fÁrmacos antipsicÓticos
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FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS. Psicose. Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade alucinações ilusões delírios transtornos do pensamento formal. Esquizofrenia. Principal causa de psicose crônica. - diagnóstico - século XIX - tragédia clássica - “ficar louco” - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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FÁRMACOSANTIPSICÓTICOS
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• Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade– alucinações– ilusões– delírios– transtornos do pensamento formal
Psicose
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Esquizofrenia
- diagnóstico - século XIX- tragédia clássica - “ficar louco”- Hamlet - “loucura” de Ofélia- Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester
- diagnóstico - século XIX- tragédia clássica - “ficar louco”- Hamlet - “loucura” de Ofélia- Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester
Principal causa de psicose crônicaPrincipal causa de psicose crônica
Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental
Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental
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Esquizofrenia
• distúrbios da percepção e integração da realidade
• casos severos - prejuízo da cognição e motivação
• Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados, afeto incongruente
• Sintomas Negativos:: isolomento social, redução da produção e fluência do pensamento (alogia) e da produção da fala, anedonia, avolição, embotamento afetivo
• recentemente - prejuízo da cognição
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Esquizofrenia
• primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens– 25% somente um episódio agudo– 25 % estado permanente– 50% episódios recorrentes ao longo da vida
• prevalência de 1% na população geral• fator hereditário
– prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos
– 40% de concordância entre gêmeos monozigóticos
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• Abordagem neuroanatômica
– aumento do tamanho ventricular– diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo -
diminuição do tamanho do neurônio– cérebros de esquizofrênicos - 30 - 50% de
diminuição na expressão de mielina no córtex pré-frontal e hipocampo
TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA
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Abordagem neuroquímicaAbordagem neuroquímica
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• Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina produzia efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson
• anfetamina– exacerba os sintomas da esquizofrenia– administração prolongada em doses elevadas -
efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva)
• ensaios de interação fármaco-receptor - correlação entre afinidade pelo receptor D2 e efeito antipsicótico
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese dopaminérgica
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ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese dopaminérgica
Aumento da atividade dopaminérgicaAumento da atividade dopaminérgica
Esquizofrenia Esquizofrenia
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• Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de receptores 5-HT2a)
• Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5-HT2A
> D2
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese serotoninérgica
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ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese serotoninérgica
Aumento da atividade serotoninérgicaAumento da atividade serotoninérgica
Esquizofrenia Esquizofrenia
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• Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose semelhante à esquizofrenia
• aumento da concentração de glutamato no LCR de pacientes esquizofrênicos
• estudos pos mortem - diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo
• antagonista NMDA - aumenta DA no córtex pré-frontal e estruturas subcorticais
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese glutamatérgica
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ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese glutamatérgica
Diminuição da atividade glutamatérgicaDiminuição da atividade glutamatérgica
Esquizofrenia Esquizofrenia
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• Vários loci genéticos conferem susceptibilidade à esquizofrenia
– deleção 22q11 - 20 - 25% de incidência de esquizofrenia
• 22q11 - catecol - O - metil transferase– 13q32 - receptor 5-HT2A– 1q42 - proteína DISC-1
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAABORDAGEM GENÉTICA
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AntipsicóticosAntipsicóticos
Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão.
Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão.
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Antipsicóticos - histórico• 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da
prometazina• 1940 - prometazina - tratar agitação de pacientes
psiquiátricos• 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina• Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito
anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - “hibernação artificial”
• 1951 - Paraore & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas
• 1952 Delay Deniker - efeito antipsicótico da clorpromazina
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CLASSIFICAÇÃO Antipsicóticos Típicos
– FENOTIAZÍNICOS: alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina piperazínicos: flufenazina,trifluperazina, perfenazina piperidínicos: tioridazina, mesoridazida
– BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol
– TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno
– INDOLONA: molindona
– DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida
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LIMBICOESTRIATO
NÚCLEO ACUMBENS
TUBÉRCULO
OLFATIVO
CÓRTEX
FRONTAL
EMINÊNCIA MÉDIA
NÚCLEO ARCUATO
ÁREA TEGMENTAr VENTRAL
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Farmacodinâmica
Receptores Bloqueados D1 D2 5HT2A H1 Musc
FenotiazínicosAlifáticos (Clorpromazina) ++ +++ +++ + ++ ++
Piperazínicos (Flufenazina) + +++ ++ + ++ ++
Piperidínicos (Tioridazina) + ++ +++ ++ - ++
Butirofenonas (Haloperidol) + +++ +/- + + +/-
Tioxantinas (Clorprotixene) ++ +++ +++ + ++ ++
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Receptores dopaminérgicos
Receptores D1 - subtipos D1 e D5
Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4
Receptores D1 - subtipos D1 e D5
Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4
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ACs
+AMPc
Receptores D1 e D5
CREBDNA
PO3PO3
PKA
Transcrição gênica
Fosforilação de vários substratos
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ACi/o -
AMPc
Receptores D2, D3 e D4
CREBDNA
PO3PO3
PKATranscrição gênica
Fosforilação de vários substratos
+K+
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Potência clínica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2Potência clínica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2
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D2 Dopamine receptors
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– clozapina
– risperidona
– quetiapina
– olanzepina
– ziprazidona
– sertindol
– clozapina
– risperidona
– quetiapina
– olanzepina
– ziprazidona
– sertindol
Antipsicóticos Atípicos
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Antipsicóticos Atípicos
Afinidade D2
Afinidade 5-HT2A
Antagonistas dos receptores:
- serotoninérgicos 5-HT2A- dopaminérgicos D1 e D2- colinérgicos muscarínicos- adrenérgicos alfa1 e alfa2- histaminérgico H1
Antagonistas dos receptores:
- serotoninérgicos 5-HT2A- dopaminérgicos D1 e D2- colinérgicos muscarínicos- adrenérgicos alfa1 e alfa2- histaminérgico H1
Efeito antipsicótico baixa relação
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GqPCL
PIP2
DAG
IP3
Retículo endoplasmático
Ca 2+: :..: :.....
calmodulina
CaMKfosforilação
PKC
Receptor 5-HT2A
fosforilação
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Antipsicóticos Atípicos
• menor risco de efeitos neurológicos
• melhor eficácia em relação aos sintomas negativos
• eficaz em pacientes que não respondem aos típicos
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Farmacocinética
• Absorção– alguns antipsicóticos - absorção errática– administração intra-muscular
• distribuição– lipossolibilidade– ligação às proteína plasmáticas
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• Biotransformação– processos oxidativos no sistema P450
• olanzepina - CYP1A2• fenotiazinas - CYP2D6• risperidona - CYP2D6• quetiapina - CYP3A4
– conjugação
• Excreção – renal e biliar
Farmacocinética
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• T1/2 = 20 - 40 horas
• administração intra-muscular de formas de liberação lenta - aumenta o T1/2
– flufenazina oral - T1/2 = 20 horas– forma de liberação lenta - T1/2 = 7 - 10 dias
Farmacocinética
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Efeitos adversos Efeitos adversos
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Efeitos neurológicos
• Distonia aguda
– sintomas - espasmos musculares - face, pescoço, língua, costas, crises oculogíricas
– risco máximo - 1 - 5 dias
– tratamento - fármacos anti-parkinsonianos
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• Acatisia– sintomas - sensação subjetiva de aflição e
desconforto, necessidade de ficar em movimento
– risco máximo - 5 - 60 dias– tratamento
• redução da dose• anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e
propranolol
Efeitos neurológicos
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• Parkinsonismo– sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara
facial, marcha arrastada– risco máximo - 5 - 30 dias– incidência - 15 % dos pacientes– tratamento
• ajuste da dose
• fármacos anti-parinsonianos
Efeitos neurológicos
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• Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade)– sintomas - catatonia, estupor, febre,
pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase
– tratamento• suspender o fármaco• tratmento de suporte• dantrolene e bromocriptina
Efeitos neurológicos
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• Tremor perioral– variante tardia do parkinsonismo– tratamento
• fármacos anti-parkinsonianos
Efeitos neurológicos
![Page 38: FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022061617/56815530550346895dc30ad6/html5/thumbnails/38.jpg)
• Discinesia tardia– prevalência - 15 - 35%– incidência anual - 3 - 5%– sintomas
• movimentos coreifórmes rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades
• atetose lenta
• posturas distônicas sustentadas
Efeitos neurológicos
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• Discinesia tardia– prevenção
• utilizar a dose mínima• tempo de tratamento adequado• uso de atipicos
– tratamento • suspensão do fármaco• fármacos anti - parkinsonianos agravam
Efeitos neurológicos
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• amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libído e ginecomastia
• aumento do apetite e obesidade
• boca sêca, perda da acomodação visual e constipação
• hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação
Efeitos adversos
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• Discrasias sanguíneas– clorpromazina
• leucopenia (1:10.000 pacientes)
– clozapina • agranulocitose (1 - 2% dos pacientes)
• Icterícia
Efeitos adversos
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• Pele – clorpromazina - urticária e dermatite (5% dos
pacientes)– fotossensibilidade
Efeitos adversos
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USOS CLINICOS
• ESQUIZOFRENIA
• COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA
• SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida)
• DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA
SENIL
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USOS CLINICOS
• DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos
movimentos involuntários
• CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS
• TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS
(clorpromazina)
• PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BDZ são preferidos)
• NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)
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Perspectivas de desenvolvimento de novos fármacos
Intervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgicaIntervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgica
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Receptor NMDA
glutamato
glicina Mg2+
PCPCa2+
Na+
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Perspectivas
Tratamento Amostra Resultado Referência
Glicina (0,8mg/kg/dia)+ antipsicótico
22 pacientes Melhora dossintomasnegativos
Heresco et al.,Arch GenPsychiatry, 1999.
d-cicloserina(50 mg/kg) +antipsicótico
13 pacientes Melhora dossintomasnegativos
Van Berkel et al.,Biol. Psychiatry,1996
Cicloserina (50mg/kg) + clozapina
17 pacientes Piora dossintomasnegativos
Goff et al, Biol.Psychiatry,1999.
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Perspectivas
• Ampacinas - moduladores positivos dos receptores AMPA
– CX516 X placebo (19 pacientes)• melhora do desempenho em testes de atenção
e memória (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol., 2001)
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Bibliografia CARLSSON,A. ; WATERS, N.; CARSSON, M.L. Neurotransmitterinteractions in schizophrenia - therapeutic implications. Biol. Psychiatry,v. 46:1388-1395, 1999.
ANDREASEN, N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res.Rev., v. 31, p. 106-112, 2000.
SAWA, A. ; SNYDER, S.H. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science, v. 296, p. 692, 2002.
HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, 2001. 2148p..
NESTLER, E.J.; HYMAN, S.E.; MALENKA, R.C. (Eds.). Molecular Pharmacology:a foundation for clinical neuroscience. MacGraw-Hiil, 2001. 539p.
GOFF, D.; COYLE, J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment od schizophrenia. Am. J. Psychiatry, v. 158, p.1367-1377, 2001.
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Referências
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