estudio de bioequivalencia de clonazepam

Estudio de Bioequivalencia de Clonazepam

Estudio solicitado por Laboratorio Chile S.A.

Universidad de ChileFacultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas

Departamento Ciencias y Tecnología Farmacéutica

Estudio de Bioequivalencia de Clonazepam2



Estudio de Bioequivalencia de Clonazepam 3

Resumen

Lugar del Estudio: Centro de Desarrollo en Tecnología

Farmacéutica, Universidad de Chile, Santiago, Chile.

Objetivo: Comparar la velocidad y cantidad de

la absorción de Clonapam (Clonazepam 2 mg Laboratorio Chile) comprimidos, test, versus Ravotril comprimidos 2 mg (Laboratorio Roche), referencia, administrado en dosis única (a igual dosis de 2 mg) a voluntarios en ayunas.

Metodología: Clínica:

Estudio randomizado, cruzado de 2x2, que corresponde a dos períodos de administración en el que cada sujeto sirve como su propio control. La dosis administrada fue de 2 mg.

Analítica: HPLC con detector UV a 330 nm.

Estadística: Se determinó la normalidad de los

parámetros farmacocinéticos y de sus formas logarítmicas mediante el test de Shapiro-Wilks.

Se aplicó el análisis de igualdad de medias (t de Student para datos pareados) a los parámetros con y sin transformación logarítmica. A los parámetros que no siguieron una distribución normal se les aplicó el test de rangos signados de Wilcoxon.

Siguiendo las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA) se aplicó el método Two one-s ided para las transformaciones logarítmicas de ABC y Cmáx y se construyeron los respectivos intervalos de confianza.

El análisis estadístico se realizó

mediante el programa Statistical Analysis System (SAS) disponible en la Red de la Universidad de Chile.

Sujetos: 17 sujetos.

Criterio de inclusión: Sujetos sanos (historia médica,

examen físico, exámenes de laboratorio clínico) masculinos, adultos 18-33 años.

Parámetros Farmacocinéticos:

Comparación de tratamientos Clonapam versus Ravotril.

Los límites observados en la relación Clonapam/Ravotril para los parámetros ABC y Cmáx están dentro del inter valo de bioequivalencia, 80-125%. El análisis estadístico para la exposición temprana-indicativo de la velocidad de absorción-indica que no existen diferencias estadísticamente significativas. En consecuencia, no se detectaron diferencias en los parámetros que miden cantidad absorbida y velocidad de absorción, por lo que ambos

Clonapam RavotrilParámetros Media±DS CV (%) Media±DS CV (%)

ABC (0 a t) 257.6 ± 47.5 233.3 ± 58.1

(ng h/mL) 122.5 135.5

Cmáx (ng/ml) 10.9 ± 3.91 35.7 12.8 ± 4.52 35.3

Tmáx 1.5 ± 0.93 62.4 1.3 ± 0.47 36.3

Exposición 8.18 ± 6.29 76.9 8.74 ± 5.92 67.8

temprana

(ng h/mL)

Análisis Relación Intervalo de confianza

estadístico Clonapam / Ravotril límites observados

ABC 0 - t 110.42 % 85.5 - 96.6 %

Cmáx 85.16 % 90.2 - 102,7 %

Exposición temprana 93.59 p value = 0.793


productos pueden ser considerados bioequivalentes.

Estudio de bioequivalencia de clonazepamsolicitado por Laboratorio Chile.

Introducción

El clonazepam es una benzodiazepina utilizada como anticonvulsivante. Tiene una vida media larga, de alrededor de 30 horas, aunque se pueden encontrar valores que fluctúan entre 20 y 40 horas. La variabilidad en su vida media es típica de fármacos en los cuales su eliminación ocurre principalmente por metabolización. Se administra en preparados de liberación convencional y su absorción suele ser del orden de un 90%. El máximo de concentración plasmática se encuentra aproximadamente 2 horas después de su administración.

Objetivo del estudio

Establecer la bioequivalencia de un comprimido de Clonazepam de 2 mg de Laboratorio Chile, utilizando como referencia el producto innovador Ravotril 2 mg.

Materiales y métodos

1.- Productos en estudioEl producto evaluado correspondió a

una formulación de Clonapam comprimidos de 2 mg fabricado por Laboratorio Chile, lote 99043792 fecha de expiración 05/2002.

Como referencia se utilizó Ravotril comprimidos de 2 mg, fabricado por Laboratorio Roche, lote B1114, fecha de expiración 03/2004.

2.- SujetosEn el estudio participaron 17 sujetos

jóvenes, sanos, varones, no fumadores. La

selección la hizo el médico participante y en base a los criterios de inclusión, exámenes médicos y pruebas de laboratorio clínico. Los criterios de inclusión fueron: sanos, varones, entre 20 y 30 años de edad, no fumadores, con una relación peso/talla normal, patrón normal de alimentación y pruebas de laboratorio clínico y examen médico que demostraron su estado de buena salud.

Los valores significativamente anormales en los exámenes médicos o de laboratorio clínico, alcoholismo, enfermedades preexistentes que comprometieran la funcionalidad hepática y renal, discrasias sanguíneas y proteinuria, fueron considerados como factores de exclusión.

3.- Exámenes médicos y pruebas de laboratorio clínico.

Los sujetos fueron sometidos a un examen físico por parte del médico que supervisó las experiencias (Anexo 1). Se realizó una anamnesis remota para detectar enfermedades previas, historia de enfermedad hematológica, cardiovascular, gastrointestinal, hepática o renal, abuso de fármacos o alcoholismo. Como pruebas de laboratorio clínico se realizaron: hemograma con VHS, GPT, G0T, fosfatasas alcalinas totales, bilirrubina total y directa, creatinina endógena, glicemia, proteínas totales y análisis completo de orina. Se incluyó la prueba de VIH.

4.- Obtención del consentimiento informado.El estudio se hizo de acuerdo a las

normas internacionales de experimentación en humanos. Se solicitó la aprobación del protocolo al Comité de Etica del Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Se realizó una charla a los voluntarios, que tuvo por finalidad explicar en detalle el estudio, haciendo especial énfasis en el tipo de medicamento a utilizar, la dosis, las reacciones adversas que presenta el fármaco, el volumen de sangre que se extraería en cada experiencia, el material con que se




obtendrían estas muestras, el personal encargado de obtenerlas y de supervigilar la experiencia, las restricciones alimenticias a las que se verían enfrentados y toda la información que ellos requirieron para decidir libremente su participación en el estudio y firmar el consentimiento informado (Anexo 2). Los sujetos que consintieron en participar fueron entonces sometidos a revisión médica y se analizaron los exámenes de laboratorio clínico. En esta etapa el médico decidió la nómina de los 17 sujetos que finalmente participaron en el estudio.

5 .- Desarrollo de los experienciasTres días antes del inicio de cada

experiencia los voluntarios debieron abstenerse de ingerir medicamentos, alcohol y cualquier a l imento o bebida que contuviera meti lxantinas. Estas restr icciones se mantuvieron durante todo el tiempo en que se obtuvieron las muestras. El día de la experiencia llegaron con un ayuno de 10 horas. La enfermera universitaria les puso una mariposa en una vena del brazo y obtuvo una muestra de sangre a la que se denominó tiempo cero. Posteriormente cada sujeto recibió el producto asignado para ese día de acuerdo con el diseño experimental, el que fue ingerido entero con 150 mL de agua. El ayuno se mantuvo hasta 2 horas después del inicio de la experiencia y los voluntarios permanecieron en reposo, en cama, durante las primeras 24 horas de la experiencia.

El esquema de alimentación fue el siguiente: a las 2 horas de comenzada la experiencia se sirvió el desayuno, a las 6 horas el almuerzo, a las 11 horas la cena y a las 14 horas una colación igual al desayuno. El tipo de alimentación correspondió a una dieta normal para la población chilena. El período de depuración entre una administración y otra fue de 3 semanas y las experiencias se hicieron bajo supervisión médica. Toma de muestras: se obtuvieron muestras de

sangre a los tiempos: 0 - 0,5 -1- 1,5 - 2 - 2,5- 3 - 4 - 6- 8 -12 - 24 -48 - 72 y 96 horas

Tratamiento y almacenamiento de las muestras: se recolectaron en tubos heparinizados, se centrifugaron para separar el plasma, el que fue congelado a -20°C hasta su análisis por HPLC.

6.- Diseño experimentalEl estudio de bioequivalencia se realizó

de acuerdo a una secuencia de administración según un diseño cruzado de 2x2, que corresponde a dos períodos de administración y donde cada sujeto sirve como su propio control. La dosis administrada fue de 2 mg.

Voluntarios Período 1 Período 21- 7 Producto innovador Producto en estudio8 - 17 Producto en estudio Producto innovador

7.- Determinación de Clonazepam en plasma. La metodología analítica se encuentra

en el anexo 3.

7.- Análisis farmacocinético.

Se obtuvieron los s iguientes parámetros: área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (ABC), concentración máxima (Cmáx), tiempo al cual se obtiene la concentración máxima (tmáx) y exposición temprana. El ABC fue calculado por el método de los trapecios. Los Cmáx y tmáx fueron estimados por observación de las curvas experimentales de concentración plasmática versus tiempo. La exposición temprana fue calculada como el ABC acumulativa obtenida para ambos productos hasta el tiempo máximo del producto de referencia.

8.- Análisis estadístico.

Se determinó la normalidad de los parámetros farmacocinéticos y de sus formas


logarítmicas mediante el test de Shapiro-Wilks.

Se aplicó el análisis de igualdad de medias (t de Student para datos pareados) a los parámetros con y sin transformación logarítimica. A los parámetros que no siguieron una distribución normal se les aplicó el test de rangos signados de Wilcoxon.

Siguiendo las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA) se aplicó el método Two one-s ided para las transformaciones logarítimicas de ABC y Cmáx y se construyeron los respectivos intervalos de confianza.

El análisis estadístico se realizó mediante el programa Statistical Analysis System (SAS) disponible en la Red de la Universidad de Chile.

Resultados y discusión

Este trabajo fue originalmente planteado como un estudio en dosis múltiples, atendiendo a que las concentraciones plasmáticas que se obtendrían con una dosis única de clonazepam podrían tener una limitación de tipo analítico. Los problemas asociados a la administración de este fármaco en dosis múltiple en voluntarios sanos fueron una excesiva somnolencia, que les impedía realizar cualquier tipo de actividad, por lo que el estudio debió replantearse a la modolidad de dosis única. En ningún momento se consideró la alternativa de hacer el estudio en dosis múltiple en pacientes, por problemas de tipo ético.

El trabajo se inició con 17 sujetos y ninguno de ellos abandonó el estudio. Su edad promedio fue de 25 + 3,5 años, su peso promedio de 74.4±11,7 Kg y su altura promedio fue de 1.74±0,06 m. Todos ellos presentaron una relación normal peso/talla y fueron considerados sanos de acuerdo con el examen

físico que les hizo el médico y los resultados de las pruebas de laboratorio clínico.

En las tablas 1 y 3 se observan las concentraciones plasmáticas obtenidas para cada sujeto con el producto en estudio y el de referencia. Las tablas 2 y 4 corresponden a los valores promedios con las respectivas medidas de dispersión obtenidos para ambos productos: este comportamiento promedio puede apreciarse gráficamente en la Figura 1. Es posible apreciar una variabilidad similar para ambos productos en estudio. En el Anexo 4 se encuentran las figuras con el comportamiento por voluntario con ambos productos.

En las tablas 5 a 8 se encuentran resumidos los parámetros farmacocinéticos obtenidos en este estudio. Consecuente con la variabilidad en los perfiles de concentración plasmática, también se observa una gran variabilidad interindividual en estos parámetros.

T o d o s l o s p a r á m e t r o s farmacocinéticos analizados -ABC, Cmáx, tmáx y ex p o s i c i ó n te m p ra n a - re s u l t a ro n estadísticamente semejantes entre ambos productos (Anexo 5) . E l cr iter io de bioequivalencia de la FDA requiere que el intervalo de confianza al 90% de la diferencia entre los valores de las medias del ABC y Cmáx del producto en estudio y el de referencia debe caer dentro de los límites 80-125%. El análisis de la exposición temprana ha sido considerado por el FDA como un mejor indicador que el tmáx de la velocidad de absorción. En consecuencia, ambos productos no presentan diferencias en la cuantía y en la velocidad de absorción, por lo que pueden ser considerados bioequivalentes.




Tabla 1Concentraciones plasmáticas individuales (ng/mL) obtenidas después de administrar producto innovador a 17 voluntarios.

Tiempo Vol. 1 Vol. 2 Vol. 3 Vol. 4 Vol. 5 Vol. 6 Vol. 7 Vol. 8 Vol. 9 Vol. 10 Vol. 11 Vol. 12 Vol. 13 Vol. 14 Vol. 15 Vol. 16 Vol. 170 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0.5 0 0 8.7 0 9.6 9.3 --- 0 5.5 5.7 15.8 10.5 3.7 3.9 13.3 13.5 6.21 9.2 2 12.5 17.4 6 9.4 4.7 13.9 6.7 6.3 17.2 9.4 8.8 11.3 12.6 15.8 8.5

1.5 18.3 4.1 9.7 9.9 6.9 9.5 7.8 9 4 14.3 12.1 7.1 12 13.4 17.6 11.8 7.12 4.5 2 7.8 8.1 6.8 7.7 10.9 8.9 7.2 9 11.6 6.3 9 8.8 22.1 9.2 7.8

2.5 4.7 2.8 5.8 5.7 4.6 7.6 7.6 7.9 3.9 7.4 9.7 6.1 7.1 9.2 15 8.8 8.13 4.6 2 6.7 8 4.9 6.7 4.9 8 3.3 4.9 9.4 4.8 5.4 8.1 11.3 5.8 54 2.8 1.8 6.2 7.4 4.8 6.6 5.9 9.9 3.7 3.9 7.1 4.3 6.3 8.7 8.8 5.6 3.86 4.2 2 3.3 6.1 4.9 6 5.3 8.2 4.6 2.6 6.3 4.9 3.2 7.3 9.7 4 3.58 7.9 2 5.1 5 3.8 6 4.9 8.7 3.8 4 4.6 4 2.6 7.1 9.1 4.3 2.9

12 6.8 0 4.4 4.2 3.7 4.9 3.4 5.8 3.3 1.7 2.7 4 3.6 7.1 8.3 4.3 3.524 --- 0 3.1 0 3.7 4.6 3 0 3.4 2.6 2.2 3.2 3.3 6.1 7.8 3.3 2.448 4.1 0 2.8 0 2.4 0 0 072 2.9 0 0 0 2 0 0 096 3.4 0 0 0 0 0 0 0

Tabla 2

Concentraciones plasmáticas promedio (ng/ml) de los17 voluntarios con el producto innovador.

Tiempo Promedio Desviación Coeficiente deEstándar Variación (%)

0 0 0 00.5 6.6 5.2 78.61 10.1 4.4 43.41.5 10.3 4.1 40.02 8.7 4.1 47.32.5 7.2 2.8 38.83 6.1 2.3 37.74 5.7 2.2 38.96 5.1 2.0 40.38 5.0 2.1 41.112 4.2 2.0 47.324 3.0 2.1 68.648 2.1 1.5 73.572 1.6 1.3 84.596 1.2 1.5 126.6

Tabla 3Concentraciones plasmáticas individuales (ng/mL) obtenidas después de administrar producto en estudio a 17 voluntarios.

Tiempo Vol. 1 Vol. 2 Vol. 3 Vol. 4 Vol. 5 Vol. 6 Vol. 7 Vol. 8 Vol. 9 Vol. 10 Vol. 11 Vol. 12 Vol. 13 Vol. 14 Vol. 15 Vol. 16 Vol. 170 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0.5 7.8 0 5.9 14.3 11 10.5 4.4 7.1 6.3 0 3.4 1.9 14.2 0 12.4 0 3.11 9 4 11 18.4 15 12.9 10 7.5 7.4 5.1 6.2 6.9 11.3 4.2 17.8 14.7 9

1.5 10.6 3.6 9.4 8.6 13.5 8.4 12 7.2 7 6.1 9.3 5.4 12 8.1 12.5 6.2 42 9.8 4.4 6.7 6.9 11.6 8.1 9.2 7.5 5.4 6.7 7.4 3.9 14 4.1 7.9 14.4 3.9

2.5 7.8 4 6.5 5.2 8.1 7.6 12.1 7.3 5.2 4.6 5.2 3.8 12.1 4.2 8.6 15 6.73 5.5 4.7 6.6 4.9 5.8 6.8 --- 8.8 4.3 6.7 5.1 3.7 11.7 6.1 7.8 9 5.24 4.4 4.4 4.7 4.4 5.2 7.1 9.1 6.5 3.3 7.6 5 2.3 10.2 3.5 8.6 8.8 5.46 3.9 4.3 3.4 3.6 5 6.6 7.8 5.2 3.1 5.6 5 2.2 3.1 3.9 7.6 7.4 5.68 3.3 3.9 3.1 3.4 4.5 4.2 6.7 3.4 3 4.7 4.4 2 2.9 3.7 7.1 8.1 ---

12 2.4 3.4 2.3 2.8 4.1 4 5.4 3 2.9 4.3 3.9 2 2.7 3.4 6.4 7.3 3.924 2.2 3.2 2.4 2.3 3.9 3.4 4.8 4.1 3.2 0 4.9 1.8 4 2.6 5.6 7.7 3.948 2.8 2.3 2.9 1.7 2.8 3.2 5.2 2.4 3.1 0 3.8 0 2 0 2.6 5.1 4.172 1.9 2.4 2.4 1.5 2.5 3.2 3.1 2.3 2.7 0 1.8 0 0 0 0 4.2 1.596 1.9 2 2.3 1.2 2 --- 2.9 1.4 2.4 0 0 0 0 0 0 2.5 2.7

Tabla 4

Concentraciones plasmáticas promedio (ng/ml) de los17 voluntarios con el producto en estudio.

Tiempo Promedio Desviación Coeficiente deEstándar Variación (%)

0 0 0 00.5 5.6 5.2 92.11 10.0 4.5 44.81.5 8.5 3.0 35.02 7.8 3.2 41.72.5 7.3 3.2 43.73 6.4 2.1 32.24 5.9 2.3 38.86 4.9 1.7 34.68 4.3 1.7 39.012 3.8 1.4 38.324 3.5 1.7 48.648 2.6 1.6 60.472 1.7 1.3 76.296 1.3 1.1 86.0



Perfiles promedio de concentraciones plasmáticasversus tiempo.

Figura 1

Co

nc

en

tra

ció

n p

las

má

tic

a (

ng

/mL

)

12

10

8

6

4

2

00 20 40 60 80 100

T i e m p o ( H r s . )

Pr o d u c t o e n e s t u d i o

Pr o d u c t o i n n o va d o r

Tabla 5

Areas bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (ngh/mL) entre el tiempo cero y el último punto experimental con concentraciones cuantificables de clonazepam, obtenidas después de la administración de los productos en estudio.

Voluntario Innovador Estudio

1 427.5 245.3

2 15.6 260.0

3 183.1 264.3

4 73.3 209.4

5 217.8 319.5

6 133.5 273.7

7 135.7 445.1

8 94.8 282.7

9 224.7 287.8

10 185.3 61.6

11 226.1 282.5

12 332 54.4

13 204.6 188.4

14 400.9 81.8

15 526.7 268.1

16 353.5 534.4

17 230.4 319.9

Promedio 233.3 257.6

Desviación 135.5 122.5

estándar

Coeficiente de 58.1 47.5

variación (%)

Tabla 6

Concentraciones plasmáticas máximas (ng/mL) observadas después de la administración de los productos en estudio.


1 18.3 10.62 4.1 4.73 12.5 114 17.4 18.45 9.6 13.56 9.5 12.97 10.9 12.18 13.9 8.89 7.2 7.4

10 14.3 6.711 17.2 9.312 10.5 6.913 12 14.214 13.4 8.115 22.1 17.816 15.8 14.717 8.5 9

Promedio 12.8 10.9Desviación 4.52 3.91

estándarCoeficiente de 35.3 35.7variación (%)

Tabla 7

Tiempos máximos (horas) observados después de la administración de los productos en estudio.


1 1.5 1.52 1.5 33 1 14 1 15 0.5 16 1.5 17 2 1.58 1 39 2 1

10 1.5 411 1 1.512 0.5 113 1.5 0.514 1.5 1.515 2 116 1 117 1 1





Tabla 8

Exposición temprana, expresada como el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (ngh/ml) obtenida hasta el tiempo máximo del producto de referencia.


1 9.18 11.052 2.03 2.93 7.48 5.74 4.35 11.755 2.4 2.756 11.73 13.87 10.15 15.58 3.48 5.429 9.9 11.7

10 9.57 4.0811 12.2 3.2512 2.63 0.4813 9.25 15.7514 10.95 4.1315 27.28 23.3316 10.7 3.6817 5.23 3.8



Parámetro p value two one sided test Intervalo de confianza

ABC 0.000 y 0.004 85.5 - 96.6

Cmáx 0.000 y 0.000 90.2 - 102.7

Exposición temprana 0.793



Anexo 4Perfiles de concentración plasmática para cada voluntario con ambas formulaciones

Voluntario 1

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

T i e m p o ( H o r a s )

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Producto en estudio Producto innovador

Voluntario 2

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

6

5

4

3

2

1

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 3

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

14

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 4

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 5

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

16

14

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 6

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

14

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100




Voluntario 7

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

14

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 8

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

16

14

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 9

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

8

7

6

5

4

3

2

1

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 10

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

16

14

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 11

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 12

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100




Voluntario 13

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

16

14

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 14

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

16

14

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 15

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

25

20

15

10

5

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 16

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100


Voluntario 17

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/mL)

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0


0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100



Anexo 5Análisis estadístico

Análisis de datos de clonazepam in vivo en escala logarítmica.

l o g : C : \ Co r r e l a c i ó n \ a n a l c l o n a L n . l o g log type: text opened on: 21 Jan 2002,17:56:19

1.- Análisis de varianza para el área bajo la curva entre cero y t. . pkcross Inabcot

sequence variable = sequence período variable = period treatment variable = treat carryover variable = carry id variable = id

Analysis of variance (ANOVA) for a 2x2 crossover sfudy

Source of Variation Partial SS df MS F Prob > FIntersubjects Sequenca effect 0.17 1 0.17 0.60 0.4512Residuals 3.73 13 0.29 1.25 0.3396IntrasubjectsTreatment effect 1.91 1 1.91 8.32 0.0120Period effect 0Residuals 3.21 14 0.23Total 9.02 29

Omnibus measure of separability of treatment and carryover = 0.0000%

2.- Análisis de varianza para Cmáx.. pkcross Incmax

sequence variable = sequence period variable = period treatment variable = treat carryover variable = carry id variable = id

Analysis of variance (ANOVA) for a 2x2 crossover study

Source of Variation Partial SS df MS F Prob> FIntersubjectsSequence effect 0.05 1 0.05 0.34 0.5676Residuals 1.78 13 0.14 2.01 0.1035IntrasubjectsTreatment effect 0.06 1 0.06 0.89 0.3619Period effect 0Residuals 0.95 14 0.07Total 2.84 29

Omnibus measure of separability of treatment and carryover = 0.0000%

3.- Prueba de bioequivalencia para área bajo la curva entre cero y t. pkequiv Inabcot treat period sequence id, tost anderson

Classic confidence interval for bioequivalence

(equivalence limits) (test limits) difference: -1.130 1.130 -0.817 -0.191 ratio: 80% 120% 85.532% 96.613%

probability test limits are wilhin equivalence limits = 0.9720

Schuirmann's two one-sided tests

upper test statistic = -9.247 p-value = 0.000lower test statistic = 3.539 p-value = 0.004

Anderson and Hauck's test

noncentrality parameter = 6.393test statistic = -2.854 empirical p-value = 0.0018note: reference treatment = 1




4.- Prueba de bioequivalencia para Cmáx.pkequiv Incmax treat period sequence id, tost anderson

Classic confidence interval for bioequivalence

(equivalence limits) (test limits)

difference: -0.506 0.506 -0.247 0.068 ratio: 80% 120% 90.221% 102.674%

probability test limits are within equivalence limits = 1.0000

Schuirmann's two one-sided tests

upper test statistic = -6.699 p-value = 0.000lower test statistic = 4.678 p-value = 0.000

Anderson and Hauckts test

noncentrality parameter = 5.688test statistic = -1.010 empirical p-value = 0.0002note: reference treatment = 1

.log closel o g : C : \ Co r r e l a c i ó n \ a n a l c l o n a L n . l o glog type: textclosed on: 21 Jan 2002,18:02:13

5.- Análisis estadístico para exposición temprana

Prueba † para dos muestras suponiendo varianzas iguales

tetr tetpMedia 8,735882 8,180588

Varianza 35,07776 39,54621Observaciones 17 17

Varianza agrupada 37,31199Diferencia hipotética de 0

las mediasGrados de libertad 32

Estadístico † 0,265038P(T<=†) una cola 0,396339

Valor crítico de † (una 1,693888cola)

P(T<=†) dos colas 0,792679 **no hay diferencia

Valor crítico de † (dos 2,036931 con p-colas) value=

0.7927

Prueba † para dosmuestras suponiendo

varianzas desigualestetr telp

Media 8,735882 8,180588Varianza 35,07776 39,54621

Observaciones 17 17diferencia hipotética de 0

las mediasGrados de libertad 32

Estadístico † 0,265038P(T<=†) una cola 0,396339

Valor crítico de † (una 1,693888cola)

P(T<=†) dos colas 0,792679 **no haydiferencia

Valor crítico de † (dos 2,036931 con p- colas) value-

0.7927

estudio de bioequivalencia de clonazepam

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