fármacos hemostáticos
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Hemostasia
• La hemostasia constituye el mecanismo fundamental de defensa que tiene el organismo para impedir la pérdida de sangre después de la lesión de un vaso. Los factores que están involucrados en este proceso son:
Dinámica del flujo sanguíneoComponentes de la pared vascular
Las plaquetas y ciertas proteínas (plasma y tejidos).
• El resultado fisiológico de esta interacción es la formación del tapón hemostático y del coágulo sanguíneo, constituidos por una acumulación inicial de plaquetas y por la formación de una malla de proteínas insoluble, la fibrina, que engloba a otros elementos de la sangre.
• Como todo proceso fisiológico la hemostasia cuenta con 2 mecanismos de regulación que son: la fibrinólisis e inactivación de Trombina.
GENERALIDADES
• Cuando uno de los mecanismos regulatorios de esta hemostasia se altera, el organismo puede padecer de:
Diátesis trombótica Diátesis Hemorrágica
a) Incremento o facilitación de
los factores vasculares y sanguíneos que provocan
la formación del trombo.
b) Deficiencia de los factores que contrarrestan la acción
trombógena
c) Deficiencia de la actividad trombolítica
a) Déficit de los factores
vasculosanguíneos que promueven la coagulación.
b) Aumento de los factores
que contrarrestan la acción trombógena.
c) Estimulación de la
actividad fibrinolítica
Activ. Hemostática Activ. Coagulante
Diátesis: predisposición a..
Anti - Xa Anti - IIa
FUNCIÓN HEMOSTÁTICA DE LAS PLAQUETAS
ADHESION
La adhesión plaquetaria provoca la activación
de la plaqueta, si bien la activación también
puede ser generada por diversos compuestos
como: adrenalina, 5-HT, vasopresina,
angiotensina, ADP, trombina.
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FUNCIÓN HEMOSTÁTICA DE LAS PLAQUETAS
ADHESION AGREGACIÓN
La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo receptor
GP IIb/IIIa. Este se expone a la superficie en respuesta a la acción de varios agonistas fisiológicos, entre los que destacan: el ADP,
adrenalina, trombina, colágeno y el TXA2, además este receptor tiene
la capacidad para fijar diferentes glucoproteínas como fibrinógeno, factor de Von Willebrand, fibronectina, vitronectina y trombospondina.
Sin embargo normalmente es el fibrinógeno la principal proteína a la
que se une bivalentemente este receptor y establece los puentes de agregación entre plaquetas.
La exposición del receptor GP IIb/IIIa se convierte en la vía final común
que termina en la agregación plaquetaria.
• En el proceso de liberación, la plaqueta expulsa productos contenidos en sus lisosomas, gránulos densos y gránulos alfa.
Lisosomas G. Densos G. Alfa
Se encuentran diversas hidrolasas.
ATP.
ADP.
Ca2+
Mg2+
5- Hidroxitriptamina
Fibrinógeno
Fibronectina
Albúmina
Factor V
Plasminógeno
F. Von Willebrand
FUNCIÓN HEMOSTÁTICA DE LAS PLAQUETAS
ADHESION AGREGACIÓN LIBERACIÓN
Mediadores antiplaquetarios
Prostaciclina (prostaglandina I2)
Factor relajante derivado del endotelio
Ecto-ADPasa (adenosina difosfatasa ADP degradación)
Mediadores anticoagulantes
Antitrombina III
Cofactor II de heparina
Sistema de proteína C, proteína S, trombomodulina
Inhibidor de la vía del factor tisular
Heparán sulfato, dermatán sulfato
Mediadores fibrinolíticos
Plasminógeno
Activador tisular del plasminógeno
Activador del plasminógeno tipo urokinasa
Receptores de la superficie celular para los activadores del
plasminógeno
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SISTEMA DE COAGULACIÓN• La coagulación de la sangre es un
proceso caracterizado por una cascada de reacciones proteolíticas que terminan por convertir el fibrinógeno, proteína soluble del plasma, en fibrina insoluble. Presenta 2 vías :
Extrínseca (Daño endotelial) Intrínseca (Colágeno o no natural)
Activación de Fibrina
Pruebas de Sangría
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TIEMPO DE PROTROMBINA (TP)
• La protrombina (factor II de coagulación) es una proteínaplasmática producida por el hígado y forma parte de la cascada de lacoagulación. El hígado produce 11 de los factores de la coagulación,por lo que frecuentemente su disfunción se asocia a trastornos de lacoagulación.
• El tiempo de protrombina evalúa la función de la vía extrínseca ycomún de la coagulación, dada por los factores VII, V, X, II, I y XIII,mediante la adición de tromboplastina (factor tisular) al plasma. Seevalúa el tiempo de formación del coágulo expresado en segundossobre el tiempo que toma el plasma normal. Este tiempo se puedeexpresar también en porcentaje respecto del control.
• El rango normal es de 11 a 13,5 segundos, variando según el laboratorio.
• Para una persona con terapia anticoagulante completa, el TP debe ser de 2 a 3 veces el valor de "control" del laboratorio.
Aumento del TP
• Por defecto prolongado de factor 1, 2, 5, 7, 10,
• Sd. De Mala absorción• Hepatopatías graves
• CID
• Fibrinogenólisis
• Amiloidosis• Hipervitaminosis A
• CA de páncreas
• Síndrome de Reye
• Metaplasia mieloide idiopática• Policetemia
• Septicemia
• Herpes simplex.
• Leishmaniasis• Leptospirosis
• Síndrome de Zöllinger-Ellison,
• Eclampsia
• Lupus eritematoso sistémico• Eritrobastosis fetal
• Enfermedad celíaca
Disminución del TP
• Hiperfunción Ovárica
• Error de examen• Enteritis regional
INR
• Debido a las diferencias de actividad de los diferentes factorestisulares, el tiempo de protrombina medido con diferentes reactivosvaría.
• Por esta razón se ha estandarizado la medición en relación al uso detromboplastina recombinante mediante el uso del INR(international normalized ratio).
• Valores sobre 1 expresan disminución de los factores decoagulación. Algunos estudios han cuestionado la reproducibilidaddel INR en personas con enfermedades hepáticas.
• Valor normal de INR 0,9 – 1.15
TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVAD (TTPA).
• La prueba TTPA es un procedimiento de screening universalmenteaceptado que se utiliza para detectar anomalías en el sistemaintrínseco de coagulación. Puede utilizarse para detectardeficiencias de los factores II, V, VIII, IX, X, XI y XII, pero esinsensible al factor plaquetario 3.
• Además puede utilizarse para detecta el anticoagulante de Lupus yse recomiendo para controlar el tratamiento con heparina ya que ensensible a la presencia de ésta. La prueba TTPA no se recomiendapara controlar el tratamiento con anticoagulante orales, ni essensible a la disfunción plaquetaria
Los tiempos de coagulación dependen de numerosos factores, entre los que se
incluyen la temperatura, la calidad del agua, el pH, la carga iónica, el sistema de
test, el anticoagulante, la toma de muestras, la conservación de muestras y la población de pacientes. Cada laboratorio ha de establecer límites específicos
normales para cada test.
Valor Normal del TTPA: de 25 a 35 segundos
Los pacientes que reciben terapia anticoagulante: 1,5 a 2,5 veces los valores de
control
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Fármacos Hemostáticos
FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
Cuando la hemostasia se desarrolla en un vaso de manera inapropiada e
incontrolada, surge el trombo, cuya composición y características varían
según la naturaleza del vaso y el flujo de sangre.
1. Inhibidores de la ciclooxigenasa (espcf. TxA2): AAS
2. Antagonistas selectivos del ADP: Ticlopidina, Clopidogrel
3. Inhibidores de la PDE: Dipiridamol
4. Antagonistas del receptos GB IIb/IIIa: Abciximab, Tirofibam
1. El ácido acetilsalicílico (AAS) es un analgésico y antiinflamatorio no esteroideo.
2. Inhibe la agregación provocada por ADP y colágeno.
3. Produce una inhibición irreversible de las ciclooxigenasas (COX), por acetilación
de ambas isoformas, por lo cual la acción es específica del AAS y no del
salicilato ni de otros AINES.
4. La inhibición debería representar un descenso en la síntesis tanto de TXA2 (en
pequeñas dosis) plaquetario como de PGI2 del endotelio vascular,
contrarrestándose un efecto con el otro.
Inhibidores de la ciclooxigenasa: AAS
100 ANTIAGREGANTE
200 ANALGÉSICO
500 ANTINFLAMATORIO
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Antagonistas selectivos del ADP: Ticlopidina, Clopidogrel
Se administra a la dosis de 250 mg,
dos veces al día (v. IV).
Se administra por vía oral 75 mg/día.
Antagonistas selectivos del ADP: Ticlopidina, Clopidogrel
Inhibidores de la PDE: Dipiridamol
El dipiridamol es un compuesto piridopirimidínico que, por su actividad
vasodilatadora, inicialmente se utilizó como antianginoso; carece, sin embargo,
de eficacia antianginosa.
• Tiene un efecto inhibidor moderado sobre la
agregación plaquetaria provocada por ADP y
reduce la fase de liberación.
• Se considera que este efecto es consecuencia
de la acción inhibidora que el fármaco ejerce
sobre la fosfodiesterasa, con el consiguiente
aumento del AMPc intraplaquetario.
• Es capaz, además, de potenciar la acción de
la PGI2, quizá porque facilite su liberación en
el endotelio vascular.
• En conjunto, su efecto es muy modesto
aunque puede potenciar la acción
antiagregante de otros productos; de ahí que
su utilización clínica haya disminuido
considerablemente.
•La dosis, cuando se administra solo, es de 100-200 mg, 3-4 veces al día.
•En asociación con AAS, la dosis se reduce a 25-75 mg, 3-4 veces al día.
Antagonistas del receptos GB IIb/IIIa: Abciximab, Tirofibam
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FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
ACCIÓN DIRECTA
Aquellos que por sí solos son capaces de inhibir la cascada de la coagulación. Ejemplos:
inhibidores directos de trombina (Hirudina, Argatroban).
ACCIÓN INDIRECTA
Aquellos que mediante su interacción con otras proteínas o actuando en otras vías metabólicas,
alteran el funcionamiento de la cascada de la coagulación. Ejemplos: inhibidores mediados por antitrombina III (heparina no fraccionada,
heparinas de bajo peso molecular, danaparoidesódico); inhibidores de la síntesis de factores de
coagulación (Warfarina y Arcenocumarol)
ANTICOAGULANTES DE ACCION DIRECTA
• Hirudina: Es un polipéptido de 65 aa, que se produce por la sanguijuela. Esta se fijadirectamente y con gran fuerza a la trombina cerca de su centro activo y la inactiva,
pero además se fija a otros dominios de la trombina, formando un complejo no covalentealtamente estable, su acción se mide con el TTPA.
• Consigue inhibir todas las acciones de la trombina sin necesidad de actuar a través de laATIII y es capaz de inhibir la trombina unida al coágulo; no es neutralizada por la
heparinasa, el endotelio, los macrófagos, la fibrina o el activador 4 plaquetario; noprovoca trombocitopenia; tiene una buena biodisponibilidad por vía SC (80 %), y es
buena la relación dosis efecto, alcanzando su pick 1 - 2 horas post administración.
• Su principal reacción adversa, como en el caso de la heparina, es la hemorragiaespontánea, pero dado que su relación entre actividad anticoagulante y actividad
antitrombótica es más favorable que la de la heparina, se está estudiando el efecto dedosis que sólo elevan el TTPA unas 2-3 veces por encima del valor basal (0,1 mg/kg/h).
No presenta antídoto. Estudios demuestran mejor efectividad en SCA AI/SDDST pero nodemuestran mejoras en el tto del IAM en conjunto con trombolíticos.
• Hirulog.
• Argatroban: es un inhibidor directo de la trombina derivado de la arginina que
se une reversiblemente al sitio activo de la trombina. Es altamente selectivo
hacia la trombina, inhibe la acción de la trombina libre y asociada al coágulo y
no interfiere con los anticuerpos inducidos por la heparina. No se han
observado en ningún caso, anticuerpos al argatroban.
• Su uso solo en E.U.A. y como segunda opción en el tratamiento anticoagulante,
en casos de alergias o reacciones adversas a los fármacos de 1º elección.
ANTICOAGULANTES DE ACCION DIRECTA
Peso (kg) Velocidad de infusión (mL/hr.)
50 6
60 7
70 8
80 10
90 11
100 12
110 13
120 14
130 16
140 17
En general, el tratamiento con argatroban escontrolado mediante la determinación del TTPa.
Usualmente, los niveles anticoagulantesdeseados se consiguen entre 1 y 3 horas
después del comienzo de la infusión. Después
de una dosis inicial de argatroban, las dosis sepueden ajustar hasta conseguir un TTPa 1.5 a 3
veces mayor que el basal, sin exceder los 100segundos. En ningún caso, las dosis debe ser
mayores de 10 µg/kg/min
Heparina: La molécula de heparina pertenece a la familia de los glucosaminoglucanos, es decir, las
cadenas polisacáridas de los proteoglucanos, los cuales conforman un conjunto de voluminosas
moléculas glucoproteicas ampliamente
representadas en el tejido conjuntivo.
ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN INDIRECTA
• Pueden administrarse por vía parenteral (subcutánea o endovenosa) para inducir un estado hipocoagulante en forma rápida. En clínica esta ruta se usa, habitualmente, por
cortos períodos de tiempo.
Indicaciones.Prevención y tratamiento de: Embolia pulmonar, TVP, Fibrilación auricular con
embolización, CID, Trombosis venosas postoperatorias y profilaxis del mismoPrevención de oclusión de dispositivos extracorpóreos: cánulas extravasculares, máquinas
de hemodiálisis y máquinas de bypass cardiopulmonar.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la heparina, Estados hemorragíparos, endocarditis bacteriana, hipertensión
severa; durante e inmediatamente después de la neurocirugía, en especial de cerebro, médula o cirugía oftálmica, hemofilia, trombocitopenia, púrpura, lesiones ulcerativas gastrointestinales,
menstruación y enfermedades hepáticas asociadas con dificultades en la hemostasia.
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• La heparina natural se encuentra en lascélulas cebadas y abunda en particularen el hígado, el pulmón y el intestino.En la actualidad, la heparina comercialno fraccionada se obtiene y purifica delintestino de cerdo y de buey,presentando ambas similar actividad.Presentan un peso molecular entre 10 y30 KD. Según la técnica de preparaciónvarían sus pesos moleculares, susactividades biológicas y suspropiedades cinéticas.
• La acción fundamental de la heparinacomo anticoagulante consiste en unirsea la antitrombina III (AT III) y provocaren ella un cambio conformacional,acelerando unas 1.000 veces lavelocidad con que la ATIII inactivavarias enzimas de la coagulación:principal mente, la trombina y losfactores Xa y IXa; en menor grado losfactores XIa, XIIa y la calicreína.
HEPARINA NO FRACCIONADA
Mientras mayor sea el peso molecular mayor será la fijación heparina-plaquetas.
Otras acciones de la Heparina:
a) Facilita la acción del TFPI en la vía extrínseca
b) Facilita la acción de un segundo inhibidor de la trombina denominado cofactor II de la heparina, otra glucoproteína que también forma complejo covalente con la trombina.
c) Menor activación de los factores V y VII
d) Aumento de la Lipoproteinlipasa.
Sus cargas negativas la unen de forma inespecífica a diversas proteínas plasmáticas:vitronectina, fibronectina, lipoproteínas, fibrinógeno, factor plaquetario 4 [PAF4] y factor von
Willebrand, esto reduce el número de moléculas de heparina disponibles para combinarse conATIII.
Las plaquetas inhiben el efecto anticoagulante por dos mecanismos:a) Fijan el factor Xa y lo protegen de su inactivación por el complejo heparina-AT III
b) Secretan el factor 4, una proteína plaquetaria que neutraliza a la heparina.
La administración de la HNF se mide mediante el control de TTPa, ya que este examen es elque mide los 3 factores por los cuales actúa la heparina. S e espera que con tto de
heparina el valor del TTPa, aumente de 1,5 – 2,5 veces, no mas. La medición debe sercada 6 horas.
ReaccionesAdversas:
1. Asociadas a sobredosis: sangrados, si es leve suspender y reiniciar en una hora mas
tarde.
2. Asociadas a uso prolongado: osteoporosis, por inducción de la reabsorción ósea
acelerada, generalmente por usos > 3 mese.
3. Asociadas Autoinmunidad: La unión de heparina con el factor plaquetario 4 (PAF4)
puede inducir la formación de autoanticuerpos. Los complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG), son capaces de activar a las plaquetas provocando un estado de
hipercoagulabilidad paradójico, con consumo plaquetario (trombocitopenia), ycoagulación intravascular (trombosis y necrosis cutánea por isquemia).
Antagonista: Sulfato de Protamina (1 mg neutraliza100 UI de heparina). El cálculo de la dosis de
protamina requerida para antagonizar toda laheparina administrada, puede efectuarse sumando el
total pasado en 1 hora, más la mitad de la dosis de la
hora previa, más un cuarto de la dosis pasada 3horas antes.
Ejemplo: Para una infusión de 1500 U/hora el
cálculo es: 1500UI+750UI+ 375UI =2625UI deheparina a neutralizar =26,25 mg de protamina a
pasar e.v. en 30 a 60 min.
Esquema de TTO. HNF
TTPK (TTPa)
CAMBIO DE DOSIS
(U/Kg/Hora)Indicación adicional Próximo TTPK
<35 seg +4 Bolo adicional de 80 U/Kg Cada 6 horas
35 -45 seg +2 Bolo adicional de 40 U/Kg Cada 6 horas
46 a 70 seg 0 Ninguna Cada 6 horas
71 – 90 seg (+ 2.3
veces el valor normal)
-2 Ninguna Cada 6 horas
> 90 seg Detener infusión Cada 6 horas
Dosis de Carga: 80U/Kg
Infusión: 18 U/Kg/ Hora
Tratamiento TVP y TEP (HNF)
Inicio: 5000 UI en Bolo e.v.Mantención: 400 – 500 UI/Kg/día en 24 horas en infusión
Duración de Tto.: 5 -10 días.
Control: TTPa con valor de 1,5 a 3 veces lo normal.
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TROMBOCITOPENIA y TROMBOSIS INDUCIDA POR HEPARINA
• La trombocitopenia y la trombosis inducidaspor heparina son complicaciones que
ocurren en la práctica clínica cuando seutiliza este medicamento, capaz de producir
una elevada morbilidad y mortalidad.
• La TTIH se trata de una subcategoría deTIH que evoluciona hacia la formación de
trombos plaquetarios, acompañada deldesarrollo de procesos trombóticos venosos
y arteriales.
• Las manifestaciones clínicas varían desdeuna isquemia ligera de las extremidades
hasta la gangrena distal, infarto miocárdicoagudo, accidente cerebrovascular y
embolismo pulmonar.
• Diagnóstico
a) Clínico: Descenso del recuento de plaquetas por debajo de 150 x 109/L o
cuando este fluctúa entre 30-50 % del nivel basal después de iniciada la
administración de heparina.
• Ausencia de otras causas de trombocitopenia (medicamentos, infecciones,
neoplasias, enfermedades autoinmunes). El número de plaquetas retorna al
valor normal luego de suspender el uso de la heparina.
• En ausencia de trombocitopenia, la ocurrencia de un nuevo proceso trombótico o
necrosis cutánea cuando comienza a administrar la heparina, debe hacer
sospechar una TIH.
b) De laboratorio
• Se han evaluado numerosas pruebas biológicas para el diagnóstico de la TIH de
tipo II, pero numerosos autores plantean que ninguna de las existentes hasta el
momento es específico, por lo que el criterio clínico sigue siendo decisivo. En trabajos más recientes se afirma que el test de liberación de serotonina tiene una
alta especificidad (99 %) y sensibilidad (65-94 %) en el diagnóstico, aunque
también la desventaja del uso de radioisótopos, por lo que no está disponible en
todos los laboratorios.
Tratamiento: principios generales:
• Primer paso: Interrumpir inmediatamente la administración de heparina por todas
las vías. No utilizar heparina con bajo peso molecular por reacción cruzada.
• Segundo paso: Usar otro anticoagulante si se mantiene el riesgo tromboembólico
o existe un proceso trombótico establecido, o ambos.
• Tercer paso: Evaluar el empleo de tratamiento fibrinolítico (trombolíticos) y cirugía
de forma particular. No transfundir plaquetas, salvo ante la presencia de una
hemorragia profusa.
• A. Otros anticoagulantes que pueden ser prescritos en caso de TIH, tipo II.
1. Argatroban: Inhibidor directo de la trombina.
2. Hirudina recombinante (R-hirudina): Efecto antitrombínico que depende de la presencia
de antitrombina III (AT-III).
3. Danaparoid: Droga similar a la heparina, que requiere de AT-III y cofactor II de la heparina para su eficacia terapéutica.
4. Abxicimab: Inhibidor de la glicoproteína plaquetaria II b/IIIa, vía final de la agregación plaquetaria.
5. Fibrinolíticos (trombolíticos): streptokinasa.
• B. Otras posibilidades terapéuticas : Plasmaféresis, que remueve anticuerpos
IgG asociados a la heparina.
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Heparina de Bajo Peso Molecular
• Presentan polímeros con un peso de 2 a 10 KD.
• Tal como la heparina no fraccionada (HNF), aceleran la inhibición del factor Xa yla trombina por ATIII, con la que forman un complejo. Sin embargo, se
diferencian en que las HBPM inhiben más al factor Xa que a la trombina.
• Se usan principalmente para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica,
por vía SC y en una sola dosis diaria de 2.000-3.000 UI. En situaciones de alto
riesgo trombótico se pueden subir a 4.000-5.000 UI. En el tratamiento de la
trombosis venosa profunda, se pautan las dosis en relación con el peso del
paciente. No se precisan controles de laboratorio
Indicaciones HBPM
Profilaxis Enfermedad Tromboembólica Venosa.
HBPM 2 a 12 horas previo a cirugía
Dalteparina 2500 U c/24 hrs SCEnoxaparina 2000 U c/24 hrs SCNadroparina 2850 U c/24 hrs SC
Eficacia algo superior a HNF
Tratamiento TVP y TEP (HBPM)
Dalteparina 120 U/kg/12 hrs SCEnoxaparina 100 U/kg/12 hrs SC
Nadroparina 85 U/kg/12 hrs SC
No requiere monitoreo con TTPA
• Heparanoides: danaparoid, es un heparanoide que está formado por
la mezcla de glucosaminoglucanos sulfatados: 83 % de heparánsulfato (4-5 % con alta afinidad por la AT III), 12% de
dermatánsulfato y 5% de condroitín-sulfato.
• Posee una relación alta antifactor Xa/antitrombina, inhibiendo así
la producción de trombina. La actividad anti-Xa está mediada por la AT III y la baja actividad antitrombina está mediada por el cofactor II
de la heparina y la AT III. No afecta las plaquetas
• Puede ser útil para prevenir trombosis de venas profundas
ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN INDIRECTA Anticoagulantes Orales
• Son un grupo de medicamentos anticoagulantes que deben su denominación
genérica a la excelente biodisponibilidad que tienen cuando se administran por
vía oral. Los más utilizados son la warfarina (CUMADIN) y el acenocumarol
(NEO-SINTROM).
• Su mecanismo de acción es mediante la inhibición de la síntesis de vitamina K,
la vitamina K (vit K) reducida es el cofactor esencial para la síntesis hepática de
las denominadas proteínas vitamina-K dependientes. Estas incluyen a factoresde coagulación (protrombina, VII, IX, X) y también a proteínas anticoagulantes
(proteína C, proteína S y ATIII).
Periodo de latencia
de 24 – 48 hrs.
Control: TP e INR
TVP y TEP 2.0 – 3.0FA 2.0 – 3.0
Prótesis Val M 3.0 – 4.0
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El acenocumarol tiene una vida media de 9 horas, y la warfarina de 36 horas.
Numerosos fármacos interaccionan con los ACOs alterando:
• Absorción: colestiramina
• Metabolismo hepático: amiodarona, fenilbutazona, metronidazol, cotrimoxazol,
cimetidina y omeprazol, retardan el metabolismo. Lo acelera: fenobarbital,
carbamazepina, rifampicina, griseofulvina.
• Potencian su efecto anticoagulante: AINEs (antiplaquetarios); antibióticos
amplio espectro, tiroxina.
FibrinolíticoCompuestos que tienen la capacidad de favorecer el mecanismo de la fibrinólisis
mediante la activación del plasminógeno.
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RESUMEN