bioequivalencia, ops

8/13/2019 Bioequivalencia, OPS

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RED PANAMERICANA PARA LA ARMONIZACIN DE LAREGLAMENTACIN FARMACUTICA

GRUPO DE TRABAJO EN BIOEQUIVALENCIA

MARCO PARA LA EJECUCIN DE LOS REQUISITOS DE EQUIVALENCIA PARALOS PRODUCTOS FARMACUTICOS

Documento aprobado en la V Conferencia Panamericana deArmonizacin de la Reglamentacin Farmacutica

Noviembre 2008


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GRUPO DE TRABAJO SOBRE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

Miembros1:

USA: Justina Molzon, Coordinator. Associate Director for International Affairs. FDA

ARGENTINA: Ricardo Bolaos. Departamento Estudios y Proyectos. ANMAT. Docente de

Farmacologa. Univ. de Buenos Aires.

BRAZIL: Silvia Storpirtis. Profesora Asociada de la facultad de Ciencias Farmacuticas dela Universidad de Sao Paulo, Consultora de la Unidad de Evaluacin de Estudios deBiodedisponibilidad y Bioequivalencia de ANVISA.

CANAD:1) Norman Pound. Health Canada; 2) John Gordon. Health Canada; 3) ConradPereira. Therapeutic Products Directorate, Health Canada.

CHILE: 1) Ana Mara Concha, Instituto Salud Pblica de Chile; 2) Pamela Milla, Institutode Salud, Chile; 3) Regina Pezoa Reyes, Jefa Seccin Biofarmacia. Instituto de SaludPblica de Chile.

COSTA RICA:1) Marcela Rodrguez; 2) Lidiette Fonseca. Directora InstitutoInvestigaciones Farmacuticas INIFAR. Escuela de Farmacia. Universidad de Costa Rica.Graciela Salazar Ministerio de Salud de Costa Rica. a partir de junio 2006.

JAMAICA: Eugene Brown. Head School of Pharmacy & Health Science.

University of Texas: Salomon Stavchansky. Alcon Centennial Professor ofPharmaceutics. The University of Texas at Austin. College of Pharmacy.

USP: 1) Roger Williams. Executive Vice President. Chief Executive Officer; 2) MargarethMarques; Vinod Shah. Consultant

VENEZUELA: Irene Goncalves. Farmacutico Jefe del Departamento de EvaluacinCientfico Legal. Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel.

ALIFAR: Prof. Silvia Giarcovich. ALIFAR

FIFARMA: 1) Vivian Trespalacios; 2) Loreta Marquez, Executive Director InternationalMedical Organizational-Latin America- (Bristol-Myers Squibb)

Personas Recurso:Sanchez Aida. Division of Bioequivalence. Office of Generic Drugs. FDASuarez Sandra, Office of Clinical Pharmacology, FDASancho Alfredo. Office of Clinical Pharmacology, FDAPgany Janos, Temporary Advisor WHO-PAHO

Secretariado:

Rosario DAlessio, OPS/OMSNelly Marin. A partir de 2.007 OPS/OMS

1Nombres en negrillas corresponden a miembros actuales2. Algunos miembros fueron cambiados. Aqu solamente se mencionan quienes participaron en la preparacin deldocumento.


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TABLA DE CONTENIDOPRESENTACIN..................................................................................................................4

I. ANTECEDENTES DE LA RED PARF Y DEL GT/BE...................................... 4

II. CRITERIOS CIENTFICOS PARA LA EQUIVALENCIA........................7

1. Introduccin ........................................................................................................................ 7

2. Mtodos de Pruebas apropiados para evaluar la equivalencia...............8

3. Informes de resultados .................................................................................................. 9

4. Consideraciones especiales sobre Buenas Prcticas Clnicas .................9

III. MARCO ESTRATGICO PARA LA EJECUCIN.................................. 10

1. Introduccin ................................................................................................................... 10

2. Criterios para el establecimiento de prioridades en la seleccin deIngredientes Farmacuticos Activos (IFA) que requieren estudios deequivalencia in vivo................................................................................................................. 12

3. Requerimientos de estudios de bioequivalencia en pasesseleccionados.............................................................................................................................. 15

4. Modelo para determinar puntaje ponderado para la toma dedecisin........................................................................................................................................... 19

5. rbol de decisiones para la implementacin de estudios deequivalencia en la Regin .................................................................................................... 23

6. Cmo seleccionar el producto comparador en la Regin ......................... 25

7. rbol de Decisin para seleccionar el producto comparador en laregin............................................................................................................................................... 27

IV. CONCLUSIN............................................................................................................. 28

V. REFERENCIAS........................................................................................................ 29

ANEXO 1: Casos de Pases en regulacin de equivalencia.....................31

Anexo 2: Modelo Formato para reporte de Resultados..........................35


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PRESENTACIN

El presente documento ha sido preparado por el Grupo de Trabajo de BE (GT/BE) dela Red Panamericana para la Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica(PARF) con el objetivo de aportar a las autoridades nacionales de regulacin (ARN)de medicamentos en la Regin de las Amricas criterios recomendables yarmonizados acerca del tema de equivalencia de los medicamentos. El documentoconsta de dos partes:

La primera referida a los Criterios cientficos para la implementacin de laequivalencia de medicamentos. Para el desarrollo de esta parte, el GT/BE analizdetalladamente el documento Multisource (generic) pharmaceutical products:guidelines on registration requirements to establish interchangeability2, del Comitde Expertos de la OMS para Preparaciones Farmacuticas y decidi en formaunnime adoptar dicho documento y promover la implementacin del mismo en lasAmricas. El citado documento recomienda de forma general, para los 192 EstadosMiembros de OMS, tender a la demostracin de Equivalencia Teraputica ydeclaracin de Intercambiabilidad de todos los Productos Multifuentesy establecer loscriterios bsicos para la realizacin de los estudios ("# $"$% & "# $"'(%)para asegurarla intercambiabilidad de los productos multifuentes sin comprometer la seguridad,calidad y eficacia de los productos farmacuticos. Asimismo se adoptaron los criteriospara la exencin de los estudios "# $"$% con base en el Sistema de ClasificacinBiofarmacutica (SCB)3.

La segunda parte del documento est referida al Marco Estratgico para laImplementacin de los estudios de equivalencia de medicamentos.En ella sedescribe la realidad de la regin de las Amricas, atendiendo las particularidades deLatinoamrica y considerando que gran parte de los Productos Multifuente (productosde diferentes orgenes y/o fabricantes) que se comercializan en la regin, fueronoportunamente registrados en concordancia con los requerimientos del registro demedicamentos de cada pas (locales) en el momento de su registro. Se resea yfundamenta la recomendacin de la implementacin gradual de las exigencias dedemostracin de equivalencia (BE), priorizando los estudios "# $"$% con base en elriesgo sanitario de los productos. Estos criterios de gradualidad y priorizacin riesgosanitario, se complementan con las bioexenciones con base en el SCB que presentael documento de la OMS. Asimismo, se hace referencia a determinados casos, en losque se carece de productos de referencia vlidos y unificados; y se presenta undiagrama de flujo que integra, tanto las exigencias de cumplimiento de BPM y devalidez y confiabilidad de los productos de referencia, como los conceptos degradualidad en la priorizacin segn riesgo sanitario y las bioexenciones.

I. ANTECEDENTES DE LA RED PARF Y DEL GT/BE

2 WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for PharmaceuticalPreparations. Annex 7. page 347-390. WHO. 2006.3Idem. Annex 8. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List ofEssential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms. Page 391-437


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La recomendacin de la Red PARF en relacin a la estrategia de implementacin en laregin fue delineada en 1999 y sus conceptos bsicos son:

Garantizar eficacia, seguridad y calidad para todos los productos encomercializacin,

Empleo de mtodos "# $"$% e "# $"'(% para demostracin de EquivalenciaTeraputica,

Criterio de alto riesgo sanitario para establecer prioridades, y Criterio de gradualidad atendiendo la disponibilidad de recursos humanos, de

instalaciones, de infraestructura para la realizacin de los estudios y para laevaluacin de las solicitudes de registro.

Dentro de este contexto, el Dr. Salomn Stavchansky de la Universidad de Texas y elDr. Ricardo Bolaos de la Administracin Nacional de Medicamentos Alimentos yTecnologa Mdica (ANMAT) de Argentina, ambos miembros del GT/BE, asumieron latarea de desarrollar una propuesta sobre Criterios para la implementacin deestudios de Bioequivalencia ("# $"$% e "# $"'(%), criterios para las exenciones depruebas "# $"$%de Productos Genricos; y elaborar una propuesta de estrategia parapromover un proceso de armonizacin en la implementacin de estudios debioequivalencia, respectivamente. El documento describira cundo los estudios de BE"# $"$%eran necesarios y cundo no; y describira cundo un producto farmacuticose considerara equivalente sin necesidad de documentacin adicional. De acuerdo alo planificado, el borrador del documento se present en la IV ConferenciaPanamericana en la Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica en marzo de2005, la cual reconoci que el documento era un progreso en la aplicacin de losestudios de BE en la Regin y recomend presentar el documento a discusin duranteel prximo ao, para examinar los aspectos como las bioexenciones y la clasificacinbiofarmacutica, entre otros. La Conferencia tambin recomend que el GT/BEconcluyera el documento y presentara su versin definitiva en la prxima Conferenciapara el aval por los pases de la Regin5.

En la misma Conferencia, el GT/BE de PARF present su enunciado de misin, quefue modificado por el GT quedando de la siguiente manera: "El grupo de trabajo debecontribuir a los criterios armonizados de bioequivalencia para *(%+%$&( laintercambiabilidad de los productos farmacuticos en las Amricas6

La IV Conferencia tambin aprob los siguientes objetivos para el GT/BE:

1. Desarrollar criterios sobre bases cientficas para los productos que requierenestudios de BE "# $"'(%y/o "# $"$%y para aquellos que no lo requieren.

2. Desarrollar listas priorizadas de los productos farmacuticos en los que losestudios de BE "# $"$%son necesarios.

3. Desarrollar una lista de productos farmacuticos donde los estudios de BE "#$"$%no son necesarios.

5 IV CONFERENCIA PANAMERICANA SOBRE ARMONIZACIN DE LA REGLAMENTACIN FARMACUTICA. RepblicaDominicana. 2-4 marzo, 2005. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONEShttp://devserver.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_download&gid=315&Itemid=GT_BE_IV_Red_PARF_Conferencia_Concl_recomend[1].pdf6Minutas de VI Reunin del GT/BE. Red PARF, Agosto, 2005. Panam.http://www.paho.org/english/ad/ths/ev/been-6thmeeting.pdf


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4. Desarrollar una lista de productos de referencia (comparadores) para estudiosde BE para uso en la regin de las Amricas.

5. Formular recomendaciones y guas de interpretacin, evaluacin y aplicacinde los principios cientficos de bioequivalencia.

6. Promover y ayudar en la educacin y el adiestramiento en los pases de lasAmricas en la aplicacin de los principios de bioequivalencia.

7. Promover la bioequivalencia de los productos farmacuticos en los pases de lasAmricas.

8. Ajustar los programas de adiestramiento para intercambiar la experienciareglamentaria en la ejecucin de estudios de BE en el marco de la Red PARF.

9. Elaborar los indicadores para evaluar la implementacin de estudios de BE enlas Amricas,7

El GT/BE mientras implementaba seminarios nacionales para analizar el tema de BE,examin detalladamente documentos nacionales e internacionales sobre el tema,incluyendo el documento del Comit de Expertos de la OMS en PreparacionesFarmacuticas. Producto de esta revisin, el GT/BE decidi respaldar los documentosde la OMS proponiendo la adopcin para las Amricas del documento Multisource(generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements toestablish interchangeability y centrar la propuesta regional de la Red PARF en lasestrategias de implementacin de los estudios de BE en la Regin.

II. CRITERIOS CIENTFICOS PARA LA EQUIVALENCIA

1. Introduccin

Tal como se ha indicado en la presentacin de este documento, el GT/BE de la RedPARF decidi adoptar el documento preparado por la OMS ya que el mismo respondea los principios que el mismo GT vena estudiando para la Regin. Es de sealar queprincipios para la implementacin de estudios de equivalencia, se encuentrantambin en otros documentos de la OMS revisados por el GT, entre ellos:

Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List ofEssential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms. WHO ExpertCommittee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. 40th Report.Annex 8. Pages 391-437. WHO Technical Report Series 937, 2006

Additional Guidance for organization performing in vivo bioequivalence studies.WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. 40thReport. Annex 9. Pages 439-461. WHO Technical Report Series 937, 2006

Revision/update of the Guidance on the selection of Comparatorpharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable

7http://devserver.paho.org/hq/index.php?option=com_content&task=view&id=254&Itemid=513&lang=es


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Multisource (Generic) products. Working document QAS/05.143/Rev.1RESTRICTED, 2005

Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products forequivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products.WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations.

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th

Report. Annex 11. pg 161-180. WHO Technical Report Series 902,2002

El documento OMS recomienda en forma general, a los 192 Estados Miembros deOMS, tender a la demostracin de Equivalencia Teraputica y declaracin deIntercambiabilidad de todos los Productos Multifuente. Al mismo tiempo recomiendaestablecer los criterios bsicos, tanto para la realizacin de los estudios ("# $"$% & "#$"'(%) para asegurar la intercambiabilidad de los productos multifuente sincomprometer la seguridad, calidad y eficacia de los productos farmacuticos,tomando en cuanta los criterios para las exenciones de los estudios "# $"$%segn elSCB8. Es importante notar que la exencin de BE utilizando SCB, no es una exencin

para establecer BE, sino una exencin de conducir estudios de BE "# $"$%.Segn se declara en el documento de la OMS los criterios cientficos sobre los cualesse basa la Bioequivalencia tienen por objeto proporcionar recomendaciones a lospatrocinadores sobre los requisitos para la aprobacin de los productos farmacuticosde diversos orgenes (genricos) en sus pases respectivos. La gua proporcionarequisitos apropiados para los estudios "# $"$% e "# $"'(% para asegurar laintercambiabilidad de productos multifuente sin comprometer la seguridad, la calidady la eficacia del producto farmacutico.

La Gua de OMS tambin indica que las autoridades nacionales de salud y dereglamentacin farmacutica deben asegurarse de que todos los productos

farmacuticos sujetos a su control se ajusten a las normas aceptables de seguridad,eficacia y calidad, y que todas las instalaciones y prcticas empleadas en lafabricacin, el almacenamiento y la distribucin de estos productos cumplan connormas de BPM para asegurar la conformidad continua de los productos con estosrequisitos hasta que se entreguen al usuario.

Todos los productos farmacuticos, incluidos los productos multifuente, deben usarseen el pas slo despus de su aprobacin por la autoridad nacional. Las autoridadesnormativas deben requerir documentacin que asegure que el producto farmacuticomultifuente rena los requisitos de: las BPM; las especificaciones de controles decalidad y la intercambiabilidad del producto farmacutico. 9

2. Mtodos de Pruebas apropiados para evaluar la equivalencia

8 WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for PharmaceuticalPreparations. 40thReport. Annex 8. Pag 391, 20069 WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for PharmaceuticalPreparations. 40thReport. Annex 7. Pag 348, 2006


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El documento de la OMS indica para considerar intercambiable un productofarmacutico multifuente, ste debe demostrar, ya sea directa o indirectamente, serteraputicamente equivalente con el producto comparador. Los mtodos apropiadospara evaluar la equivalencia son:

(a) estudios farmacocinticos comparativos en humanos, en los cuales elingrediente activo farmacutico y/o su(s) metabolito(s) son medidos como unafuncin del tiempo en un lquido biolgico accesible como la sangre, el plasma,el suero u orina para obtener medidas farmacocinticas, como AUC y Cmxque son reflejos de la exposicin sistmica;

(b) estudios farmacodinmicos comparativos en los seres humanos;(c) los ensayos clnicos comparativos; y(d) las pruebas in vitro comparativas-.

La aplicabilidad de cada una de estas cuatro modalidades se presenta en lassecciones de la gua de la OMS. Se suministra informacin detallada para laevaluacin de los estudios de equivalencia usando las mediciones farmacocinticas ymtodos "# $"'(%, que son actualmente los mtodos usados con mayor frecuenciapara determinar la equivalencia de productos farmacuticos administrados por vaoral para la exposicin sistmica. Las ARN deben considerar la aplicabilidad de lascuatro modalidades en el desarrollo o actualizacin de las legislaciones nacionalesrelacionadas con los requisitos de equivalencia. Adems, la ejecucin usando unaestrategia basada en los criterios de riesgo para la salud (vase la prxima parte deeste documento) de cada producto facilitara la armonizacin de la implementacinde requisitos de equivalencia en la Regin.

3. Informes de resultados

La presentacin de resultados de estudios de equivalencia es una herramientaimportante en procesos de armonizacin. El GT/BE despus de examinar varioscasos, decidi presentar como modelo de formato el empleado por /&01'2 30#040para que otras ARN lo usen como referencia al desarrollar sus propios formatos oconsideren el adoptarlo tal como es. Se recomienda que el mecanismo de notificaciny formato sean lo ms armonizados posible en la Regin. El ANEXO 2 presenta elmodelo canadiense para la notificacin de estudios de BE.

4. Consideraciones especiales sobre Buenas Prcticas Clnicas

Los ensayos clnicos son un componente importante en la ejecucin de los estudiosde equivalencia. El grupo de trabajo de la Red PARF sobre BPC formul una norma,

que fue aprobada por la Conferencia: BPC: documento para las Amricas

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. Eldocumento, junto con otras normas internacionales importantes es de consideracin

10WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for PharmaceuticalPreparations. 40thReport. Annex 7. Pag 352, 2006.11Buenas Prcticas Clnicas: documento de las Americas. Red PARF, GT/BPC. 2004.http://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/BPC-doct-esp.doc


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necesaria por las ARN en la reglamentacin, la inspeccin y monitoreo de aplicacinde BPC.

III. MARCO ESTRATGICO PARA LA EJECUCIN

1. Introduccin

El registro (autorizacin de comercializacin) de los productos farmacuticosmedicinales en el continente americano es heterogneo. Ni el registro de losproductos innovadores ni el de los no innovadores son idnticos. Adems, losproductos no innovadores incluyen tanto los productos genricos como losdenominados productos similares. En la mayora de los pases de la regin,principalmente Latinoamrica, la declaracin de intercambiabilidad no estindisolublemente ligada a la demostracin de equivalencia teraputica. Ms de diezpases exigen la demostracin de Equivalencia Teraputica a productos multifuente,ya sea para registro y/o comercializacin; sin embargo, no siempre son declaradosIntercambiables una vez cumplimentada la exigencia. Slo cuatro pases tienenregulado el registro de productos genricos y los declararn 5"%&67"$01'&89#'&(:0+;"0;1&8una vez que hayan demostrado ser equivalentes teraputicos con elproducto de referencia (Canad, Estados Unidos de Amrica, Brasil y Mxico).

El registro de un producto no innovador en Amrica Latina tiene bsicamente tresenfoques diferentes: el de los Estados Unidos de Amrica y Canad, el de Brasil yMxico, y el del resto de los pases de habla hispana.

Estados Unidos y Canad siempre requieren de una demostracin de equivalenciateraputica para permitir a las autoridades sanitarias declarar la intercambiabilidadentre el producto no innovador (el producto genrico) y el producto de referencia(generalmente el producto innovador).

En el enfoque mostrado por Mxico y Brasil, ambos pases tienen reglamentos para elregistro de los productos genricos desde 1999, con exigencia de pruebas deBioequivalencia para la intercambiabilidad. En Brasil existen tambin medicamentossimilares, que cuentan con una reglamentacin especial expedida en 2003, la cualestablece un cronograma para exigencia de pruebas de bioequivalencia que se inicien diciembre de 2004 y finaliza en 2014.

Finalmente, el resto de los pases de habla hispana representa un tercer enfoque. Notienen reglamentaciones del registro de los productos genricos como tal. Registranlos productos no innovadores sin requerir la declaracin de la intercambiabilidad y,generalmente, estos productos se llaman productos 8"+"10(&8. Sin embargo, enalgunos pases, una inferencia de equivalencia teraputica (mediante metodologa "#$"'(%o "# $"$%) se requiere tambin como una condicin (tanto para el registro comopara la comercializacin), a algunos productos no innovadores, seleccionados segnel criterio mencionado de alto riesgo sanitario y de gradual implementacin (elANEXO 1 presenta detalles de algunas experiencias). En algunos pases, reuniones deexpertos estn buscando la manera de incluir los requisitos de estudios deequivalencia teraputica en sus propios reglamentos. En este sentido, se reconoce laimportancia del SCB (y sus extensiones a todo Clase 1 y parte de Clases 2 y 3) comoherramienta complementaria, que permitir la estimacin de Equivalencia


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Teraputica por mtodo "# $"'(%para gran cantidad de productos Multifuente. En elDiagrama de Flujo (rbol de decisiones) se refleja la aplicacin de estos criterios.

Es de fundamental importancia el sostener el criterio del empleo de Productos deReferencia vlidos y confiables. Esto significa que hayan realizado estudios deSeguridad y Eficacia, o bien, en el caso de fabricacin local o importacin de tercerospases, que hayan demostrado Equivalencia Teraputica con su original. Esteconcepto tambin se ve incluido en el Diagrama de Flujo que no habilita la realizacinde un estudio comparativo ("# $"$% o "# $"'(%) hasta que se constate la validez yconfiabilidad del producto de referencia.

Despus de considerar la situacin particular en la Regin, el GT/BE recomienda:

1. El desarrollo de un marco estratgico para la ejecucin y la evaluacin de losrequisitos de equivalencia teraputica ("# $"$% o "# $"'(%), considerandoasignacin de prioridades de productos, cuando sea apropiado, realizando unanlisis basado en el riesgo para la salud y las realidades y capacidadesparticulares de los pases.

2. La definicin de un Producto de Referencia vlido y fiable debe incluir en ladocumentacin del producto que se est sometiendo a registro el requisito deuna correlacin inequvoca entre ese producto y la documentacin de calidad,seguridad y eficacia del producto farmacutico innovador primario.(entendindose por tal aquel con el que se realizaron los ensayos clnicos paraestablecer la eficacia y seguridad en las Fases I a III).

3. Que el Plan de ejecucin incluya metas a corto y a largo plazo; y debido a lasdiferentes realidades, capacidades y las prioridades de los pases de lasAmricas, el plan de ejecucin variar de un pas a otro.

4. Los factores a considerar en la ejecucin de los planes deben abarcar lasnecesidades aspectos generales como personal, adiestramiento, equipo,normas, legislacin, etc., as como inquietud especfica como:

o Producto de referencia (comparadores),o Lugar de desarrollo de los estudios,o Estndares de BPC, BPL y de BE,o Estrategia de comunicacin con socios claves, involucrados en la

efectiva implementacin de estos requerimientos: ARN, industriafarmacutica (tanto de investigacin y desarrollo como industrianacional), investigadores y sitios de investigacin, comunidad mdica,etc.

o Interacciones entre los expertos tcnicos y quienes toman decisionespolticas.

5. Como una herramienta para facilitar la formulacin de un plan de ejecucinestratgica, el GT/BE de PARF desarroll una metodologa sobre criterios deseleccin para la asignacin de prioridades basada en el riesgo sanitario y undiagrama de flujo para la aplicacin de stos.


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2. Criterios para el establecimiento de prioridades en la seleccin deIngredientes Farmacuticos Activos (IFA) que requieren estudios deequivalencia in vivo

La metodologa para la asignacin de prioridades de IFA que requieren estudios deequivalencia "# $"$% basada en el riesgo para la salud es compatible con lasconclusiones de la reunin sobre la Bioequivalencia celebrada en Caracas, Venezuela,en enero de 1999, que establece especficamente que cuando los pases no puedenaplicar totalmente las normas (bioequivalencia), se recomienda una aplicacingradual de las mismas.

Debido a diferentes razones operativas y administrativas, los pases de la Regin nopueden aplicar plenamente el requisito de estudios de equivalencia para todos losproductos que lo requieren. Esta situacin representa un asunto de importanciasignificativa porque la incapacidad para aplicar plenamente las exigencias de lanorma obliga a una seleccin racional de los principios activos a los cuales debenrequerirse estudios de bioequivalencia. La seleccin de los principios activos para loscuales deben requerirse estudios de BE es una decisin de salud pblica y como taldebe tener en cuenta la razn Beneficio/Riesgo del producto.

Esta situacin conduce al concepto de Riesgo para la Salud, o sea, qu principiosactivos requieren de un manejo riguroso para prevenir los problemas de saludpblica. Una manera de hacer esto es tener en cuenta cules principios activos,debido a sus caractersticas farmacolgicas, deben controlarse a travs de lasdeterminaciones sanguneas.

Para ello se definen las categoras de riesgo sanitario utilizando como ejemplo la listade IFA del documento OMS Serie de Informes Tcnicos Nmero 863, 1996, y seasigna un puntaje de 1 a 3 segn lo siguiente:

Como definicin operativa, debe establecerse el concepto de Riesgo Sanitario en elcontexto de la problemtica de la bioequivalencia. Para tal fin surge como razonablela idea de establecer cules son las consecuencias para la salud cuando el frmaco seencuentra por fuera (por debajo o por encima) de la ventana teraputica (margendeterminado por la concentracin mxima no txica y la concentracin mnimaefectiva).

De esta manera, relacionando ventana teraputica y efectos adversos de los frmacospueden establecerse tres niveles de riesgo, como se describe a continuacin.

RIESGO SANITARIO ALTO: Es la probabilidad de aparicin de complicaciones de laenfermedad amenazantes para la vida o para la integridad psicofsica de la personay/o de reacciones adversas graves (muerte, hospitalizacin del paciente, prolongacinde la hospitalizacin, discapacidad significativa o persistente, incapacidad o amenazade muerte), cuando la concentracin sangunea del principio activo no se encuentradentro de la ventana teraputica. A los fines de la seleccin, a este nivel de Riesgo sele asign un puntaje de 3 (tres).

RIESGO SANITARIO INTERMEDIO: Es la probabilidad de aparicin de complicacionesde la enfermedad no amenazantes para la vida o para la integridad psicofsica de lapersona y/o de reacciones adversas, no necesariamente graves, cuando la


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concentracin sangunea del principio activo no se encuentra dentro de la ventanateraputica. A los fines de la seleccin, a este nivel de riesgo se le asign un puntajede 2 (dos).

RIESGO SANITARIO BAJO: Es la probabilidad de aparicin de una complicacinmenor de la enfermedad y/o de reacciones adversas leves, cuando la concentracinsangunea del principio activo no se encuentra dentro de la ventana teraputica. A losfines de la seleccin, a este nivel de riesgo se le asign un puntaje de 1 (uno).

Aun cuando hay otros factores a considerar tales como los parmetros fisicoqumicosy farmacocinticos, desde el punto de vista de la Salud Pblica el ms importanteelemento para tener en cuenta es el Riesgo para la Salud. La Tabla I enumera losprincipios activos clasificados en conformidad con su Riesgo para la Salud y lospuntajes establecidas. Sin embargo, el GT/BE consider vital aclarar que la lista esprecisamente una propuesta que debe actualizarse continuamente y que cada pasdebe considerar su propio mercado farmacutico nacional al desarrollar su propiaadaptacin de la metodologa.

Tabla IClasificacin de Ingredientes Farmacuticos Activos

de acuerdo con el Riesgo Sanitario

Ingrediente FarmacuticoActivo

RiesgoSanitario

cido Valproico 3

Carbamazepina 3Ciclosporina 3Digoxina 3Etambutol 3Etosuximida 3Fenitona 3Griseofulvina 3Litio Carbonato 3Oxcarbazepina* 3Procainamida 3Quinidina 3Teofilina 3Tolbutamida 3Verapamilo 3Warfarina 36-mercaptopurina 2Amilorida 2Amitriptilina 2Amoxicilina 2


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RiesgoSanitario

Atenolol 2Azatioprina 2Biperideno 2Ciclofosfamida 2

Cimetidina 2Ciprofloxacino 2Clofazimina 2Clomipramina 2Cloramfenicol 2Clorpromazina 2Co-Trimoxazol 2Dapsona 2Dietilcarbamazina 2Doxiciclina 2Eritromicina 2

Espironolactona 2Etinilestradiol 2Etopsido 2Flucitosina 2Fludrocortisona 2Furosemida 2Haloperidol 2Hidroclorotiazida 2Indometacina 2Isoniazida 2Ketoconazol 2

Levodopa + Inhib. DDC 2Levonorgestrel 2Levotiroxina 2Metotrexato 2Metildopa 2Metoclopramida 2Metronidazol 2Nitrofurantona 2Norestisterona 2Oxamniquina 2Paracetamol 2Penicilamina 2Piperazina 2Piridostigmina 2Procarbazina 2Prometazina 2Propranolol 2Propiltiouracilo 2Pirimetamina 2Quinina 2


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RiesgoSanitario

Rifampicina 2Salbutamol, sulfato 2Tamoxifeno 2Tetraciclina 2

Acetazolamida 1cido Flico + Sulfato Ferroso 1Allopurinol 1Folinato de calcio 1Captoprilo 1Clomifeno 1Cloxacilina 1Dexametasona 1Diazepam 1Dinitrato de Isosorbide 1Fenoximetilpenicilina 1

Fitomenadiona 1Ibuprofeno 1Levamisol 1Mebendazol 1Mefloquina 1Nalidxico cido 1Niclosamida 1Nifedipina 1Nistatina 1Pirantelo 1Pirazinamida 1

Praziquantel 1Sulfasalazina 1Aminofilina (vase teofilina)Sulfadoxina (vase pirimetam.)

* No en la referencia

3. Requerimientos de estudios de bioequivalencia en pases seleccionados

Los requerimientos nacionales para los estudios de bioequivalencia (estudiosfarmacocinticos "# $"$% en seres humanos) entre productos farmacuticos, difierenentre pases. Se puede considerar que histricamente el abordaje de estas exigencias

ha sido bsicamente: a) Estudio caso por caso; b) Aplicacin de criterios establecidospor un Comit Asesor Nacional; c) Aplicacin de la regulacin nacional, en caso dehaberla. 12.

12 WHO Technical Report Series 863. WHO Expert Committee on Specifications for PharmaceuticalPreparations. 34thReport. Appendixx 1, Pages 141-152, 1996


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Se ha realizado un estudio comparativo de los requerimientos de estudios debioequivalencia (estudios farmacocinticos "# $"$% en seres humanos), entre EEUU,Canad y 7 pases latinoamericanos, con informacin disponible al mes de julio de2006, a saber: Argentina, Brasil, Chile, Costa Rica, Cuba, Mxico y Venezuela.

Se utiliz como Listado Base, los principios activos a los que se les exigen estudios debioequivalencia (estudios farmacocinticos "# $"$% en seres humanos) en EstadosUnidos, Canad y Alemania, publicada en el documento Comit de expertos de la OMSen especificaciones para las preparaciones farmacuticas.13Esta Lista est basada enla Lista Modelo de la OMS de Medicamentos Esenciales y no es excluyente. Los pasespueden tener exigencias de estudios de bioequivalencia de otros principios activos.

Debe tenerse presente que no todos los principios activos de la Lista se encuentrancomercializados en todos los pases analizados. Para cada uno de ellos se procedi arealizar la sumatoria de los pases en que existe el requerimiento de bioequivalencia,con el objeto de establecer cules principios activos son objeto de exigencia deestudios de bioequivalencia ms frecuentemente en la Regin.

Los resultados de este anlisis se muestran en la Tabla II.

Tabla IIIngredientes Farmacuticos Activos sujetos a Estudios de BE in vivo

en diferentes pases de la Regin de las Amricas

Ingrediente Farmacutico Activo

A

rgentina

B

rasil

C

anad

C

hile*

C

ostaRica

C

uba

E

EUU

M

xico

V

enezuela

T

otal

p

ases

Acetazolamida X X X 3

cido Flico + Sulfato Ferroso X* X 2

cido Nalidxico X X X 3

cido Valproico X X X X X X X X X 9

Albendazol X ** X 2

Alopurinol X X X X 4

Amilorida X X X 3

Aminofilina (vase teofilina)

Amitriptilina X X X X 4

Amoxicilina X X X X 4

Atenolol X X X X 4Azatioprina X X X X 4

Biperideno X X X 3

Captoprilo X X X X 4

Carbamazepina X X X X X X X X X 9

Carbidopa (vase Levodopa) X X

13Idem


17/48

17


Argentina

Brasil

Canad

Chile*

CostaRica

Cuba

EEUU

Mxico

Venezuela

Total

pases

Cloramfenicol X X X X 4

Clorpromazina X X X X 4Ciclosporina X X X X X X X X X 9

Cimetidina X X X 3

Ciprofloxacino X X X X 4

Clofazimina X ** X 2

Clomifeno X X X X 4

Clomipramina X X X 3

Cloxacilina X X X 3

Co-Trimoxazol X X X X 4

Dapsona X X X X 4

Dexametasona X X X X 4

Diazepam X X X X 4

Digoxina X X X X X X X X 8

Dinitrato de Isosorbide X X X X X X 6

Doxiciclina X X X X 4

Eritromicina X X X X 4

Espironolactona X X X X 4

Etambutol X X X X X 5

Etosuximida X X X X 4

Etinilestradiol (Asociado) X X X X X X 7

Etopsido X X X X 4

Fenitoina X X X X X X X X X 9

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V) X X X 2

Fitomenadiona X X 2

Fludrocortisona X X X 3

Folinato de calcio X X 2

Furosemida X X X X 4

Griseofulvina X X X 3

Haloperidol X X X X 4

Hidroclorotiazida X X X X 4

Hierro dextrano X X X 3

Ibuprofeno X X 2

Indometacina X X X X 4

Isoniazida + Rifampicina X X X X 4

Ketoconazol X X X X 4Levamisol X X 2

Levodopa + IDD X X X X X X 5

Levonorgestrel X X X X 4

Levotiroxina X X X X X X 6

Litio Carbonato X X X X X X X X 8

Mebendazol X X 2

Medroxiprogesterona (Implante) X X X X 4


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18


Argentina

Brasil

Canad

Chile*

CostaRica

Cuba

EEUU

Mxico

Venezuela

Total

pases

Mefloquina X X X 3

Mercaptopurina X X X X X 5Metotrexato X X X X X X X 7

Metildopa X X X X 3

Metoclopramida X X X X 4

Metronidazol (Tableta) X X X X 4

Niclosamida X X 2

Nifedipina X X X X X X 6

Nitrofurantona X X X X 4

Noretisterona X X ** 2

Nistatina X 1

Oxamniquina X ** ** 1

Oxcarbazepina (no est en la lista) X X X X X 5

Paracetamol X X 2

Penicilamina X X X 3

Piperazina X X 2

Pirantelo (Suspensin) X ** 1

Pirazinamida X X X X 4

Piridostigmina X X X X X 5

Pirimetamina (+Sulfadoxina) X X X X 4

Praziquantel X X X X 3

Prednisolona (Tableta) X X X 3

Procainamida X X X X 4

Procarbazina X X X X 4

Prometazina X X X 3

Propranolol X X X X 4

Propiltiouracilo X X X 3

Quinidina X X X X X X 6

Quinina X X X X 4

Rifampicina X X X X 4

Salbutamol (Tableta) X X ** 2

Sulfadoxina X X 2

Sulfasalazina X X X 3

Tamoxifeno X X X X X X X 7

Tetraciclina X X X X 4

Teofilina X X X X X X X X 8Tolbutamida X X X X X X X 7

Verapamilo X X X X X X X X X 9

Warfarina X X X X X X X 7

TOTAL 15 87 92 15 8 12 87 59 21

* nicamente cuando la cantidad de cido flico en la forma farmacutica sea tal que la toma diaria sea igual o mayor a 1 mg.

** No comercializado.


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19

Comentarios

De los 98 principios activos analizados, solamente a 5 de ellos se les requierenestudios de bioequivalencia en los 9 pases estudiados (cido valproico,carbamazepina, ciclosporina, fenitona y verapamilo).

Los pases con mayor nmero de principios activos a los que se les exigenestudios de bioequivalencia son Canad (92) y EEUU. (87).

En los pases Latinoamericanos se han encontrado los siguientes resultados(nmero de principios activos del Listado a los que se les exigen estudios debioequivalencia: Brasil (89); Mxico (59); Venezuela (21); Chile (15);Argentina (15); Cuba (12) y Costa Rica (8).

Se observ una similaridad entre pases de exigencia de estudios debioequivalencia respecto a principios activos de alto riesgo sanitario, lo quebrinda un slido fundamento a tomar este criterio de riesgo en el momento detomar decisiones sobre este tipo de exigencias.

Finalmente, este anlisis comparativo demuestra la diversidad de realidadesregulatorias en cada uno de los pases analizados.

4. Modelo para determinar puntaje ponderado para la toma de decisinHabiendo considerado la situacin observada en los pases de la Regin, se decidiseleccionar un Modelo Ponderado en el cual se tuvieron en cuenta los siguientesaspectos: El riesgo sanitario y la realidad observada, pero dando un diferente peso acada una. Por lo tanto, surge el siguiente Modelo:

Puntaje total = (Riesgo para la Salud x 3) + (No. de pases que requieren estudios x 1)

Riesgo Sanitario: Se asignaron 3 puntos al Riesgo Alto para la Salud, 2 puntos al

Riesgo Intermedio y 1 punto al Riesgo Bajo.Tomando como ejemplo a la Fenitona, se obtiene lo siguiente:Riesgo Alto: Alto (3 puntos)No. de pases en los cuales se requiere BE: 9Puntaje total = (3 x 3) + (9 x 1) = 18 puntos.

La Tabla III muestra el orden de los puntajes correspondientes a cada uno de losprincipios activos analizados, aplicando el modelo ponderado propuesto14,15,16. LaTabla se basa en la lista de los principios activos usados como base y la situacinobservada en diversos pases de la Regin (vase Tabla II).

El GT/BE reconoce que las ARN pueden enfrentar la situacin de identificar la

prioridad para requerir estudios de BE de algn IFA que no estuviera en la lista base oque fuera de reciente ingreso a la lista de OMS. En estos casos, aun siendo el IFA dealto riesgo para la salud, podra no ser identificado prioritario para los requerimientosde estudios de BE. ste ser sin duda un tema de abordaje por el mismo GT/BE.

14Compendium Suiss de Medicaments. Documed. Basilea, 1996.15PDR Generics, Medical Economics, New Jersey, 1998.16Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30thEd. The Pharmaceutical Press. London, 1993.


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20

El modelo propuesto es orientativo. En el caso que se deba incorporar un nuevoprincipio activo deber priorizarse el Riesgo Sanitario, teniendo en cuenta lascategoras de riesgo expuestas anteriormente. Tambin es de utilidad para establecerel alto riesgo, tener en cuenta una o ms de las siguientes caractersticas:

a) Alta toxicidad;b) Farmacocintica no lineal;c) Vida media mayor de 12 horas.

Tambin es recomendable que previamente a la incorporacin, se consulte con otrasARN de la Regin.

TABLA IIIIngredientes Farmacuticos Activos ordenados por puntaje.

IFA RiesgoSanitario

Ponde-racin

RiesgoAjustadopor peso

Requeri-miento en

pases

Ponde-racin

Requeri-miento

ajustadopor peso

Puntajetotal

cido Valproico 3 3 9 9 1 9 18

Carbamazepina 3 3 9 9 1 9 18Ciclosporina 3 3 9 9 1 9 18Fenitona 3 3 9 9 1 9 18Verapamilo 3 3 9 9 1 9 18Litio carbonato 3 3 9 8 1 8 17

Teofilina 3 3 9 8 1 8 17Digoxina 3 3 9 8 1 8 17Tolbutamida 3 3 9 7 1 7 16Warfarina 3 3 9 7 1 7 16Quinidina 3 3 9 6 1 6 15Oxcarbazepina 3 3 9 5 1 5 14

Etambutol 3 3 9 5 1 5 14Procainamida 3 3 9 4 1 4 13Metotrexato 2 3 6 7 1 7 13Tamoxifeno 2 3 6 7 1 7 13Etosuximida 3 3 9 4 1 4 13Etinilestradiol 2 3 6 6 1 6 12Levotiroxina 2 3 6 6 1 6 12Griseofulvina 3 3 9 3 1 3 126-Mercaptopurina 2 3 6 5 1 5 11

Levodopa+ IDD 2 3 6 5 1 5 11

Piridostigmina 2 3 6 5 1 5 11Propranolol 2 3 6 4 1 4 10

Azatioprina 2 3 6 4 1 4 10Doxiciclina 2 3 6 4 1 4 10Espironolactona 2 3 6 4 1 4 10Etopsido 2 3 6 4 1 4 10Furosemida 2 3 6 4 1 4 10Ketoconazol 2 3 6 4 1 4 10


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21

IFA RiesgoSanitario

Ponde-racin


Requeri-miento en

pases

Ponde-racin

Requeri-miento

ajustadopor peso

Puntajetotal

Metronidazol 2 3 6 4 1 4 10Atenolol 2 3 6 4 1 4 10

Biperideno 2 3 6 4 1 4 10Co-Trimoxazol 2 3 6 4 1 4 10

Indometacina 2 3 6 4 1 4 10Pirimetamina 2 3 6 4 1 4 10

Amitriptilina 2 3 6 4 1 4 10Amoxicilina 2 3 6 4 1 4 10Ciprofloxacina 2 3 6 4 1 4 10Haloperidol 2 3 6 4 1 4 10Levonorgestrel 2 3 6 4 1 4 10

Metoclopramida 2 3 6 4 1 4 10Rifampicina 2 3 6 4 1 4 10

Cloramfenicol 2 3 6 4 1 4 10Isoniazida 2 3 6 4 1 4 10Hidroclorotiazida 2 3 6 4 1 4 10Clorpromazina 2 3 6 4 1 4 10Tetraciclina 2 3 6 4 1 4 10Dapsona 2 3 6 4 1 4 10Eritromicina 2 3 6 4 1 4 10Nitrofurantona 2 3 6 4 1 4 10Quinina 2 3 6 4 1 4 10Procarbazina 2 3 6 4 1 4 10Dinitrato deIsosorbide

1 3 3 6 1 6 9

Nifedipina 1 3 3 6 1 6 9Amilorida 2 3 6 3 1 3 9Cimetidina 2 3 6 3 1 3 9Clomipramina 2 3 6 3 1 3 9

Penicilamina 2 3 6 3 1 3 9

Metildopa 2 3 6 3 1 3 9Prometazina 2 3 6 3 1 3 9Propiltiouracilo 2 3 6 3 1 3 9Fludrocortisona 2 3 6 3 1 3 9Salbutamol sulfato 2 3 6 2 1 2 8

Norestisterona 2 3 6 2 1 2 8Paracetamol 2 3 6 2 1 2 8Clofazimina 2 3 6 2 1 2 8

Alopurinol 1 3 3 4 1 4 7Clomifeno 1 3 3 4 1 4 7Oxamniquina 2 3 6 1 1 1 7

Captoprilo 1 3 3 4 1 4 7Pirazinamida 1 3 3 4 1 4 7


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22

IFA RiesgoSanitario

Ponde-racin


Requeri-miento en

pases

Ponde-racin

Requeri-miento

ajustadopor peso

Puntajetotal

Diazepam 1 3 3 4 1 4 7Dexametasona 1 3 3 4 1 4 7

Acetazolamida 1 3 3 3 1 3 6Sulfasalazina 1 3 3 3 1 3 6

cido Nalidxico 1 3 3 3 1 3 6

Mefloquina 1 3 3 3 1 3 6Cloxacilina 1 3 3 3 1 3 6Hierro Dextrano 1 3 3 3 1 3 6Praziquantel 1 3 3 3 1 3 6Mebendazol 1 3 3 2 1 2 5Levamisol 1 3 3 2 1 2 5Fitomenadiona 1 3 3 2 1 2 5

Ibuprofeno 1 3 3 2 1 2 5cido Flico+Sulfatoferroso

1 3 3 2 1 2 5

Fenoximetilpenicilina 1 3 3 2 1 2 5

Niclosamida 1 3 3 2 1 2 5

Folinato de calcio 1 3 3 2 1 2 5

Sulfadoxina 1 3 3 2 1 1 5

Del anlisis de la Tabla III, es evidente que hay una coincidencia clara con respecto a

la jerarquizacin de los principios activos mediante el riesgo sanitario. Cabe destacarque con el modelo ponderado, el agregado del requisito en los pases de la Reginacta como factor de validacin.

Para fines de seguir adelante con la seleccin progresiva y usar los criteriosestadsticos, se recomienda el uso del percentil (jerarquizacin previa de losprincipios activos por puntaje total, de mayor a menor), en conformidad con lasiguiente frmula:

Percentil X = X (n + 1)/ 100

El Percentil es una "medida de posicin", que indica el por ciento de valores de unadistribucin que tiene un valor inferior a l. Parte de una serie de datos organizadosen orden descendente (de mayor a menor) y se obtiene al dividir la serie de datos encien partes iguales, y es por ello que el nmero del percentil es igual al porcentaje(%).

En resumen, el resultado de la frmula indica la "posicin" en la Tabla (por ejemplo,lnea 2) de los datos clasificados. Es decir, el resultado de la frmula no correspondeal valor de la variable, sino a la posicin en la cual dicho valor se encuentra en las


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series clasificadas de datos. Por ejemplo, el Percentil 10 indica que 10% de losvalores de la serie de datos que se analizan est por debajo del valor de 10 para lavariable.

Ejemplo:

Posicin Valor de lavariable

1 192 183 174 165 156 147 138 129 1110 10

Percentil 20 ser de acuerdo con la frmula expresada:N = 10 (nmero total de observaciones).

Percentil 20 = 20 (10 + 1)/ 100 = 220/100 = 2.2 = 2 (redondeado).Si se va a la Posicin 2 (columna izquierda), se observa que el valor de la variable(columna derecha es 18. Se concluye que el 20% de los valores, son 18 o ms (de laclasificacin ms alta a la ms baja).

5. rbol de decisiones para la implementacin de estudios de equivalencia enla Regin

El Diagrama de Flujo integra, tanto las exigencias de cumplimiento de las BPM y de

validez y confiabilidad de los productos de referencia, as como los conceptos degradualidad, priorizacin segn riesgo sanitario y las bioexenciones.

Las principales caractersticas del Diagrama de Flujo son: El criterio de riesgo sanitario es crtico. Se incorpora la herramienta del SCB y los 5"%


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24

IFA: 9#J(&4"'& K0(+0:L7'":% 0:'"$% BEM 5"%&67"$01:"0BPM: 57 N(O:'":08 4& P0#7K0:'7(0 PRM N(%47:'% 4& >&K&(:"0ARNM H7'%("404 >&J7104%(0 Q0:"%#01 OMSM R(J0#"S0:"T# P7#4"01 4& 10 C0174

Existe un producto dereferencia vlido?

S

Es IFA altoriesgo?

S

A la oficina deregistro

NO

El laboratorio

fabricante del producto

cumple con BPM?

Necesitaestudio de

equivalencia?

S NO

Cumplecon BPM

NOS

NO

Si ARN decide que estudiode BE es necesario:

Elegible para

NOS

EstudioBE

Apliquecriterio de

OMS yeste doc

Existe unPR vlido?

S

Bioexcen-cin f2

NO

ApliqueCriterioOMS yeste doc

Procedencomo IFA altories o

Cumpleespecificacin

f2?

NO S

rbol de decisin orientativo para la implementacin deestudios de equivalencia en la Regin

ARN

estudiacaso acaso


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6. Cmo seleccionar el producto comparador en la Regin

El producto innovador de la preparacin farmacutica es generalmente el producto dereferencia (comparador) ms lgico para un producto farmacutico multifuenteporque su calidad, seguridad y eficacia han debido ser evaluadas y documentadasapropiadamente en los esquemas de pre-comercializacin y monitoreo posterior a lacomercializacin.

No obstante, en Amrica Latina la situacin anterior no siempre es fcil de definir,debido a algunos factores como:

Los pases pueden no haber requerido al innovador datos quecorrelacionen17 el producto innovador a ser comercializado localmentecon los datos clnicos de Seguridad y Eficacia de la formulacin originaldel producto innovador.

La ciencia de la bioequivalencia ha evolucionado con el transcurso deltiempo,

La complejidad de las cadenas de manufactura y de suministro a nivelmundial debido a la naturaleza global de la negociacin de loslaboratorios fabricantes de productos innovadores

La gua de la OMS proporciona opciones apropiadas enumeradas en orden depreferencia que ayudan a las ARN a la toma de decisin. Pero dada la situacin nicaen Amrica Latina descrita anteriormente, es sumamente importante comprender lasdiferentes situaciones que las ARN afrontan cuando se eligen esas opciones paraseleccionar el producto comparador a nivel nacional.

En Latinoamrica hay tres situaciones (escenarios) a considerar para seleccionar elproducto comparador:

Escenario A: Producto innovador:1. Importado de un pas ICH (Internacional Conference of

Harmonization) u observador ICH donde ha sido aprobado conbase en demostracin de seguridad y eficacia, y estactualmente registrado y comercializado,

2. Importado de un pas ICH u observador ICH donde no estactualmente registrado ni comercializado,

3. Importado de un pas que no es de ICH ni de un pas observadorde ICH, que puede estar o no estar actualmente registrado ocomercializado en el pas exportador.

Escenario B: Producto innovador localmente elaborado

1. Actualmente registrado, comercializado y elaborado en elmercado local en Amrica Latina sin haber demostradocorrelacin con los datos de seguridad y eficacia del productooriginal.

17 Correlacin: Que el producto de referencia elegido en un pas haya demostrado ser bioequivalente con elproducto de referencia con el que se demostr la eficacia y seguridad en Fases I-III (ya sea mediante un estudio invivo(BE), mediante una bioexencin con determinacin de f2 o mediante SUPAC).


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Escenario C: Producto innovador no est disponible localmente1. La empresa del producto innovador es desconocida o no puede

ser identificada,2. El innovador no est registrado ni comercializado localmente.

Dadas estas situaciones, cada ARN necesita analizar cuidadosamente y caso a caso elproducto de referencia especfico segn se detalla a continuacin:

Est el producto innovador que se comercializa en el pas correlacionado de maneraconfiable con los datos clnicos de seguridad y de eficacia? (ver Anexo 11, Inf 36,OMS 2002 o Anexo 7, Inf 40, OMS 2006).

En caso afirmativo, se trata del Escenario A.1 y el producto importado de un pas ICHu observador y aprobado en el mismo, se debe utilizar como producto de referencia.

Si la respuesta es no, se estara en los Escenarios A2, A3 y B1):

1. Pregunte al innovador si estn disponibles los datos (SUPAC o

estudios de BE) que correlacionan el producto comercializadolocalmente con la informacin de seguridad y eficacia del productoinnovador registrado y comercializado en el pas original. Si larespuesta es afirmativa, entonces sese como producto dereferencia.

2. Si la respuesta es NO, o se trata de los Escenarios C1 y C2,seleccione un producto de referencia que est relacionado en formaconfiable con los datos de ensayos clnicos (ver Anexo 11, Inf 36,OMS 2002 o Anexo 7, Inf 40, OMS 2006).

Cuando el producto de referencia (comparador) confiable por fin sea

elegido y ste no sea el producto innovador localmentecomercializado, todos los productos (multifuentes e innovadores)localmente comercializados deben realizar los estudios deequivalencia apropiados empleando el producto comparadorfinalmente elegido como referencia.


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7. rbol de Decisin para seleccionar el producto comparador en la regin

S y E: Seguridad y eficacia

En la medida que se apliquen los criterios expuestos se facilitar el que se definan losmismos productos comparadores entre pases, lo que beneficiar los mercados sub-regionales y/o regionales. En tal sentido, se recomienda que las ARN intercambieninformacin sobre el proceso y los resultados en la seleccin de los productos

comparadores. La definicin de comparadores regionales contina siendo un retopara las ARN de la Regin y continuar siendo abordado por el GT/BE de la RedPARF.

Innovador local correlacionado

con datos de S y E del original?

S NO

Utilizar comoProducto deReferencia

Pregunte a la compaa porla correlacin con datos de Sy E A2, A3, y B1

Correlacinaportada?

S NO

Documentos OMSAnexo 11, Inf 36,

2002 o Anexo 7,Inf 40. 2006


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V. REFERENCIAS

1. United States Code of Federal Regulations, Title 21 (21 CFR 314 and 320):21 CFR 314. 94(a) (7) Content and format of an abbreviated drugapplication establishes the requirement for BE in ANDAs.http://www.access.gpo.gov/nara/cfr/waisidx_02/21cfrv5_02.html(Click on 314, then on 314.94) (Click on 320 for regulations on BA/BE)21 CFR 320.1 provides definitions of BA/BE, drug product, pharmaceuticalequivalents, pharmaceutical alternatives and BE requirement.320.21 Requirements for submission of "# $"$%BA and BE data.320.23 Basis for demonstrating "# $"$%BA or BE320.24 Types of evidence to establish BA or BE

2. SOURCES

http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm:

Under Biopharmaceutics:

Guidance for Industry "Bioavailability and Bioequivalence Studies for OrallyAdministered Drug Products - General Considerations"Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence StudiesWaiver of 9# $"$%Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a BiopharmaceuticsClassification System

Under Chemistry:

SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up andPost-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, 9# $"'(%Dissolution Testing, and 9# $"$%Bioequivalence Documentation

SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral DosageForms Manufacturing Equipment Addendum

SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; 9# $"'(%Dissolution Testing and 9# $"$%Bioequivalence Documentation

3. Health Canadas Guideline on Preparation of DIN Submissions (February22, 1995)

http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/din/pre_din_ind_e.html

Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies - Part B:Oral Modified Release Formulationshttp://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/bio-b_e.html
http://www.access.gpo.gov/nara/cfr/waisidx_02/21cfrv5_02.htmlhttp://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmhttp://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htmhttp://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htmhttp://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htmhttp://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htmhttp://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htmhttp://www.fda.gov/cder/guidance/cmc5.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/cmc5.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/cmc5.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/cmc5.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/cmc5.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/cmc5.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/cmc5.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1721fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1721fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1214fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1214fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1214fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1214fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1214fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1214fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1214fnl.pdfhttp://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/din/pre_din_ind_e.htmlhttp://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/din/pre_din_ind_e.htmlhttp://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/bio-b_e.htmlhttp://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/bio-b_e.htmlhttp://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/bio-b_e.htmlhttp://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/bio-b_e.htmlhttp://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/bio-b_e.htmlhttp://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/bio-b_e.htmlhttp://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/din/pre_din_ind_e.htmlhttp://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/din/pre_din_ind_e.htmlhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1214fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1214fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1214fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1721fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/1721fnl.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/cmc5.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/cmc5.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/cmc5.pdfhttp://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htmhttp://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htmhttp://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htmhttp://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmhttp://www.access.gpo.gov/nara/cfr/waisidx_02/21cfrv5_02.html


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4. WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specificationfor Pharmaceutical Preparation. Geneva. 2006.

5. Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceuticalproducts. In: =2& 78&%K &88'"01 4(7J8, C"


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ANEXO 1: Casos de Pases en regulacin de equivalencia

Chile:

Importantes avances en salud han tenido lugar en Chile en los ltimos aos, siendotres los ms destacados: la Nueva Poltica Farmacutica (Res Ex 515 publicado en eldiario oficial en abril 02, 2004), la ley "AUGE" (N 19966), hoy conocida como lasGarantas Explcitas en Salud (Garantas Explcitas en Salud, ley de "GES"), publicadaen el Diario Oficial en Sept 03, 2004 y cambios en la Reglamentacin del SistemaNacional del Control de Productos Farmacuticos (DS 1876), siendo este ltimoltimo uno - relacionado con la bioequivalencia y equivalencia teraputica, entre otroasuntos- en Feb 17, 2005.

El Instituto de Salud Pblica de Chile (ISP) tiene la responsabilidad de laReglamentacin de Productos Farmacuticos, que asegure la calidad y eficacia de losproductos comercializados en el territorio nacional. La Seccin de Biofarmaciadependiente del Subdepartamento de Seguridad del Departamento de ControlNacional tiene la responsabilidad operativa de la aplicacin de la norma de EQT, parala demostracin de bioequivalencia de los productos similares en el pas. En uncomienzo se estableci que la aplicacin de la norma de bioequivalencia deba irantecedida de la generacin de una masa crtica de profesionales mdicos y qumicofarmacuticos capacitados en el tema de la bioequivalencia. Por consiguiente, desdesu creacin, esa seccin ha estado desarrollando actividades de capacitacin, ademsde su trabajo en los asuntos reglamentarios, para optimizar la ejecucin de losnuevos requisitos reglamentarios en esta rea. Las actividades de capacitacin quese han desarrollado en conjunto con la industria y la academia incluyen, entre otras:"Biodisponibilidad y Bioequivalencia, taller internacional", programa internacional debiofarmacia"; curso de formulaciones farmacuticas I y el "Taller Internacional deDisolucin". Estas actividades han sido desarrolladas en colaboracin con laFederacin Internacional Farmacutica, el AAPS, American Association ofPharmaceutical Scientists y la Drug Delivery Foundation. Adems, se ha redactado lasiguiente documentacin que reglamenta la aplicacin de estudios de bioequivalenciaen Chile:

"Norma que define los criterios para establecer Equivalencia Teraputica (EQT) aproductos farmacuticos en Chile" (Res. Ex. 727/05, Publicado en el diario oficialen Nov 29, 2005)

"Listados de Principios activos contenidos en productos farmacuticos que debenestablecer Equivalencia Teraputica mediante estudios "# $"$%o "# $"'(%" (Res. Ex.726/05, publicado en el Peridico Nacional en Nov 29, 2005).

Gua tcnica in vivo: G-BIOF 01: V8'74"%8 4& ;"%4"8*%#";"1"404 :%+*0(0'"$0 :%#*(%47:'% 4& (&K&(:"0 *0(0 &8'0;1&:&( &67"$01:"0 '&(0*L7'":0 y gua in vitro G-BIOF 02M Y5"%&


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Resolucin que define las molculas que entran al rgimen de exigencia de BE pormtodos in vivo (carbamazepina) e in vitro (clorfenamina) (resolucin ex3235/08) para el periodo 2008-2009.

Adicionalmente, es responsabilidad de la Seccin de Biofarmacia seleccionar elproducto de referencia que se emplear en los estudios de bioequivalencia clsico oestudios in vitro para optar a una bioexencin. Se ha comenzado tambin con lacertificacin de centros de estudios biofarmacuticos para optar a bioexenciones enindustrias farmacuticas o laboratorios externos de control de calidad a nivelnacional. Hasta ahora, el proceso de certificacin de centros para estudios debioequivalencia en voluntarios ha sido lento por lo que se ha optado por permitir queeste tipo de estudios se hagan en pases como Brasil o Argentina, previa verificacinde las condiciones del centro en este ltimo pas. Finalmente, el Ministerio de Saluden conjunto con el Instituto de Salud Pblica decidi crear una comisin queestudiara la incorporacin de nuevas molculas que deben demostrar equivalenciateraputica, que complementan el listado de la resolucin N 727. Este nuevo listadoincluye molculas priorizadas por riesgo sanitario y criterios econmicos que afectanel presupuesto del sector pblico de salud, y cuya condicin de bioequivalencia esfundamental para asegurar el acceso a medicamentos genricos seguros y eficaces.

Costa Rica:

El Decreto N 28466-S, 2000 incorpor los criterios de aplicacin y exencin del requisito debioequivalencia (BE) para los productos farmacuticos de distintos orgenes. Ese requisito (BE)sera de implementacin a los seis meses despus de publicar los principios activos priorizados ylos productos de referencia en la Gaceta Oficial.

En el 2000, la autoridad reguladora nacional (ARN) cre una comisin asesora en la calidad delos medicamentos (industria, academia, reguladores), dirigida a desarrollar propuestas de lareglamentacin y para evaluar las necesidades de capacitacin. Se crearon subcomisiones para

trabajar en temas de prioridad (BPM, Bioequivalencia, Estabilidad, Validacin de mtodosanalticos etc.).

La subcomisin de BE analiz los distintos reglamentos y criterios publicados por las agenciascon mayor experiencia en el tema: EUA, Brasil, EMEA, Canad, otros pases latinoamericanos,documentos de la OMS y artculos tcnicos de la literatura. Desarrollaron una Lista base deprincipios activos priorizados (PAPs) candidatos a requerir BE in vivo, la que incluy laponderacin de distintos criterios de riesgo: farmacocinticos, fisicoqumicos, NTI, y consumo. Enel 2001 se public la primera lista de 7 principios activos con requisito de BE: cido valproico,fenitona, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, levotiroxina y verapamilo.

En el 2005, se public el Reglamento para el Registro Sanitario de los Medicamentos querequieren demostrar Equivalencia Teraputica ((Decreto N 32470-S), en el cual se incluyaspectos sobre la logstica de la implementacin del requisito, documentos tcnicos y legalesnecesarios para registrar, criterios de seleccin del producto de referencia y de exencin, y se dioinicio al proceso de implementacin.

En el 2008, el Consejo Tcnico de Inscripciones resuelve ampliar la Lista de PAPs(Resolucin.CTI-001-07) que requieren demostrar Equivalencia Teraputica, adicionndose:nelfinavir, ciclosporina, didanosina, lamotrigina, levodopa + carbidopa, anastrozol, tamoxifeno,zidovudina y warfarina. Se publica un transitorio (Reforma al Decreto Ejecutivo N33076-S) con


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el tiempo requerido para la aplicacin de los requisitos de pruebas de bioequivalencia o deestudios de perfiles de disolucin mediante un sistema de implementacin gradual porgrupos de PAPs. Asimismo, se publica un listado acumulativo de losProductos de Referenciapara todas las formulaciones registradas en el pas y relacionadas con los PAPS (Resolucin.DRC-560-08).

Actualmente se est analizando las modificaciones aprobadas en los reglamentos actuales de

BPM, se han intensificado las actividades de capacitacin y se trabaja en documentos quecomplementen y consoliden la implementacin de la BE: publicacin de guas tcnicas para laindustria, elaboracin de instrumentos para la solicitud y presentacin de resultados de losestudios, nueva seleccin de PAPs para el ao 2009, actualizacin de los productos dereferencia, as como el desarrollo y mantenimiento de un medio de divulgacin pblica en lapgina web de la ARN, sobre regulacin vigente en BE, listados de productos aprobados comobioequivalentes para efectos de intercambiabilidad etc.

Se est visualizando la necesidad de una poltica de genricos, el aseguramiento de recursosadicionales para trabajar en los temas tcnicos y de educacin, y una Unidad de BE dentro de la

ARN. La participacin de Costa Rica en el Grupo de Trabajo de BE de la Red PARF, ha permitidoa la ARN desarrollar ms actividades de educacin y capacitacin con expertos nacionales einternacionales, y se reitera la disposicin para divulgar la experiencia y los aspectosarmonizados sobre regulacin con las ARN de Centroamrica y el Caribe.

Venezuela:

La implementacin ha sido lenta. El 14 de agosto de 2006, el pas public oficialmentela normativa sobre Biodisponibilidad y Bioequivalencia para medicamentos. En lasdisposiciones transitorias de la misma, se define cuales principios activos requierenla presentacin de estas pruebas desde la fecha de la publicacin y a cuales se lesconcede un plazo de 30 meses para su cumplimiento.

A partir de la promulgacin de esta normativa se ha creado un laboratorio deBioequivalencia y Biodisponibilidad en el IVIC y se ha fortalecido un laboratorio en laFacultad de Medicina de la UCV. Se ha realizado y sigue en curso, entrenamientotanto al personal de la Autoridad Reguladora como a la Industria, queda pendientemayor formacin en el rea de analtica.

La Industria en general se ha mostrado receptiva en el cumplimiento de la normativa,la mayora de ellos se inclinan por la exigencia de los estudios "in vitro" y por lasexigencias definidas en el SCB y esperan una clasificacin de los medicamentos deacuerdo a esta ltima normativa. Asimismo estn esperando guas para lacertificacin de Centros para Estudios de Bioequivalencia.

ArgentinaANMAT:

En la Argentina no hay registro de medicamentos genricos. Los similares seregistran y pueden ser equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas. Esoincluye diferentes sales y steres y diferentes formas farmacuticas; pero misma vade administracin. El programa de estudios de BE est basado prospectiva yretrospectivamente en el riesgo sanitario. Hay aproximadamente 150 productoscuyos estudios de BE ya fueron completados e incluyen la revisin de los datos de los


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productos originales. Los protocolos de BE se presentan ante ANMAT junto con lasolicitud de autorizacin para su ejecucin y los mismos son revisados y aprobados sicumplen con la legislacin vigente. ANMAT inspecciona los centros clnicos y aquellosdonde se conduce el ensayo bioanaltico. El producto de referencia es el innovadorcomercializado en el pas cuando se halla disponible, caso contrario ANMAT sigue elrbol de decisiones de la OMS de 2002. Previa realizacin del estudio de BE, ANMATrequiere uniformidad en las BPM en 3 lotes y los batch records completos.


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Anexo 2: Modelo Formato para reporte de Resultados

DRAFT COMPREHENSIVE SUMMARY - BIOEQUIVALENCE (CS-BE) HEALTHCANADA \$&(8"%#M E..DB.]B.F)

FOREWORD

The ^(0K' 3%+*(&2"$& C7++0(_ B 5"%&67"$01:& \3CB5V) (Module 1.4.2)may be used by sponsors to summarize the conduct and analysis of pivotalcomparative bioavailability (including bioequivalence) studies submitted insupport of DIN Applications (DINAs), New Drug Submissions (NDSs) and theirsupplements, and Abbreviated New Drug Submissions (ANDSs) and theirsupplements that are filed with Health Canada pursuant to Part C, Division 1 or 8of the `%%4 0#4 ^(7J >&J710'"%#8. This would exclude submissions forBiotechnological / Biological (Schedule D) and Radiopharmaceutical (Schedule C)drugs.

If the CS-BE is completed for submissions that rely solely on pivotal comparativebioavailability studies to establish safety and efficacy, Modules 2.4-2.7 of the CTDdo not need to be completed.

The Administrative Section, Submission Tracking Identifiers and Status, and theProject Management Section will be completed by the Therapeutic ProductsDirectorate. All remaining sections are to be completed by the sponsor. If asection or field does not apply, this should be indicated as such by reporting Notapplicable in the appropriate area with an 0::%+*0#_"#J &


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HEALTH PRODUCTS AND FOOD BRANCHDIRECTION GNRALE DES PRODUITS DE SANT ET DES ALIMENTS

To/A: Division Manager[Reviewing Division]

[BUREAU]

SECURITY CLASSIFICATION-CLASSIFICATION DESCURIT:HCPROTECTED

FILE -RFRENCE:[CRFILE NUMBER]From/De: [Name][Reviewing Division]

[BUREAU] DATE:

DRAFTCOMPREHENSIVE SUMMARY:BIOEQUIVALENCE (CS-BE)

=% ;& :%+*1&'&4 ;_ '2& =N^MADMINISTRATIVE SECTIONBrand (Proprietary) Name of DrugProductNon-Proprietary or Common Name ofDrug ProductProper, Common or Non-ProprietaryName of Drug Substance

[medicinal ingredient(s)]

Code Name/No.Manufacturer/SponsorTherapeutic ClassificationDosage Form(s)/Strength(s)Route(s) of Administration

SUBMISSION TRACKING IDENTIFIERS AND STATUSType of Submission NDS SNDS NC

ANDS SANDS DINA

If applicable:NASResp. to NON Resp. to NODPriority ReviewResp. to Commitment for NOC/cNOC/c-QN

Date Accepted for ReviewTPD Target Date [as per the DSTS]CR File NumberSubmission Control No. [DSTS number]Data Submitted [original information and material number

of volumes, CD-ROMs, diskettes]

Review Completion NOCRec. to other BureauNOD NOD/WNON NON/WNSN NOLRec. DIN [for DINAs only]

Date :Statements to be included innotification

See page no.:

Note to other review units See page no.:


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Product Monograph revisions issued See page no.:

PROJECT MANAGEMENT SECTIONProject ManagerLead Review Bureau BPS SMAB BMORS

BGIVD BCANS

Review Target Date [as per review plan]Nonclinical EvaluatorsClinical Evaluators

Comparative BA/BEPrimary EvaluatorPeer Evaluator

Chemistry & Manufacturing EvaluatorsConsultations Not Applicable

Office of ScienceTPD Science Advisory CommitteeOther (specify:_____________ )

Labelling Evaluator(s) (PID)

To be completed by the manufacturer/sponsor:Manufacturer/SponsorBrand (Proprietary) NameMedicinal Ingredient(s)Dosage FormStrength(s)Contact PersonTelephone NumberFacsimile Number

Tabulation of the Composition of the Proposed Formulation(s)\C'0'& '2& 1%:0'"%# %K '2& +08'&( K%(+710& "# '2& 87;+"88"%#)(Tabulate the composition of each product strength using the table below. For solid oraldosage forms the table should contain only the ingredients in the product core. A copyof the table should be filled in for the coating ingredients, if any)

Strength (label claim)XX mg XX mgComponent and

Quality StandardFunction

Quantity perunit

%*Quantity perunit

%*

TOTALb&0:2 "#J(&4"' &


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38

1.2 Justification for use of a Canadian reference product purchased outside of

Canada

1.3 Waiver Requests(If comparative bioavailability data has not been submitted for all strengths, thesponsor should provide a scientific justification for not submitting such data.

Issues such as the proportionality of formulations included in the submissionsshould be addressed)

1.4 Certificates of Analysis(C'0'& 1%:0'"%# %K '2& :&('"K":0'& %K 0#01_8"8 "# '2& 87;+"88"%#)

1.5 Product Labelling(C'0'& 1%:0'"%# %K *(%47:' 10;&11"#J "# '2& 87;+"88"%#)

1.5.1 Product Monograph

1.5.2 Inner and Outer Labels

1.6 Comments from review of Section 1.0 =N^ 78& %#1_

2.0 Identification of Drug Characteristics and Dosage Form Properties:Determination of Applicable Standards

2.1 Identify the type(s) of formulation included in the submission(e.g., immediate release, enteric-coated modified release, etc.)

2.2 Indication(s) for use

2.3 State whether the dosage form is a combination product

\",&,X "8 '2&(& +%(& '20# %#& 4(7J 87;8'0#:& "# '2& K%(+710'"%#d 9K 8%X W(& '20''2& (&+0"#"#J 8&:'"%#8 0(& :%+*1&'&4 a"'2 (&J0(4 '% ;%'2 "#J(&4"'8)

2.4 Common name or compendial name of the active ingredient(s)

2.5 Is the bioequivalence assessment to be based on the parent compound ormetabolite?

\9K '2& 088&88+' "8 '% ;& ;08&4 %# 0 +&'0;%1"'&X 0 e78'"K":0'"%# 82%714 ;& *(%$"4&408 '% a2_ '2& *0(' :%+*%7#4 :0##%' ;& 78&4)

2.6 Physicochemical Characteristics

(i) Aqueous Solubility

2.7 Pharmacokinetic Characteristics\N1&08& :"'& '2& 8%7(:&8 K%( 011 "#K%(+0'"%# "# '2"8 8&:'"%#)

2.7.1 Absorption

(i) Identify primary site(s) of absorption

(ii) Summarize reported information on the rate and extent of absorption frompertinent dosage forms \9#:174& (&*%('&4 $017&8 K%( Hf3X =+0


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(i) Identify site(s) of distribution

(ii) State the extent of protein binding\08 0 *&(:'0J& %K '%'01 4(7J)

2.7.3 Elimination

(i)

Identify the route(s) and the percentage of drug elimination attributable toeach route

(ii) State the reported terminal elimination half-life of the drug

2.7.4 Metabolism

(i) Identify the site(s) and pathway(s) of metabolism

(ii) Identify the extent of first-pass metabolism

2.7.5Other Pharmacokinetic Considerations

(i) State whether genetic polymorphism affect the pharmacokinetics of thisdrug

\g"8' 0KK&:'&4 (%7'&\8) %K +&'0;%1"8+ 0#4 0#_ '%


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40

3.1 Summary of Bioavailability/Bioequivalence Studies Performed\N(%$"4& 0 ;("&K 4&8:("*'"%# %K &0:2 :%+*0(0'"$& ;"%0$0"10;"1"'_ 8'74_ "#:174&4 "# '2&87;+"88"%#)

3.2 Has comparative bioavailability data been submitted for all strengths?(If comparative bioavailability data has not been submitted for all strengths, provide a

scientific justification for not submitting such data. Issues such as the proportionality offormulations included in the submission should be addressed in Section 1.3 WaiverRequests)

C&:'"%#8 @,@ G ?,. ;&1%a 82%714 ;& :%*"&4 0#4 :%+*1&'&4 8&*0(0'&1_ K%( &0:2 *"$%'01:%+*0(0'"$& ;"%0$0"10;"1"'_ 8'74_ *&(K%(+&4, 9# 044"'"%#X C&:'"%#8 -,- G -,D +78' 018%;& :%*"&4 0#4 :%+*1&'&4 K%( &0:2 *"$%'01 :%+*0(0'"$& ;"%0$0"10;"1"'_ 8'74_,

3.3 CLINICAL STUDY REPORT

Study #:Study Title:

Location of Study Protocol:Start and stop dates for each phase of the clinical study:

3.4 ETHICS

(a) Name of review committee, date of approval of protocol and consent form, locationof approval letter in the submission

(b) State location of a reference copy of the informed consent form

3.5 INVESTIGATORS AND STUDY ADMINISTRATIVE STRUCTURE

(a) Name of principal investigator(s) \C'0'& 1%:0'"%# %K 3,c, "# '2& 87;+"88"%#)

(b) Clinical Facility \Q0+& 0#4 K711 +0"1"#J 044(&88)

(c) Clinical Laboratories \Q0+& 0#4 K711 +0"1"#J 044(&88)

(d) Analytical Laboratories \Q0+& 0#4 K711 +0"1"#J 044(&88)

(e) Company performing pharmacokinetic/statistical analysis \Q0+& 0#4 K711 +0"1"#J044(&88)

3.6 STUDY OBJECTIVES

Briefly state the study objectives.

3.7 INVESTIGATIONAL PLAN

3.7.1 Overall Study Design and Plan Description(Describe the type of study design employed in 1-2 sentences)

3.7.2 Selection of Study Population

3.7.2.1Inclusion Criteria

3.7.2.2 Exclusion Criteria

\g"8' '2& &


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(a) Number of subjects enrolled in the study\H11 87;e&:'8 "#:174"#J 01'&(#0'&8X a"'24(0a018X 0#4 4(%*%7'8)

(b) Withdrawals\94'"K_ &0:2 a"'24(0a01 ;_ 87;e&:' 0#4 *(%$"4& '2& (&08%# K%(a"'24(0a01 0#4 0' a20' *%"#' "# '2& 8'74_ '2& a"'24(0a01 %::7((&4)

3.7.2.4 Health Verification\9#4"$"4701 40'0 82%714 ;& "#:174&4 "# '2& 87;+"88"%#)

(a) List criteria used and all tests performed in order to judge healthstatus

(b) Indicate when tests were performed

(c) Study site normal values\C'0'& 1%:0'"%# "# 87;+"88"%# %K 8'74_ 8"'& #%(+01 $017&8 K%( ;1%%4 :1"#":01:2&+"8'(_X 20&+0'%1%J_X 0#4 7("#01_8"8 :1"#":01 8:(&)

(d) Report any results that were outside of study site normal values\C'0'& 1%:0'"%# "# 87;+"88"%# %K '2& 87++0(_ %K 0#%+01%78 $017&8)

3.7.3 Treatments Administered

3.7.3.1 Test Product

(a) Strength (label claim) of product(s) used in pivotal comparativebioavailability study

(b) Batch number and date of manufacture for the test product

(c)Potency (measured content) of test formulation as a percentage of labelclaim\=2"8 "#K%(+0'"%# 82%714 ;& :(%88B(&K&(:&4 '% '2& 1%:0'"%# %K '2&

:&('"K":0'& %K 0#01_8"8 "# '2& 87;+"88"%#)

3.7.3.2 Reference Product

(a)Name and manufacturer of the reference product

(b)List of dosage form(s) and strength(s) marketed in Canada by themanufacturer of the reference product

(c)Strength (label claim) of product(s) used in pivotal comparativebioavailability study

(d)Batch number and expiry date for the reference product

(e)Potency (measured content) of the reference formulation as a percentageof label claim \=2"8 "#K%(+0'"%# 82%714 ;& :(%88B(&K&(:&4 '% '2& 1%:0'"%#%K '2& :&('"K":0'& %K 0#01_8"8 "# '2& 87;+"88"%#)

3.7.4 Selection of Doses in the Study

(a)State dose administered\9#4":0'& '2& #7+;&( %K 4%80J& 7#"'8 :%+*("8"#J 0 8"#J1& 4%8&X &,J,X D..+J 08 - < D.. +J %( E < E.. +J '0;1&'8)


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3.7.5 Selection and Timing of Dose for Each Subject

(a) State volume and type of fluid consumed with dose

(b)Interval between doses\",&,X 1J'2 %K a082%7')

(c)Protocol for the administration of food and fluid

(d)Restrictions on posture and physical activity during the study

3.7.6 Blinding

3.7.6.1 Identify which of the following were blinded. If any of the groups were notblinded, provide a justification for not doing so

(a)study monitors(b)subjects(c)analysts

3.7.6.2 Identify who held the study code and when the code was broken3.7.7 Drug Concentration Measurements

3.7.7.1 Biological fluid(s) sampled

3.7.7.2 Sampling Protocol

(a)Number of samples collected per subject

(b)Volume of fluid collected per sample

(c)Total volume of fluid collected per subject per phase of the study

(d)List the study sampling times

(e)Identify any deviations from the sampling protocol\C'0'& 1%:0'"%# %K 87++0(_ "# '2& 87;+"88"%#)\^&8:(";& 0#4 &


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(c) Identify subjects noted to have special characteristics and state notablecharacteristics

(e.g., fast acetylators of debrisoquine)

(d) Range and mean age SD of subjects(Individual data should be included in the submission)

(e) Range and mean height and weight SD of subjects(Individual data should be included in the submission)

(f) Identify subjects whose ratio is not within 15% of the values given on a standardheight/weight table

4.2 Number of smokers included in the study

(a) Indicate how many cigarettes smoked per day per subject

(b) Comment on the impact on study


5.0 PROTOCOL DEVIATIONS

5.1 Protocol deviations during the clinical study\^&8:(";& 0#_ 87:2 4&$"0'"%#8 0#4 4"8:788 '2&"( "+*1":0'"%#8 a"'2 (&8*&:' '%;"%&67"$01:&)


6.0 SAFETY EVALUATION

6.1 Identify adverse reactions observed\g"8' 0#_ 04$&(8& (&0:'"%#8 ;_ 87;e&:' #7+;&(, C'0'& a2&'2&( 0 (&0:'"%# %::7((&4K%11%a"#J 04+"#"8'(0'"%# %K '2& '&8' %( (&K&(:& *(%47:'X "4'"K_ 0#_ :07801(&10'"%#82"*8X 0#4 #%'& 0#_ '(&0'+'8 (&67"(&4, C'0'& 1%:0'"%# %K '2"8 87++0(_ "#'2& 87;+"88"%#)\^"8:788 '2& "+*1":0'"%#8 %K '2& %;8&($&4 04$&(8& (&0:'"%#8 a"'2 (&8*&:' '%;"%&67"$01:&)


7.0 EFFICACY EVALUATION Efficacy Results and Tabulations of Individual Patient Data

7.1 Presentation of Data

(a) State location in submission of tables of mean and individual subjectconcentrations

(b) State location in submission of (mean and individual) linear and semi-logarithmic subject drug concentration vs. time plots

7.2 Pharmacokinetic (PK) Parameters

(Complete the following tables for uncorrected and potency corrected data, modify theunits if required. A set of tables is provided for both a single-dose and a steady-statestudy. Please delete the unused set of tables.)


44/48

44

(a)The following parameters have been derived:

SUMMARY TABLE OF THE COMPARATIVE BIOAVAILABILITY DATA[Table for single dose studies]

Analyte Name(___ x ___ mg)From measured datauncorrected for potencyGeometric MeanArithmetic Mean (CV %)

Parameter Test* Reference% Ratio of

Geometric MeansConfidence Interval#

AUCT

(units)

AUCI

(units)

Cmax

(units)

Tmax

(h)

T!"

(h)* Identity of the test product Identity of the reference product, including the manufacturer, and origin (country ofpurchase) For drugs with a half-life greater than 24 hours AUCTshould be replaced with AUC0-72 Expressed as either the arithmetic mean (CV%) only or the median (range) only"Expressed as the arithmetic mean (CV%) only#Indicate % Confidence Interval (i.e., 90% or 95%) in the column heading and list forAUCT, AUCI, and Cmax(if required)

corrected for potencyGeometric Mean

Parameter Test* Reference

% Ratio of

Geometric MeansConfidence Interval#

AUCT (units)

AUCI (units)

Cmax (units)#Indicate % Confidence Interval (i.e., 90% or 95%) in the column heading and list forAUCT, AUCI, and Cmax(if required)

SUMMARY TABLE OF THE COMPARATIVE BIOAVAILABILITY DATA


45/48

45

[Table for multiple dose studies]

Analyte Name(___ x ___ mg)From measured datauncorrected for potency

Geometric MeanArithmetic Mean (CV %)

Parameter Test* Reference% Ratio ofGeometric Means

Confidence Interval#

AUCtau

(units)

Cmax

(units)

Cmin(units)

Tmax

(h)

FL (%)* Identity of the test product Identity of the reference product, including the manufacturer, and origin (country ofpurchase) Expressed as either the arithmetic mean (CV%) only or the median (range) only Expressed as the arithmetic mean (CV%) only# Indicate % Confidence Interval (i.e., 90% or 95%) in the column heading and list forAUCtauand Cmax(if required)

corrected for potencyGeometric Mean

Parameter Test* Reference% Ratio ofGeometric Means

Confidence Interval#

AUCtau(units)

Cmax

(units)

Cmin (units)# Indicate % Confidence Interval (i.e., 90% or 95%) in the column heading and list forAUCtauand Cmax(if required)


46/48

46

(b) Ratio of AUCT to AUCI\C'0'& +&0# (0'"% K%( ;%'2 '&8' 0#4 (&K&(:&)

(c) Other parameters calculated\94'"K_ 0#4 *(%$"4& +&0# K%( ;%'2 '&8' 0#4 (&K&(:&)

7.3 Statistical Analysis

\N(%$"4& '2& K%11%a"#J (&871'8 K(%+ '2& HQRcH %# '2& 1%J0("'2+":011_ '(0#8K%(+&4Hf3= 0#4 3PHi 0#4 %'2&( (&1&$0#' *0(0+&'&(8X &,J, "# '2& :08& %K 8'&04_B8'0'&4&8"J#8X Hf3X 3PHiX 0#4 3P9Q)

(a) Mean Square Error, derived CV and associated degrees of freedom\N(%$"4& 1%:0'"%# %K '0;710'"%# "# 87;+"88"%#)

PK Parameter MSE CV DF

AUCT

AUCI

Cmax


7.5 Comments on Statistical Assessment of Submitted Subject Data as Detailed inAppendix A =N^ 78& %#1_

8.0 ANALYTICAL STUDY REPORT

8.1 Analytical Technique

8.1.1 Analytical protocol\C'0'& '2& 1%:0'"%# %K '2& 0#01_'":01 *(%'%:%1)

8.1.2 Identify analyte(s) monitored

8.1.3 Identify analytical technique employed

8.1.4 Identify method of detection

8.1.5 Identify internal standard

8.1.6 If based on a published procedure, state reference citation

8.1.7 Identify any deviations from protocol

8.1.8 Dates of subject sample analysis

8.1.9 Longest period of subject sample storage\94'"K_ '2& '"+& &10*8&4 ;&'a& '2& K"(8' 40_ %K 80+*1& :%11&:'"%# 0#4 '2&108' 40_ %K 87;e&:' 80+*1& 0#01_8"8)

8.1.10 State whether all samples for a given subject were analysed together in asingle analysis run

8.2 Standard Curves

\C'0'& 1%:0'"%# "# 87;+"88"%# %K '0;710'&4 (0a 40'0 0#4 ;0:h :01:710'&4 40'0 a"'24&8:("*'"$& 8'0'"8'":8)

(a) List number and concentration of calibration standards used


47/48

47

(b) State number of curves run during the study

(c) Summarize descriptive data including slope, intercept, correlation coefficients

(d) Describe the regression model used including any weighting

(e) State the limit of quantitation (LOQ)\C7++0("S& "#'&(B40_ 0#4 "#'(0B40_ *(&:"8"%# 0#4 0::7(0:_ 0' '2& gRj)

(f) State the limit of detection (LOD)

8.3 Quality Control Samples

\0) 94'"K_ '2& :%#:'(0'"%#8 %K '2& j3 80+*1&8X '2&"( 40'& %K *(&*0(0'"%# 0#4 '2&8'%(0J& :%#4"'"%#8 &+*1%_&4 *("%( '% '2&"( 0#01_8"8

\;) C'0'& '2& #7+;&( %K j3 80+*1&8 "# &0:2 0#01_'":01 (7# *&( :%#:'(0'"%#

8.4 Precision and Accuracy

(a) Summarize inter-day and intra-day precision and accuracy of QC samplesanalysed during subject sample analysis and inter-day precision of back-calculated standards

8.5 Repeat Analyses

(a) List repeats by sample identification and include the following information foreach repeat: initial value; reason for repeat; repeat value(s); accepted value;and reason for acceptance

(b) Report the number of repeats as a percentage of the total number samplesassayed

8.6 Chromatograms\C'0'& '2& 1%:0'"%# "# '2& 87;+"88"%# a2&(& '2& 80+*1& :2(%+0'

bioequivalencia, ops

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