. Ör-ne¤in, norepinefrin α2 presinaptik reseptörlerine etki edereknorepinefrin sal›n›m›n› inhibe eder. Buna ra¤men, otoresep-törler sinir ileticilerinin serbestlenmesini de kolaylaflt›r›r.

Üçüncüsü, pek çok kimyasal ve her kimyasal için pekçok reseptör alt tipi bulunmas›na ra¤men, yap› ve ifllevle ilifl-kili oldu¤u takdirde genifl reseptör aileleri fleklinde gruplafl-maya e¤ilimlidir. Ço¤u reseptör etkilerini olufltururken tri-merik G proteinleri ve protein kinazlar arac›l›¤›yla etki eder.Di¤erleri iyon kanallar›d›r. Bir grup seçilmifl sinir ileticisi vesinir düzenleyicisinin reseptörleri, temel ikincil habercileri,belirlenmiflse iyon kanal›ndaki net etkilerinin nereye oldu-¤uyla birlikte Tablo 7-2’de listelenmifltir. Bu tablonun afl›r›basitlefltirilmifl oldu¤u gözden kaç›r›lmamal›d›r. Örne¤in, α2adrenerjik reseptörlerin aktivasyonu hücre içi cAMP kon-santrasyonlar›n› azalt›r, fakat α2 adrenerjik presinaptik re-septörlerle aktive edilen G proteinin de direkt olarak Ca+2

kanallar›na etki edip Ca+2 serbestlenmesini azaltarak norepi-nefrin serbestlenmesini inhibe etti¤ine dair deliller vard›r.

Dördüncüsü, reseptörler kendileri için özgül sinir iletici-leri serbestleyen nöron sonlanmalar›na yak›n bir yerde post-sinaptik yap›larda kümeler fleklinde yo¤unlafl›rlar. Bu, genel-likle onlar için özgül ba¤lay›c› proteinlerin varl›¤›na ba¤l›-d›r. Sinir-kas kavfla¤›ndaki nikotinik asetilkolin reseptörleridurumunda, protein rapsindir, uyar›c› glutamaterjik resep-törleri durumunda PB2 ba¤lay›c› protein ailesi devreye gi-rer. GABAA reseptörleri ayr›ca glisin reseptörlerini de ba¤-layan gefirin proteiniyle ba¤lant›l›d›r ve GABAC reseptörle-ri, MAP-1B proteiniyle retinadaki hücre iskeletine ba¤lan›r.En az›ndan GABAA reseptörleri söz konusu oldu¤unda, ba¤-lay›c› gefirin proteini postsinaptik zarda kümelenerek yerle-flir. Aktiviteyle serbest reseptörler h›zl› bir flekilde gefirinedo¤ru hareket eder ve onu ba¤lay›p zar kümeleri oluflturur-lar. Gefirinin ba¤lanmas› ileri hareketi yavafllat›r ve k›s›tlar.Muhtemelen, sinirsel inaktivite s›ras›nda reseptörler ba¤l›de¤ildir ve tekrar hareket edebilirler.

Beflincisi, ligandlara uzun süre maruziyet reseptörlerinço¤unun yan›ts›z olmas›na yol açar, yani reseptörler duyar-s›zlafl›r. Bu iki tipte olabilir: Sadece belirli kimyasallarakarfl› yan›t›n kaybolmas› ve hücrenin di¤er kimyasallara de-vaml› yan›ts›zl›¤›yla olan homolog duyars›zlaflma ve hüc-renin di¤er kimyasallara da yan›ts›z oldu¤u heterolog du-yars›zlaflma. β-adrenerjik reseptörlerdeki duyars›zlaflma

130 KISIM II Sinir ve Kas Hücrelerinin Fizyolojisi

Küçük Moleküllü ‹leticiler Nöropeptit

Monoaminler

Asetilkolin Enkefalin, kalsitonin-genle iliflkili peptit, galanin, gonadotropin salg›lat›c› hormon, nörotensin, somatostatin, P maddesi, vazoaktifintestinal polipeptit

Serotonin Kolesistokinin, enkefalin, nöropeptit Y, P maddesi, vazoaktif intestinal polipeptit

Katekolaminler

Dopamin Kolesistokinin, enkefalin, nörotensin

Norepinefrin Enkefalin, nöropeptit Y, nörotensin, somatostatin, vazopressin

Epinefrin Enkefalin, nöropeptit Y, nörotensin, P maddesi

Amino asitler

Glutamat P maddesi

Glisin Nörotensin

GABA Kolesistokinin, enkefalin, somatostatin, P maddesi, tirotiropin salg›lat›c› hormon

TABLO 7-1 Nöropeptitlerle küçük moleküllü ileticilerinbirlikte yerleflimine örnekler

131BÖLÜM 7 Sinir ‹leticileri ve Sinir Düzenleyicileri

AM‹NO AS‹TLER KATEKOLAM‹NLER

Tirozin

Tirozinhidroksilaz

Amino asitdekarboksilaz

Dopamin-β-hidroksilaz

Peniletanolamin-N-metiltransferaz

Enzim sadece adrenalbezin medullas›nda bulunur

Dopamin

Norepinefrin

Epinefrin

Dihidroksi-fenilalanin(DOPA)

MONOAM‹NLER

Glutamik Asit

Glisin

Kolin asetiltransferaz

Asetil-KoA Kolin

Asetilkolin

Tripttofan

5-Hidroksitriptofan

5-Hidroksitriptamin(serotonin)

Histidin

Histamin

Histidindekarboksilaz

5-Hidroksitriptofandekarboksilaz

Triptofanhidroksilaz

Glutamik asit dekarboksilaz(GAD)

γ-Aminobutirik asit (GABA)

fiEK‹L 7-1 Baz› genel küçük moleküllü ileticilerinin biyosentezi (Boron WF, Boulpaep EL; Medical Physiology. Elsevier, 2005’den izinle al›nm›flt›r.)

detayl› flekilde çal›fl›lm›flt›r. Bir biçimi özgün bir β-adrener-jik reseptör kinaz (β-ARK) veya ba¤lay›c› β-arrestinleritaraf›ndan reseptörün karboksil sonlanma bölgesinin fosfo-rilasyonunu içerir. Memelilerde dört β-arrestin tan›mlan-m›flt›r. ‹kisi retinadaki koni ve basillerde eksprese edilir vegörsel yan›tlar› inhibe ederler. Di¤er ikisi ise, daha fazlayerde bulunan β-arrestin 1 ve β-arrestin 2’dir. Bunlar β-ad-renerjik reseptörleri duyars›zlaflt›rabilir, ama ayn› zamandadi¤er heterotrimerik G proteiniyle eflleflen reseptörleri debask›larlar. Duyars›zlaflmaya ek olarak ligandlar›n endosito-zunu tetiklerler.

GER‹ ALIM

Geri al›m olarak isimlendirilen bir süreçle sinir ileticileri, si-naptik yar›ktan onlar› serbestleyen sinir hücrelerinin sitop-lazmas›na geri tafl›n›r (fiekil 7–3). Yüksek afiniteli geri al›msistemleri iki tafl›y›c› protein ailesine görev yükler. Bir aile-nin zar› kesen 12 etki alan› vard›r ve ileticiyi Na+ ve Cl- ilebirlikte tafl›r. Bu ailenin üyeleri norepinefrin, dopamin, sero-tonin, GABA ve glisin için tafl›y›c›lara ek olarak prolin, tau-rin ve asetilkolin öncülü kolin için de tafl›y›c›lar içerir. Birepinefrin tafl›y›c›s› da bulunabilir. Di¤er aile, sinir hücreleritaraf›ndan glutamat al›m›na arac›l›k eden en az üç tafl›y›c› ve

132 KISIM II Sinir ve Kas Hücrelerinin Fizyolojisi

NOREP‹NEFR‹N

Neokorteks

Talamus

SEROTON‹NBazal gangliyonlar

Rafe çekirdekleri

DOPAM‹N ASET‹LKOL‹N

Akkumbensçekirde¤i

Prefrontalkorteks

Kaudat çekirde¤ive putamen

Substansiyanigra

ForniksSingulatdemeti

Septal çekirdekler

Bazal çekirdek

Pontomezensefalotegmental kompleks

Ventral tegmental alan

Serebellum

Medulla spinaliseLokusseruleus

Hipokampus

Amigdala

Hipotalamus

fiEK‹L 7-2 Düzenleyici ileticileri kullanan merkezi nöronlar›n yayg›n bir flekilde ba¤lanm›fl dört sistemi. A) Norepinefrin içeren nöron-lar. BB) Serotonin içeren nöronlar. C) Dopamin içeren nöronlar. D) Asetilkolin içeren nöronlar. (Boron WF, Boulpaep EL; Medical Physiology. El-sevier, 2005’den izinle al›nm›flt›r.)

glutamat› astrositlere tafl›yan iki tafl›y›c›dan oluflmufltur. Buglutamat tafl›y›c›lar›, Na+ birlikte tafl›n›m› ve K+ z›t tafl›n›-m›yla eflleflmifltir ve Cl- tafl›n›m›na ba¤l› de¤ildirler. Yap›lar›hakk›nda tart›flma vard›r ve zar› kesen 6, 8 veya 10 etki ala-n› vard›r. Bunlardan bir tanesi glutamat› sinir hücresindençok, gliaya tafl›r (Bkz. Bölüm 4).

Sinir ileticilerini sitoplazmadan sinaptik veziküllere tafl›-yan iki veziküler monoamin tafl›y›c›s› (VMAT1 ve VMAT2)daha vard›r. Farkl› genler taraf›ndan kodlan›r, fakat yayg›nbenzerlik gösterirler. Her ikisi de genifl özgüllü¤üyle dopa-min, norepinefrin, epinefrin, serotonin ve histamini sitoplaz-madan salg› granüllerine tafl›rlar. Her ikisi de monoamininbelirgin flekilde tüketilmesine katk›da bulunan rezerpinlebask›lan›r. Sinir iletici zar› tafl›y›c› ailesi gibi zar› kesen 12

etki alan› vard›r, fakat di¤er tafl›y›c›larla çok az benzerlikgösterirler. GABA ve glisini veziküllere hareket ettiren birveziküler GABA tafl›y›c›s› (VGAT) ve bir veziküler asetilko-lin tafl›y›c› vard›r.

Geri al›m, ileticilerin etkisini sonland›ran bafll›ca faktör-dür ve inhibe edildi¤inde iletici sal›n›m›n›n etkileri artar veuzun sürer. Bunun klinik sonuçlar› vard›r. Örne¤in, çeflitli et-kin antidepresan ilaçlar amin tafl›y›c›lar›n›n geri al›n›m›n› in-hibe eder ve kokainin dopaminin geri al›m›n› inhibe etti¤ineinan›lmaktad›r. Sinir hücrelerine ve gliaya glutamat al›m›önemlidir, çünkü glutamat hücreleri afl›r› uyararak öldürebi-len bir eksitotoksindir (Bkz. Klinik Bilgi Kutusu 7-1). ‹ske-mi ve anoksi s›ras›nda glutamat geri al›m› inhibe edildi¤in-den sinir hücrelerinin kayb›n›n artt›¤›na ait kan›tlar vard›r.

133BÖLÜM 7 Sinir ‹leticileri ve Sinir Düzenleyicileri

‹letici Reseptör ‹kincil Haberci Net kanal etkileri

Monoaminler

Asetilkolin Nikotinik

siklik AMP

Serotonin siklik AMP

siklik AMP

siklik AMP

siklik AMP

Katekolaminler

Dopamin siklik AMP

siklik AMP

siklik AMP

Norepinefrin

siklik AMP

siklik AMP

siklik AMP

siklik AMP

Amino assitler

Glutamat Metobotropika

‹yonotropik

AMPA, Kainat

Glisin Glisin

aOn bir alt tipi tan›mlanm›flt›r; cAMP’yi art›ran bir tanesi hariç, hepsi cAMP’yi azalt›r veya IP3 ve DAG’› art›r›r.

TABLO 7-2 Küçük moleküllü ileticilerden baz›lar›n›n etki mekanizmas›

KÜÇÜK MOLEKÜLLÜ ‹LET‹C‹LER

Sinaptik fizyoloji bu kitapta detaylar›yla anlat›lacak h›zlageniflleyen karmafl›k bir aland›r. Bununla birlikte, temel sinirileticileri ve reseptörleri hakk›ndaki bilgileri özetlemek uy-gun olacakt›r.

MONOAM‹NLER

AsetilkolinKolinin asetil esteri olan asetilkolin, büyük ölçüde asetilko-lin salg›layan sinir hücrelerinin (kolinerjik sinir hücreleri)terminal dü¤melerindeki küçük, berrak sinaptik veziküllerdeyüksek konsantrasyonda bulunur. Asetilkolinin sentezi koli-

nin asetatla reaksiyonunu içerir (fiekil 7-1). Asetilkolin; si-nir-kas kavfla¤›ndaki, otonom gangliyonlardaki, postgangli-yoner parasempatik sinir-hedef organ kavflaklar›ndaki ve ba-z› postgangliyoner sempatik sinir-hedef kavflaklar›ndaki ile-ticidir. Bazal ön beyin kompleksi ve pontomezensefalik ko-linerjik kompleks dahil beyinde de bulunur (fiekil 7-2). Busistemler uyku-uyan›kl›k durumlar›, ö¤renme ve belle¤indüzenlenmesinde görev al›yor olabilir.

Kolinerjik sinir hücreleri kolini aktif olarak bir tafl›y›c›arac›l›¤›yla al›rlar (fiekil 7-4). Kolin, sinir hücrelerinde desentezlenir. Asetat, redükte koenzim A ile asetat gruplar›n›nbirleflmesiyle etkinleflir. Aktif asetat (asetil-koenzim A, ase-til-koA) ve kolin, kolin asetiltransferaz enzimiyle katalizeedilir. Bu enzim kolinerjik sinir sonlanmas›n›n sitoplazma-s›nda yüksek konsantrasyonda bulunur. Asetilkolin daha

134 KISIM II Sinir ve Kas Hücrelerinin Fizyolojisi

fiEK‹L 7-3 Sinaptik kavflaklardan serbestlenen monoaminlerin ak›beti. Her bir monoamin serbestleyen nöronda, monoamin sitoplaz-mada ve salg› granüllerinde sentezlenir ve (1) konsantrasyonlar› salg› granüllerinde (2) iki veziküler monoamin tafl›y›c› arac›l›¤›yla(VMAT) korunur (3). Monoamin, granüllerin ekzositozuyla sal›n›r ve etkisi reseptörleredir (R ile etiketlenmifl olan Y-flekilli yap›lar) (4) Bual›c›lar›n ço¤u postsinaptik, fakat baz›lar› presinaptiktir, baz›lar› da glia üzerinde bulunur. Ayr›ca, presinaptik sonlanman›n sitoplazmas›-na nöronda sentezlenen monoamin için monoamin sinir iletici tafl›y›c›s› (NTT) taraf›ndan kapsaml› geri al›m vard›r (5) (Hoffman BJ, et al:Distribution of monoamine transporters I the rat brain. Front Neuroendocrinal 1998;19:187’den izinle al›nm›flt›r.)

sonra bir veziküler tafl›y›c› (VAChT) ile sinaptik vezikülleriniçine al›n›r.

KolinesterazlarRepolarizasyon oluflursa asetilkolin sinapstan h›zl› bir flekil-de uzaklaflt›r›lmal›d›r. Uzaklaflt›rma asetil kolinesteraz en-zimi taraf›ndan katalizlenen bir reaksiyonla asetil kolinin,kolin ve asetata hidrolize olmas›yla meydana gelir. Bu enzimgerçek ve özgül kolinesteraz olarak da isimlendirilir. Buenzimin ilgisi en fazla asetilkolinedir, fakat di¤er kolin ester-lerini de hidrolize eder. Vücutta çeflitli esterazlar vard›r.Plazmada bulunan esteraz, asetilkolini hidrolize etme yete-ne¤ine sahiptir, fakat özellikleri asetilkolinesterazdan farkl›-d›r. Bu yüzden psödo kolinesteraz veya özgül olmayan ko-linesteraz olarak adland›r›l›r. Plazma bölümü k›smen en-dokrin kontrol alt›ndad›r ve karaci¤er ifllevlerindeki de¤ifl-melerden etkilenir. Di¤er taraftan, özgül kolinesteraz mole-külleri kolinerjik sinapslar›n postsinaptik zarlar›nda kümele-nir. Asetilkolinin bu enzimle hidrolizi sinaptik iletim esna-s›nda Na+ iletiminde ve elektriksel aktivitede gözlemlenende¤iflimleri aç›klamaya yeterlidir.

Asetilkolin ReseptörleriTarihsel olarak, asetilkolin reseptörleri farmakolojik özellik-lerine göre iki temel tipe ayr›lmaktad›r. Mantarlar›n toksisi-tesinden sorumlu alkaloid olan muskarinin otonom gangli-

yonlardaki reseptörler üzerine çok az etkisi vard›r, fakat düzkaslarda ve bezlerde asetilkolinin uyar›c› etkisini taklit eder.Bundan dolay›, asetilkolinin bu etkileri muskarinik etkilerolarak adland›r›l›r ve sorumlu reseptörler muskarinik koli-nerjik reseptörlerdir. Bu reseptörler atropinle bloke olur.Sempatik gangliyonlarda, asetilkolinin küçük miktarlar›postgangliyoner sinir hücrelerini uyar›r, büyük miktarlar›pregangliyoner hücrelerden postgangliyoner sinir hücreleri-ne impuls iletimini bloke eder. Bu etkiler atropin taraf›ndande¤ifltirilemez, fakat nikotin taraf›ndan taklit edilir. Sonuçolarak, asetilkolinin bu etkileri nikotinik etkiler ve resep-törleri nikotinik kolinerjiik reseptörlerdir. Nikotinik resep-törler sinir-kas kavfla¤›nda, otonom gangliyonlar ve merkezisinir sisteminde bulunanlar fleklinde alt bölümlere ayr›l›r.Muskarinik ve nikotinik asetilkolin reseptörlerinin her ikiside beyinde büyük miktarlarda bulunur.

Nikotinik asetilkolin reseptörleri, GABAA ve glisin re-septörlerini ve baz› glutamat reseptörlerini de içeren kimya-sal kap›l› iyon kanallar› süper ailesinin üyeleridir. Farkl›genler taraf›ndan kodlanan çoklu alt ünitelerden oluflurlar.Her bir nikotinik kolinerjik reseptör, reseptör uyar›ld›¤› za-man Na+ ve di¤er katyonlar›n geçifline izin veren merkezikanal› oluflturan 5 alt üniteden yap›l›r. 5 alt ünite 16 farkl›gen taraf›ndan kodlanan 16 bilinen alt üniteden (α1-α9, β2-β5, γ, δ ve ε) meydana gelir. Reseptörlerin bir k›sm› homo-merik iken (örne¤in befl α7 alt ünitelerini içerenler), ço¤uheteromeriktir. Fetusda bulunan kas tipi nikotinik reseptöriki α1, bir β1, bir γ ve bir δ alt üniteden yap›l›d›r (fiekil 7-5). Yetiflkin memelilerde γ alt ünitesi kanal›n aç›lma süresi-ni azaltan, fakat iletimini uzatan bir δ alt ünitesiyle yer de-¤ifltirmifltir. Otonom gangliyonlardaki nikotinik kolinerjik

135BÖLÜM 7 Sinir ‹leticileri ve Sinir Düzenleyicileri

KL‹N‹K B‹LG‹ KUTUSU 7-1

Eksitotoksinler

Glutamat genellikle nöronlarda ve gliada nöronlar›niçindeki milimolar düzeydeki miktarlar›na ra¤men hücred›fl› s›v›da kimyasal›n mikromolar düzeylerini koruyarakbeynin hücre d›fl› s›v›s›ndan Na+’a ba¤›ml› al›m sistem-leriyle temizlenir. Bununla birlikte, iskemiye, anoksiye,hipoglisemiye veya travmaya cevaben glutamat düzey-leri afl›r› artar. Glutamat ve onun baz› sentetik çeflitleri,nöron gövdelerine etki ettiklerinde nöronlar› öldürecekkadar çok Ca+2’un içe ak›fl›n› sa¤layabilmeleri aç›s›n-dan benzersizdir. Bu eksitoksinlerin mikroenjeksiyonu-nun araflt›rmalarda kullan›lmas›n›n nedeni, komflu ak-sona etki etmeden nöronun gövdesini tahrip eden lez-yonlar oluflturmakt›r. Eksitotoksinlerin inmede geliflenbeyin hasar›nda önemli rol oynad›¤›na dair deliller gide-rek artmaktad›r. Serebral arter t›kand›¤›nda iskemikalandaki hücreler ciddi flekilde ölür. Çevresindeki k›s-men iskemik olan hücreler yaflayabilir, fakat zarlar ara-s›nda Na+ gradyan›n› sa¤lama kabiliyetlerini kaybeder-ler. Artm›fl hücre içi Na+ düzeyleri, astrositlerin beyninhücre d›fl› s›v›s›ndan glutamat› uzaklaflt›rma yetene¤iniönler. Bundan dolay›, glutamat eksitotoksik hasar nok-tas›nda birikir ve enfarktl› alan› tamamen çeviren yar›ayd›nl›k yar› karanl›k bölgedeki hücreler ölür.

fifiEK‹L 7-4 Kolinerjik sonlanmadaki biyokimyasal olaylar. ACh,asetilkolin; ASE, asetilkolinesteraz; X; reseptör.

reseptörler genellikle di¤erleriyle kombine olan α3 alt üni-tesi içeren heteromerlerdir ve beyindeki nikotinik reseptör-ler pek çok di¤er alt üniteden yap›l›d›r. Beyindeki nikotinikkolinerjik reseptörlerin ço¤u presinaptik olarak glutamatsalg›layan akson sonlanmalar›nda bulunur ve bu ileticininsal›n›m›n› kolaylaflt›r›r. Bununla birlikte, di¤erleri postsi-naptiktir. Baz›lar› sinir hücreleri d›fl›ndaki yap›larda bulunurve hücreleraras› s›v›da serbesttir, yani baz›lar› yerleflim ola-rak perisinaptiktir.

Her bir α alt ünitesinin asetilkolin için ba¤lanma bölgesivard›r ve asetilkolin molekülü bunlardan birine ba¤land›¤›zaman kanal›n aç›lmas› için proteinde flekilsel de¤ifliklikmeydana gelir, böylece kanal aç›l›r. Bu olay Na+’a ve di¤erkatyonlara geçirgenli¤i art›r›r ve Na+’un içeriye ak›fl› depo-larize edici bir potansiyele yol açar. Nöronal nikotinik koli-nerjik reseptörlerin belirgin bir özelli¤i Ca+2’a yüksek geçir-genlikleridir.

Muskarinik kolinerjik reseptörler nikotinik kolinerjikreseptörlerden çok farkl›d›r. Befl ayr› gen taraf›ndan kodla-nan befl tipi klonlanm›flt›r. M5’in gerçek durumu belirsizdir,fakat kalan dört reseptör G proteinleri arac›l›¤›yla adenilsiklaz, K+ kanallar› ve/veya fosfolipaz C ile efllefltirilmifltir(Tablo 7-2). Bu reseptörlerin adland›r›lmas› standart halegetirilmemifltir, fakat Tablo 7-2’de M1 olarak dizayn edilenreseptör beyinde bol bulunmaktad›r. M2 reseptörü kalptebulunur. M4 reseptörü pankreas enzimlerinin ve insülininartm›fl sal›n›m›na arac›l›k eden pankreas›n asiner ve adac›kdokular›nda bulunur. M3 ve M4 reseptörleri düz kasta bulu-nur.

SerotoninSerotonin (5-hidroksitriptamin; 5-HT) trombositlerde ve ente-rokromafin hücrelerde ve miyenterik pleksusda olmak üzere,gastrointestinal kanalda en yüksek konsantrasyonlarda bulu-nur. Hipotalamusun k›s›mlar›, limbik sistem, neokorteks, sere-bellum ve medulla spinalise uzant›lar veren beyin sap›ndaki ra-fe çekirde¤inin orta hatt›nda da bulunur (fiekil 7-2).

Serotonin vücutta esansiyel aminoasit triptofan›n hidroksi-lasyonu ve dekarboksilasyonuyla oluflur (fiekil 7-1 ve 7-6). Se-rotonerjik sinir hücrelerinden sal›nd›ktan sonra serotoninin bü-yük bir k›sm› aktif geri al›m mekanizmas›yla yeniden yakala-n›r ve monamin oksidaz (MAO) taraf›ndan 5-hidroksi indolasetik asit (5-HIAA) oluflturmak için inaktive edilir. Bu mad-de, serotoninin idrardaki bafll›ca metabolitidir ve 5-HIAA’n›nidrardaki ç›k›fl› vücuttaki serotonin metabolizmas›n›n h›z› içinindeks olarak kullan›l›r.

‹nsan MSS’deki triptofan hidroksilaz periferik dokulardakitriptofan hidroksilazdan hafifçe farkl›d›r ve farkl› bir genlekodlanm›flt›r. Bu, periferik dokularda triptofan hidroksilaz›kodlayan TPH1 geninin ç›kar›lmas›n›n periferik serotonin üre-timine göre beyin serotonin üretimini niçin çok daha az etkile-di¤ini muhtemelen aç›klamaktad›r.

Klinik Bilgi Kutusu 7-2’de tan›mland›¤› gibi, davran›flla be-yin serotonin içeri¤i aras›nda iliflki için kan›tlar bulunmaktad›r.

Serotonerjik ReseptörlerKlonlanm›fl ve tan›mlanm›fl serotonin reseptörlerinin say›s›h›zla artmaktad›r. En az›ndan (5-HT1’den 5-HT7 reseptörle-

136 KISIM II Sinir ve Kas Hücrelerinin Fizyolojisi

fifiEK‹L 7-5 Nikotinik asetilkolin kap›l› iyon kanal›n›n üç boyutlu modeli. Reseptör-kanal kompleksi, her biri por oluflturmaya katk›da bu-lunan, befl alt üniteden oluflur. ‹ki molekül asetilkolin zar yüzeyinin aç›kta kalan alfa alt ünite k›sm›na ba¤land›¤› zaman, reseptör-kanalkonumsal de¤ifliklik gösterir. Bu kanal›n lipit tabakas› içine gömülü k›sm›ndaki poru açar ve hem K+ hem de Na+ elektrokimyasal grad-yan boyunca aç›k kanaldan afla¤›ya akar. (Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw Hill, 2000’denal›nm›flt›r.)

rine kadar) yedi 5-HT reseptörü tipi vard›r. 5-HT1 grubu içe-risinde 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E ve 5-HT1F alt tip-leri vard›r. 5-HT2 grubu içerisinde 5-HT2A, 5-HT2B ve 5-HT2C alt tipleri bulunur. 5-HT5’in iki alt tipi vard›r: 5-HT5Ave 5-HT5B. Bunlar›n ço¤u G proteinle eflleflmifl reseptörler-dir ve adenil siklaz› veya fosfolipaz C’yi etkilerler (Tablo 7-2). Bununla birlikte, 5-HT3 reseptörleri nikotinik kolinerjikreseptörlerdeki gibi kimyasal kap›l› iyon kanallar›d›r. Sero-tonin reseptörlerinin baz›lar› presinaptik, di¤erleri ise postsi-naptiktir.

5-HT2A reseptörleri trombosit agregasyonuna ve düz kaskas›lmas›na arac›l›k ederler. 5-HT2c reseptör geni ç›kar›lm›flfareler leptine normal yan›tlar›na ra¤men artm›fl yiyecek al›-m›n›n bir sonucu olarak obezdirler ve ölümcül nöbetlere yat-k›nd›rlar. 5-HT3 reseptörleri gastrointestinal sistemde ve are-a postremada mevuttur. 5-HT4 reseptörleri ayn› zamanda sa-l›n›m› ve peristaltizmi kolaylaflt›rd›klar› gastrointestinal ka-nalda ve beyinde mevcuttur ve kusmayla iliflkilidirler. Be-yindeki 5-HT6 ve 5-HT7 reseptörleri limbik sistem boyuncayay›lm›flt›r ve 5-HT6 reseptörlerinin antidepresan ilaçlarayüksek afinitesi vard›r.

HistaminHistaminerjik sinir hücrelerinin gövdeleri arka hipotalamu-sun tuberomamiller çekirde¤indedir, aksonlar› serebral kor-teks ve medulla spinalis dahil olmak üzere, bütün beyin k›-s›mlar›na uzan›r. Histamin mide mukoza hücrelerinde ve hi-pofizin ön ve arka loblar›nda ve vücut yüzeyinde bolca bu-lunan mast hücreleri diye adland›r›lan heparin içeren hüc-relerde bulunur.

Histamin, histidin amino asidinin dekarboksilasyonuylaoluflur (fiekil 7-1). Histamin, metilhistamine veya alternatifolarak imidazol asetik aside dönüflür. ‹kinci reaksiyon insan-larda nicelik aç›s›ndan daha az önemlidir. MAO metil hista-minin metil imidazol asetik aside oksidasyonunu katalizledi-¤i halde, bu reaksiyon MAO’dan ziyade diamin oksidaza(histaminaz) ihtiyaç duyar.

Bilinen üç histamin reseptör tipinin (H1, H2 ve H3) hep-si hem periferik dokularda hem de beyinde bulunur. H3 re-septörlerinin hepsi olmasa da ço¤u, presinaptiktir ve bunlarhistamin ve di¤er ileticilerin serbestlenmesinin inhibisyonu-na bir G proteini ile arac›l›k ederler. H1 reseptörleri fosfoli-paz C’yi aktive eder ve H2 reseptörleri hücre içi cAMP kon-santrasyonunu art›r›r. Bu yayg›n histaminerjik sistemin iflle-vi bilinmemektedir, fakat deliller beyindeki histaminin uya-n›kl›k, cinsel davran›fl, kan bas›nc›, s›v› al›m›, a¤r› eflikleri

137BÖLÜM 7 Sinir ‹leticileri ve Sinir Düzenleyicileri

fifiEK‹L 7-6 Serotonerjik sinapslardaki biyokimyasal olaylar. 5-HTP, 5-hidroksitriptofan; 5-HT, 5 hidroksitriptamin (serotonin); 5-HIAA, 5-hidroksiindolasetikasit; X, serotonin reseptörü. Anlafl›l›rolmas› için presinaptik reseptörler kald›r›lm›flt›r.

KL‹N‹K B‹LG‹ KUTUSU 7-2

Duygudurum ve Davran›flta Serotoninin Rolü

Hallüsinojenik ajan liserjik asit dietilamid (LSD) beyin-deki 5-HT2 reseptörlerini aktive ederek etkilerini gösterenbir serotonin agonistidir. Bu ilaç taraf›ndan üretilen geçicihalüsinasyonlar ve di¤er zihinsel kaymalar, onu sentezle-yen kimyac›n›n kazayla bu ilac› inhale etmesiyle keflfedil-mifltir. LSD’nin keflfi, davran›flla beyin serotonin içeri¤ininde¤iflkenli¤i aras›ndaki korelasyona dikkat çekmifltir. Baz›mantarlarda bulunan bir madde olan psilosin (ve onun fos-forile biçimi psilosibin) ve N,N-dimetil-triptamin (DMT) dehalüsinojeniktir ve bu maddeler serotonin gibi triptaminintürevleridir. 2,5-Dimetoksi-4-metil-amfetamin (DOM) vemeskalin ve onun türleri olan di¤er gerçek halüsinojenlerindolaminden ziyade feniletilaminlerdir. Bununla birlikte,bütün bu halüsinojenler etkilerini 5-HT2 reseptörlerine ba¤-lanarak gösterirler. MDMA veya ekstazi olarak da bilinenbir ilaç olan 3,4-Metilendioksimetamfetamin ba¤›ml›l›k ya-p›c› popüler bir ilaçt›r. Bu madde öforiye yol açar, fakat bu-nu konsantrasyonda güçlük, depresyon ve maymunlardauykusuzluk takip eder. ‹laç serotonin serbestlenmesinisa¤layarak serotonin tükenmesine yol açar; öfori serbest-lenmeye, sonraki belirtiler de tükenmeye ba¤l› olabilir.

Beyinde hücre d›fl› norepinefrin düzeylerini yüksel-ten ilaçlar duygudurumu art›rabilir ve hücre d›fl› norepi-nefrin düzeylerini azaltan ilaçlar depresyona yol açabi-lir. Bununla birlikte, do¤ufltan dopamin β-hidroksilaz(DBH) eksikli¤i olanlar duygudurum etkilenene kadarnormaldirler. Norepinefrin geri al›m›n› inhibe eden ilaç-lar depresyon tedavisinde dikkate de¤er ölçüde k›ymet-lidir, ama bu ilaçlar serotonin geri al›m›n› da inhibeederler. Birincil serotonin metaboliti olan 5-HIAA dep-resyonlu bireylerin BOSunda düflüktür. Norepinefrin ge-ri al›m›n› etkilemeksizin serotonin geri al›m›n› bask›la-yan fluoksetin (Prozac) gibi ilaçlar antidepresan olaraketkilidir. Bu yüzden klinik depresyon tedavisinde odak,norepinefrinden serotonine kaym›flt›r.