FARMACOLOGIE CURS 21 ANTIANEMICEAnemia feripriv Fierul este indispensabil pt. organism, intrnd in constituia unor enzime ale oxidoreducerii celulare i a hemoglobinei (Hb). Fe ul alimentar 8-20 mg/zi , este de regul suficient pt. nevoile fiziologice (1mg/zi la brbatul adult , 1,4 mg la femeie ).Aportul este la limit n ultimele luni de sarcin i la sugari , la care necesarul este de cca. 6mg/zi. n caz de hemoragii semnificative , deficitul de Fe devine manifest i se traduce prin anemie. Fe -ul se absoarbe numai dac este sub form de Fe feros , bivalent; frecvent Fe-ul se gsete n form trivalent i transformarea din Fe feric n Fe feros se face numai dac PH-ul stomacului este acid. La bolnavii cu deficit de HCl sau la cei rezecai gastric absorbia duodenal de Fe este sczut. Substanele care cresc aciditatea gastric ( ex. acidul ascorbic ) cresc absorbtia de Fe. La persoanele sntoase absorbia intest. de Fe nu depete 10% , datorit unui mecanism limitativ reprezentat de proteine transportoare din celulele mucoasei duodenului terminal. n caz de deficit de Fe i cnd sunt sczute marcat depozitele de Fe absorbia crete la 25-30%, apoi scade progresiv , pe msur ce se corecteaz deficitul. Administrarea Fe mpreun cu alimentele micoreaz considerabil absorbia ( 4-10%). Antiacidele gastrice micoreaz disponibilitatea pentru absorbie. n snge , Fe circul legat de o beta 1 glicoprotein plasmatic, transferina ; ea contribuie la limitarea absorbiei Fe n funcie de nevoi. Fe este dus la mduva hematopoetic pentru sinteza de Hb. Cantitile excesive de Fe sunt stocate n macrofage , care constituie depozitele organismului n Fe.Nu se poate vorbi de o excreie de Fe se elimin puin , mai ales prin fanere i descuamarea tegumentelor.La femei , Fe se elimin fiziologic prin menstruaie. Carenele pot apare cnd nevoile organismului sunt mai mari dect posibilitile de aport de ex. copii n perioada de cretere accelerat , la femeia gravid ; carenele apar prin pierderi exagerate de Fe nu pe ci fiziologice , ci prin sngerri ( hemoragii abundente , sngerri digestive repetate ). Anemia feripriv este hipocrom i microcitar. Pentru diagnostic , se investigheaz: capacitatea transferinei de a lega Fe-ul. cantitatea de Fe din macrofage se fac : hemograma , endoscopie , radiografie etc. Tratamentul const n administrarea de Fe. Pe cale oral, se administreaz sruri de Fe feros (sulfat, glutamat, fumarat de Fe2+). Absorbia medicamentului se face n funcie de gradul anemiei. n caz de deficit mare de Fe cu depozite sczute, se absoarbe pn la 30% ; pe msur ce anemia se corecteaz, absorbia Fe scade astfel nct este greu de ajuns la o intoxicaie cu Fe. Se administreaz pe stomacul gol, nainte de mas (eventual n asociaie cu substane care acidific coninutul gastric) sau la cel puin 3 ore dup mese. Pentru a evita iritaia gastric, se recomand nceperea1

-

tratamentului cu doze mai mici care se cresc progresiv. Durata tratamentului este de 4-6 luni. Dozele necesare profilactic (la femeile gravide) sunt de 15-30 mg/zi. Absorbia Fe pe stomacul cu alimente este sczut : scade att prin scderea aciditii gastrice, ct i prin faptul c unele substane conin chelatori care formeaz complexe cu Fe. Pentru creterea hemoglobinemiei cu 1 g % organismul are nevoie de 150 mg Fe elementar. Hematopoieza necesit aproximativ 1 sptmn, astfel nct, dup 5-7 zile de la nceperea tratamentului, apare un numr crescut de reticulocite, fiind semn patognomonic pentru eficacitatea tratamentului (acest lucru poart numele de criz reticulocitar). Hemoglobinemia crete progresiv, iar depozitele se completeaz relativ trziu. Pentru fiecare pacient se calculeaz doza necesar corectrii anemiei i completrii depozitelor : Cantitatea de Fe necesar = (deficitul de Hb x 150) + (400 mg-1000 mg pentru completarea depozitelor) n cazul n care o anemie microcitar i hipocrom nu rspunde la tratamentul cu Fe exist 2 posibiliti : nu este anemie feripriv (face parte din anemiile sideroacrestice) este anemie feripriv, dar continu pierderile. Fe pe cale oral este n general bine suportat. REACII ADVERSE . Pentru c preparatele sunt iritante, reaciile adverse sunt digestive : greuri, vrsturi, crampe abdominale. Deseori se produce constipaie (datorit fixrii hidrogenului sulfurat care este stimulent al tranzitului intestinal), alteori se produce diaree datorit iritaiei mucoasei. Coloreaz scaunul n negru. CONTRAINDICAII. Ulcer gastric sau duodenal, enterite, leziuni ulcerative ale tubului digestiv. Intoxicaia acut este accidental. Principalele manifestri sunt : gastroenterita acut, oc, afectarea ficatului, acidoz, com. Ca antidot se folosete Desferioxamina, chelator electiv pentru Fe pe care l detoxific. Injectarea de cantiti excesive de Fe, sau administrarea ndelungat pe cale oral provoac hemocromatoz Fe se acumuleaz n ficat i pancreas i poate dezvolta ciroz i diabet. PREPARATE: A. Injectabile : sunt indicate n situaii de excepie, cnd nu este oportun administrarea oral (deficit de absorbie, boli inflamatorii ale intestinului, intoleran la fierul oral, bolnavi care nu coopereaz) ; se folosesc complexe organice neionizabile. Se injecteaz i.v. sau i.m. n administrarea injectabil concentraia sanguin a Fe crete foarte mult. O parte din Fe se elimin prin urin deoarece nu tot Fe se leag de transferin. O parte din Fe este captat de macrofage (sistemul reticuloendotelial) depozitele se refac mult mai repede, practic, naintea corectrii anemiei. Latena cu care rspunde organismul este aceeai ca n cazul preparatelor orale criza reticulocitar apare dup aproximativ 7 zile. Administrarea i.v. nu reprezint o modalitate de tratament al urgenelor. Dextriferonul este un complex de Fe cu dextrin parial hidrolizat. Exist forme injectabile i.m (de ex. Fe polimaltozat) i preparate injectabile i.v. Fe dextranul i Fe sorbitolul sunt alte preparate injectabile.2

-

Mod de administrare : injectabil, o dat la 2 zile. Doza pentru o dat este de 100 mg. La nceput se administreaz doze mici (50 mg). Reacii adverse: - administrarea i.m. este adesea dureroas, pielea putndu-se colora n brun (injectarea se face prin deplasarea pielii). - colorarea tegumentului la locul injectrii. - administrat i.v. poate da iritaii ale venei, mergnd pn la flebit. - preparatele injectabile sunt de obicei alergizante febr, erupii cutanate, cefalee, ameeli, chiar oc anafilactic. - exist un risc important de supradozare pot apare depuneri de Fe n organe, de exemplu n ficat, pancreas, numite hemosideroz sau hemocromatoz, care pot evolua cu insuficiena organelor. B. Orale : Fe se administreaz obinuit, pe cale oral. Se folosesc : 1. Sulfatul feros ce conine 20% Fe i se folosete n doz de 300 mg-1g /zi n scop curativ i 75-150 mg/zi profilactic. 2. Glutamatul feros (Glubifer) ce conine 21-22% Fe, dozele utile fiind de 300-900 mg/zi curativ, i de 75-150 mg /zi profilactic. Anemiile megaloblastice Anemiile megaloblastice se datoreaz deficitului de vitamin B12 sau deficitului de acid folic. Vitamina B12 (numit i factor extrinsec) se cupleaz n stomac cu o protein numit factor intrinsec (produs de celulele parietale din mucoasa stomacului) i formeaz un complex ; astfel vitamina B12 este protejat de sucul gastric. Acest complex strbate tubul digestiv i se absoarbe la nivelul ileonului terminal. Ajuns n snge, vitamina B12 este transportat de ctre proteinele plasmatice. Roluri : vitamina B12 particip la procesele enzimatice : - transform metilmalonil CoA n succinil CoA . n deficitul de vitamin B12, aceast transformare nu mai are loc apare o acumulare de acizi grai necorespunztori din punct de vedere metabolic. Aceti acizi grai n exces se inser n membrana celulelor, cel mai mare impact avnd asupra celulelor nervoase apar fenomene neurologice caracteristice deficitului de vitamin B12. - transform homocisteina n metionin prin metilare. Gruparea CH3 este furnizat de metiltetrahidrofolat (reprezint forma de depozit a acidului folic) care se transform n acid tetrahidrofolic (reprezint forma activ a acidului folic). Acidul Folic particip la formarea bazelor azotate contribuind la maturarea acizilor nucleici. n deficitul de vitamina B12, nu mai are loc transformarea metiltetrahidrofolatului n acid folic activ (capcana metiltetrahidrofolatului). Astfel, apare un deficit n acid folic activ ce mpiedic maturarea nucleului celulelor, iar celulele vor avea asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic (citoplasm matur i nucleu tnr). Acest asincronism vizeaz acele celule care au multiplicare rapid (hematiile). Astfel, apare o abunden de celule cu nucleu tnr n mduva hematogen, care nu vor ajunge n periferie apare anemia. Acest defect de maturare al nucleului se ntlnete i la alte tipuri de celule : leucocite, celule epiteliale digestive este tulburat turn-over-ul celulelor tubului digestiv. Deci, defectul de maturare al nucleului apare att n deficitul de vitamin B12, ct i n deficitul de acid folic.3

-

-

Necesarul zilnic de vitamin B12 este foarte mic : 1-3 g, aportul zilnic depind cu mult acest necesar (30 g). Vitamina B12 realizeaz depozite foarte mari n ficat, care se estimeaz c ajung cel puin 5 ani. Deci, deficitul de vitamin B12 apare doar n situaii particulare : cnd nu exist producie de factor intrinsec anemie perinicioas sau Biermer (atrofie gastric, rezecie gastric). la bolnavii cu ileit terminal, rezecie de ileon terminal. la persoanele care nu consum produse animale. n astfel de situaii, anemia se instaleaz tardiv, cam la 5 ani de la evenimentul respectiv. Deficitul de aicd folic apare mai frecvent: la persoanele care au un ritm de cretere accelerat la persoanele care au nevoie mai mare de acid folic (gravide). n carene alimentare. la persoanele care nu consum produse vegetale. Anemia prin deficit de vitamin B12 are n tabloul su i manifestri neurologice. Anemia prin deficit de acid folic nu d manifestri neurologice. Tratamentul n aceste anemii se face cu vitamina B12 i cu acid folic. Vitamina B12 corecteaz exclusiv anemia megaloblastic determinat de deficitul de B12, nu i pe cea determinat de deficitul de acid folic. n schimb, acidul folic le corecteaz pe amndou (????), ns nu i tulburrile neurologi ce din anemia prin deficit de B12. De obicei, dac nu se fac testele de specialitate, tratamentul se ncepe cu vitamina B12. Administrarea de vitamina B12 se d injectabil i.m sau subcutanat. Dozele sunt variabile : 100 g-1000 g / o dat. La nceput, administrarea se face la intervale mai mici de timp, ulterior din ce n ce mai rar (pn la o dat pe lun) : astfel : - 100 g o dat / 1 sptmn - 100 g o dat / 2 sptmni - 100 g o dat / 1lun (toat viaa pentru cei cu anemie perinicioas) Se pot da i doze de 1000 g / odat deoarece nu exist risc de supradozare. Efectul tratamentului este spectaculos : n cteva zile apare o ameliorare clinic i biologic ; dup o sptmn apare criza reticulocitar (crete mult numrul reticulocitelor). Administrarea de acid folic se face oral, 5 mg /zi. La tratamentul cu B12 se mai poate aduga acid folic i Fe pentru o perioad, pentru corectarea anemiei, apoi se trece pe tratament de ntreinere cu B12. La bolnavii rezecai gastric anemia apare n circa 5 ani, dar tratamentul trebuie nceput naintea apariiei. n tratamentul de urgen al anemiilor se apeleaz la transfuzii. Factorii de cretere hematopoietici Factorii de cretere hematopoietici sunt substane care permit multiplicarea, dezvoltarea i maturarea anumitor tipuri de celule. Exist un precursor precoce numit factorul de stimulare a coloniilor de granulocite i macrofage care stimuleaz precursorul comun al granulocitelor, monocitelor i macrofagelor. Acest factor se folosete n tratamentul anumitor cancere de snge, pentru refacerea grefelor sau autogrefelor de mduv osoas , i reluarea funciilor acestora. Exist i factori de cretere care acioneaz mai tardiv. Factorul de stimulare a coloniilor pentru granulocite este ERITROPOIETINA, ce are statut de4

hormon. Eritropoietina este produs la nivelul rinichiului i stimuleaz dezvoltarea hematiilor. Deci, toi bolnavii cu insuficien renal cronic (IRC) au anemie (este aproape patognomonic) se administreaz eritropoietina pentru normalizarea hemoglobinei i hematiilor n snge, mpiedicnd astfel, agravarea unor boli ischemice (cardiopatia ischemic). Tratamentul cu eritropoietin este un tratament cronic, pn la transplant sau pn la sfritul vieii bolnavului. Eritropoietina se mai poate folosi i n anemiile idiopatice, cu eficien mai slab. Reacii adverse: - sunt foarte rare la bolnavii cu IRC. - n condiii de dopping apare creterea exagerat a numrului de hematii crete vscozitatea sngelui cu creterea tensiunii arteriale pot apare tromboze. n cancerele de snge se recolteaz mduv osoas de la bolnav, se trateaz pentru distrugerea celulelor precursoare, apoi se reintroduce esutul prelevat (autogref) ; introducerea de esut compatibil = heterogref.

5