estrategias para el descubrimiento de medicamentos contra...
TRANSCRIPT
Estrategias para el descubrimiento de medicamentos:
un aporte al control de enfermedades tropicales
I simposio sobre investigación en enfermedades tropicales y biodiversidad
Villavicencio, noviembre 3-4 de 2016
Sara M. Robledo R MSC, PhD
Profesor titular Facultad de Medicina
Coordinadora Unidad de Ensayos Biológicos PECET
Universidad de Antioquia
Que son las enfermedades tropicales
• Enfermedades infecciosas
• Predominan en climas calientes y húmedos
• Transmitidas al humano a través de vectores, suelos o alimentos
˜ 1000 millones de personas afectadas
534,000 muertes/año
˜ 56.6 millones de anos de vida perdidos ajustados por discapacidad – AVADs
> 70% de los paises y territorios afectados son de ingresos bajos e ingresos medios-bajos
100% de los paises de bajos ingresos estan afectados, al menos, por cinco ETDs.
Cuarto grupo mas importante de enfermedades transmisibles en humanos (despues de las infecciones del
tracto respiratorio bajo, el VIH/SIDA y las enfermedades diarreicas).
Situacion de las ET en el mundo
Afectan a las poblaciones más pobres de los países con economías de ingresos bajos o medios-bajos
Matan o causan incapacidad permanente.
Inhiben la capacidad de comunidades afectadas de lograr un desarrollo sostenible
Tienen alto impacto sobre las actividades economicas y sobre la productividad:
Aumentan el ausentismo laboral
reducen la productividad
ingresos mas bajos más pobreza
Persisten cuando hay condiciones de pobreza.
Alta carga de enfermedad millones de anos de vida perdidos ajustados por discapacidad - AVADs).
Características de las ETDs
Enfermedad Agente causal Transmisión
1. Dengue Virus dengue Aedes aegypti y Ae.
albopictus (y otros)
2. Enfermedad de Chagas Trypanosoma cruzi Triatomíneos
3. Leishmaniasis Leishmania spp Lutzomyia spp y
Phlebotomus spp)
4. Teniasis/cisticercosis Taenia solium Consumo de tierra,
alimentos o agua
5. Geohelmintiasis Nematodos suelos contaminados
6. Trematodiasis - fascioliasis,
paragonimiasis, otras
Fasciola spp.;
Paragonimus spp.
Clonorchis spp.;
Opisthorchis spp.;
procesamiento y consumo
de peces, crustáceos y
plantas
7. Oncocercosis Onchocerca volvulus. Simulium damnosum
ETVs Parasitosis
Tipos de enfermedades tropicales
Algunas Fotos organismos tomadas de internet
Enfermedad Agente causal Transmision
8. Rabia Virus de la rabia Mordedura por mamiferos
9. Lepra Mycobacterium leprae Contacto directo
10. Pian T. pallidum pertenue Contacto piel infectada
11. Dracunculiasis D. medinensis consumo de agua contaminada
por pulgas de agua (copépodos)
12. Filariasis linfatica Microfilarias Picadura mosquitos Culicidae o
Phlebotomidae o moscas de la
familia Tabanidae
13. Tracoma C. trachomatis Contacto con secreciones
14. Equinococosis E. granulosus Consumo de alimentos
contaminados
15. Ulcera de Buruli Mycobacterium ulcerans Desconocida.
Prevalencia en Colombia desconocidaVirus Micobacteria
Manifestaciòn clínica en los pacientes
Lepra
Leishmaniasis
Oncocercosis
Tracoma
Dracunculiasis Ulcera Buruli
Pian
FilariasisAlgunas fotos tomadas de internet
Enfermedad Manifestación clínica principal
Ulcera de Buruli Lesiones en piel
Enfermedad de Chagas Chancro en piel, dema orbitario unilateral violáceo, linfoadenopatías
Dengue Fiebre, dolor en el cuerpo, rash
Dracunculiasis Lesiones en piel
Leishmaniasis Lesiones en piel y mucosas
Lepra Lesiones en piel y mucosas
Filariasis linfatica Elefantiasis (deformación extremidades)
Oncocercosis Lesiones en ojos (ceguera)
Esquistosomiasis Daño tisular (incluyendo Lesiones en piel)
Geohelmintiasis Manifestaciones intestinales y lesiones en piel
Teniasis/cisticercosis Daño neurológico (también manifestaciones piel)
Tracoma Lesiones en en ojos
Pian Lesiones en piel
Excepto Equinococosis, trematodiasis, Tripanosomiasis Africana, Rabia: Daño del órgano afectado
Manifestaciones clìnicas de las enfermedades tropicales
Alteración de la apariencia física - Desfiguración
El problema de las ET no solo se limita al número de personas afectadas y a los sintomas y signos que se manifiestan, sino tambien de estigma social y por lo tanto de sufrimiento psicológico.
Foto: Juan Carlos Sierra - SEMANA
Estigma y sus consecuencias
Sociales
En salud
Psicológicas
Oportunidades de matrimonio
Vida sexual
Amamantamiento
Asistencia a la escuela
Oportunidades laborales
Menor acceso al Dx
Menor acceso al tratamiento
Menor adherencia al
tratamiento
Baja autoestima
Pérdida de confianza en si mismo
Ansiedad
Depresión y
Suicidio
• Reciben poca atención por parte de los gobiernos ya que los afectados carecen de influencia política quedando su atención postergada en las prioridades de la salud pública que tengan los gobiernos de estos países.
• Reciben poca atención de las instituciones prestadoras de salud cuyo personal la mayoría de las veces no conoce estas enfermedades.
• Por ser enfermedades asociadas con la pobreza no son de interés de la industria farmacéutica
Enfermedades Tropicales = Enfermedades “desatendidas”
Mercado mundial US$823 mil millones en
2010
Desatendidas
Malaria, HIV,
tuberculosis
1981-2010:
1130 Nuevas Drogas Aprobadas,
solo 14 antiparasitarios
(9 antimalaria) 1.2%
Inversión de la industria farmacéutica en desarrollo de medicamentos
Leishmaniasis , Chagas disease, African trypanosimiasis,
Schistosomiasis , Lepra, Buruli, Dengue, Trachoma, Pian
Trematodiasis, Helminthiasis,
Onchocercosis, Dracunculiasis
Más
Desatendidas
Enfermedades globales
Cancer, alergias,Mental/neurológica
Diabetes, ECV
94 vacunas
756 drogas
336 NEQ
37 para ETD(4.4%)
29 para ETD(3.8%)
4 para ETD(1.2%)
13
Enfermedades Tropicales son Enfermedades “desatendidas”
Enfermedad Opciones terapéuticas
Malaria 6 – 9
Úlcera de Buruli, tripanosomiasis africana 4 - 5
Leishmaniasis 4
Esquistosomiasis, lepra 3
Helmintiasis 2
Equinococosis, Trematodiasis, Teniasis/cisticercosis, pian
1
Tracoma Antibioticos
Filariasis linfática, dengue, dracunculiasis Ninguna
Rabia Ninguna (Ig antirrábicahumana)
Muchos enfermos en el mundo y pocas opciones para su
tratamiento, por ende, se necesita trabajar en el desarrollo
de nuevos y mejores mediciamentos
Des
cub
rim
ien
to
Op
tim
izac
ión
Bio
farm
acia
Fase
I
Fase
II
Fase
III
IND NDA
Ap
rob
ado
Adaptado de http://amethystls.com/biotechpro.shtml
Fase de descubrimiento Fase Pre-clínicas Fase Clínica Fase de Comercialización
Desarrollo de medicamentos: proceso complejo, largo y costoso…(?)
NDA: New DrugApplication
IND: Investigational New Drug Application
10.000 compuestos
250 compuestos
5 compuestos
1
Adaptado de http://www.yourgenome.org/facts/how-are-drugs-designed-and-developed
6.5 años
7 años
Descubrimiento
Desarrollo pre-clínico
Evaluación clínica
Revisión y Aprobación autoridades1.5 años
Comercialización
Duración fases/actividades de desarrollo
S
O
OS
OH
OOO
O
SO
OH
SO
OH
O
O
O2N
http://www.portfoliomanagementsolutions.com/the-organization-of-pharmaceutical-rd/attrition/
Razones para abandonar el desarrollo
PK/PD No eficacia
Toxicidad in vitro/in vivo Efectos adversos en humanos
Razones comerciales Miscelanea
39%
30%
5%5%10%
11%
A. Identificación de compuestos y validación de
la actividad biológica
B. Generación de compuestos HIT
C. Optimización y generación compuestos
LEAD
FASE DE DESCUBRIMIENTO
Identificar un compuesto candidato a evaluaciones preclínicas
Objetivo
DESCUBRIMIENTO DESARROLLO EVALUACION CLINICAR
EG
IST
RO
RE
VIS
IÓ
N Y
AP
RO
BA
CIÓ
N
CO
ME
RC
IAL
IZA
CIO
N y
F
AR
MA
CO
VIG
IL
AN
CIA
19
La identificacion de HIT requiere Validación del blanco:
• Detectar actividad biológica que permita la identificación de compuestos activos con la actividad esperada en las pruebas de tamizaje.
• Nivel de actividad según ensayos y modelo de enfermedad
La celeridad del proceso esta asociada al uso de
metodologías de alto rendimiento (HTS) como colorimetría,
fluorometria, luminometria y otras como TEM/SEM
La estructura y pureza del compuesto no necesariamente tiene que estar definida
Generación del compuesto LEAD
Compuestos candidatos o
compuestos LEAD:
Compuestos derivados de un HIT con:
- Actividad demostrada mediante los
modelos biológicos y bioquímicos a
rangos bajos.
- Propiedades fisicoquímicas,
selectividad, estabilidad química y
actividad in vivo apropiadas para
considerar las evaluaciones
preclínicas de respuesta terapéutica
y toxicidad.
http://www.drugdiscoveryonline.com/doc/axiom-biacore-will-jointly-commercialize-comp-0001
Optimización del LEAD por modificación estructural para
aumentar o mejorar la selectividad y parámetros
biofarmacéuticos
Hoja de ruta para la identificación de candidatos a medicamentos
Compuesto identificado
• Ensayos de actividad/citotoxicidad
• Estudios celulares/bioquímicos
• Selectividad/Potencial citotóxico
• Estudios In silico
Compuesto Hit
(pasa a ensayos preclínicos)
• Selectividad/Mecanismos de acción
• Relación estructura/actividad
• Ensayos celulares complejos
• ADMET
• Toxicocinética
Compuesto LEAD
(pasa a ensayos clínicos)
• Modelo de respuesta terapéutica
• Estudios farmacológicos
• Estudios farmacocinéticos
• Perfil toxicológico
• Estudios biofarmacéuticos
Estrategias para el descubrimiento de medicamentos
• Planta entera o Partes de la planta (H, R, C, T, Fl, Fr, PE)• Extractos con diferentes solventes (metanol, etanol, diclorometano, acetato
de Etilo, éter de petróleo, acetato de isopropilo, etc)• Fracciones • Metabolitos
1. El uso de productos naturales:
Material vegetal seco
Maceracion en solvente
Filtración
Evaporación solvente
Extracto Fraccionamiento
Bioensayos de actividad y
citotoxicidad
http://jabonesaflordepiel.blogspot.com.co/2015/03/los-diferentes-extractos-de-plantas-1.html
http://gladysgomezflores.blogspot.com.co/2013/06/elaboracion-de-extractos-para.html
2. Síntesis química de nuevas moléculas:
Metodología general para la síntesis de acenaftoporfirinas
Reacciones químicas por Rutas conocidas o modificadas
3. Inhibidores específicos de organelas, estructuras, material genético, enzimas y otros
Identificación de blancos terapéuticos
Moléculas asociadas con interacción parásito - célula
Moléculas asociadas con vias metabolicas
4. Segundos usos de medicamentos para otras enfermedades:
Identificación según:
Propiedades químicas
Propiedades farmacológicas
Propiedades farmacéuticas
Vías metabólicas
Mecanismos de acción
7.759
5. Optimización de formas farmaceuticas para drogas existentes
Mejorar eficacia y Disminuir efectos asociados a toxicidad
Diferentes formas farmacéuticasDiferentes formulaciones
6. Producción de análogos de drogas existentes:
Mejorar eficacia y Disminuir efectos asociados a toxicidad
Modificaciones estructurales
Ejemplo # 1
Acaena argentea Esenbeckia alata Leourus japonicus Piper hispidumAcnistus arborensces Euphorbia cotinifolia Lepechinia bella Piper paula Aloysia polystachya Euphorbia heterophylla Lepechinia floribunda Pluchea sagittalis Amanita muscaria Euphorbia pulcherrima Lepechinia graveolens Protium amplumAnnona cherimolioides Euphorbia splendes Lepechinia meyenii Pseudomalmea sppAnnona muricata Flaveria bidentis Lippia affinis Pseudomalmea boyacanaAnnona spraguei Galipea panamensis Lippia alba Quercus roburAnnona yani Garcinia mangostana Lippia citriodora Raputia heptaphyllaArtemisia annua Garcinia madruno Marila laxiflora Rollinia exsuccaArtemisia vulgaris Guarea guidonia Matricaria chamomilla Rollinia pittieriAzadirachta indica Guarea polymera Mentha piperita Rosmarinus officinalisBidens andicola Guateria amplifolia Miconia sp. Rumex hymenosepalusBorojoa patinoi Guateria petiolata Minthostachys mollis Salvia haenkeiBrosimun rubescens Guatteria cestrifolia Momordica charantia Salvia officinalisBulnesia sarmientoi Guatteria santander Monstera deliciosa Liebm Salvia spBystropogon origanifolius Guatteria tonduzii Ochroma pyramidale Sapindus saponaria Campnosperma panamensis Huberodendrum patinoi Ochroma pyramidale Satureja hortensisCestrum parqui Hyeronima antioquensis Ochroma pyramidale Solanum arboreumChenopodium ambrosioides Hygrophila guianensis Origanum vulgare Solanum nitidumChrysophyllum cainito Hyptis lappacea Otoba novogranatensis Solanum ovalifoliumCinnamomum zeylanicum Hyssopus officinalis Otova parvifolia Sphagnum sppCitrus sinensis Inga spp Oxandra santander Swinglea glutinosa Conobea scoparioides Irianthera laevis Persea americana Tabernae sppCroton magdalenesis Irianthera spp Physalis peruviana Tabernae montana oblicua Cupressus sempervirens Jacaranda caucana Picnoporus sanguineus Thymus vulgarisCymbogogon citratus Justicia pectoralis Picramnia gracilis Trattinnickia asperaCymbopogon nardus Lantana camara Pilea spp Valeriana officinalisDesmodium adscendens Lantana fiebrigii Pilocarpus aljaracbi Virola calophyllaDesmopsis panamensis Lantana hypoleuca Pinus pinea Vismia bacciferaElettaria cardamomun Larnax glabra Piper arieianum Xylopia discretaEphedranthus colombianus Lavandula officinalis Piper auritum Xylopia santander
31
HIT: CE50 < 20 mg/mL, CL50 > 200 mg/mL
Partes:
Hojas 130,
Tallo: 37
Corteza: 34
Fruto: 14
Semillas: 4
Madera: 2
Pericarpo 2.
- Solventes:Metanol: 197
Etanol: 117
Hexano: 60
Etil acetato:29
Cloruro metileno: 21
Acido acético: 27
Dicloroetileno: 26
Cloroformo: 20
Eter de petroleo: 7
Agua: 1
Acido etílico: 7
Diclorometano: 28
Otros: 66
607 productos de 124 especies vegetales
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Gra
do
de c
ito
toxic
idad
Especie vegetal
Act
ivid
ad a
lta
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Piper auritum - L Justicia - L Ochromapyramidale - L
Rumexhymenosepalus L
Trattinnickiaaspera - F
Trattinnickiaaspera - F
Persea americana- S, B
Gra
do
to
xici
dad
Especie vegetal
Act
ivid
ad a
lta
Artemisia annua
30 gr dosis total, vía oral
Tratamiento orala. Inicio tto, b. Fin tto, c. 1 año
0
20
40
60
80
100
A. annua 500 A. annua 200 MA Non-treated
Res
po
ns
e (
%)
Cure Improvement Non-response Relapse
A.
an
nu
a500
A.
an
nu
a200
MA
No
n-t
reate
d
TD0 PTD30 PTD60
35
Croton lechleri, Plantago major y Caesalpinia spinosa
Crema: 83% cura en hamsterLoción: 70% cura en hamster
Observaciones de casos
35
Sangre de drago, llantén y vanillo o tara
Ejemplo # 2
Síntesis química analogos colina, inhibidores de C/Et L. infantum
Sales de amonio halometiladas pueden inhibir la C/EKLinf in vitro
H
C6
H
4 Cura Clínica:
a los 2 mesesN
I
I-
Nanoparticulas poliméricas
Patente USA
Examen PCT aprobado
Ejemplo # 3
Formulación tópica anfotericina B
UA3294 – 28 días
Cura, a 3 meses
UA3295 ♀ adulto. 20 días; CC a 3 meses
UA3321 Adulto. 20 días, Cura a 3 meses
42
Ejemplo # 4
Mezcla de compuestos de síntesis y productos naturales
*Benzoic acid. 2-(2.3-dihydro-4H-1-
benzopyran-4-ylidene) hydrazide
**Benzoic acid, 2-(2,3-dihydro-4H-1-
benzothiopyran-4-ylidene) hydrazide***1A C48H76O17, 2A C50H78O18, and 3A C50H78O18
TC1*
TC2**
Product LC50 (µg/ml) EC50 (µg/ml) IS
TC1 62.0 + 2.9 52.3 ± 13.2 1.18
TC2 112.9 + 12.9 63.3 ± 11.2 1.78
S.S 97.7 + 1.8 20.7 + 0.02 4.71
Moderada actividad contra Leishmania panamensis yhuU937
0
20
40
60
80
100O
utc
om
e (
%)
Cure Improvement Relapse Failure
TD0 PTD90TC1-SS (1:1)
TC2-SS (1:1) TD0 PTD90
Ejemplo # 5
Segundos usos para medicamentos comercialmente disponibles
Rank Node
1 LbrM35_V2.5600
2 LbrM28_V2.1850
3 LbrM10_V2.0200
4 LbrM33_V2.2580
5 LbrM21_V2.0330
6 LbrM30_V2.1480
7 LbrM13_V2.0260
8 LbrM28_V2.0600
9 LbrM31_V2.3220
10 LbrM34_V2.3980
PREOTEINAS ESENCIALES EN EL INTERACTOMA DE L. braziliensis
L. major
L. braziliensisL. infantum
CONSTRUCTION DE LA RED DE INTERACCION DEL PROTEOMA DE 3
ESPECIES DE LEISHMANIA
Carlos Muskus -PECET
Actividad leishmanicida según interacciones moleculares proteinas de Leishmania vs drogas disponibles
Compuesto CL50 CE50 IS
Z03 7.5+1.1 6.3+0.5 1.2
Z18 23.1+2.1 10.4+1.3 2.2
Z27 7.5+1.1 1.6+0.3 4.7
Z35 >200 19.2+2.3 >10.4
Z24 >200 13.4+1.0 >14.9
Z23 >200 0.7+1.0 >285.7
Z39 139.0+1.3 12.2+1.5 28.3
Z32 >200 6.4+0.2 43.7
Z28 >200 17.0+2.6 41.1
530 proteinas x 600.000 medicamentos = 318`000.000 interacciones
≈500 compuestos HIT identificados según puntaje
Actividad leishmanicida según usos y blancos terapéuticos
153 compuestos identificados:
- 87 minería de datos (DB)
- 22 PASS
- 44 Blast (blancos)
• 153 compuestos en total
• 4 (2,6%) → protectores de piel
• 2 (1,3%) → antiacné
• 17 (11,1%) → cicatrizantes
• 64 (41,8%) → antiiflamatorios
• 18 (11,8%) → antiprozoario
• 4 (2,6%) → anti-Leishmania
• 44 (28,7%) → inhibidores de blancos terapéuticos especificos (hipotéticos o conservados ) reportados en especies de Leishmania.
• 23 (15%) se evaluaron in vitro
• Se validó la actividad anti-Leishmania en 12 de los 23 compuestos, es decir en 52.2%
50
Compuesto (ruta)
CE50
Respuesta Terapéutica
Cura % (n)
Mejoria % (n)
Falla o Recaida
% (n)
Adapaleno (t) 5.8 ± 0.2 (5.1) 60 (3) 0 (0) 40 (2)
Alendronato (o) 65.2 + 2.8 (1.8) 40 (2) 40 (2) 20 (1)
Ac. azelaico (t) 43.5 ± 9.1 (<2.0) 0 (0) 80 (4) 20 (1)
Bentoquantam (t) 2.7 (>74.5) 40 (2) 0 (0) 60 (3)
Bepridil (t) 0.8 ± 0.1 (2.5) 60 (3) 0 (0) 40 (2)
Propantelina (t) 47.5 ± 7.7 (<2.0) 60 (3) 40 (2) 0 (0)
Ac. salicilhidroxiamic (t) 6.1 ± 1.3 (1.6) 0 (0) 60 (3) 40 (2)
Día 90 post-tratamiento
Aunque se requieren ensayos adicionales para determinar dosis curativaActividad validada en todos los compuestos evaluados Se correlaciono la actividad detectada in vitro e in vivo
Respuesta terapéutica in vivo
Adapaleno:
• puede atacar tener acción sobre LinJ.27.2040, una proteina hipotetica conservada en L. infantum.
• Puede modular la respuesta inmune inducida por Leishmania a través de la interacción con los receptores nucleares y la afectación de la transcripción de genes (Bikowski, 2005)
Bepridil:
• puede bloquear Caltractin, una proteina putativa presente en L. braziliensis, L. major y L. infantum.
Ácido azelaico:
• puede actuar sobre blancos potenciales en Leishmania:
• 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase-like protein (LmjF.17.1100 y LinJ.17.1200)
• mitochondrial structure specific endonuclease I (SSE-1), putative (LmjF.21.1660, LinJ.21.2020 y LbrM.21.1950)
• mitochondrial DNA polymerase I protein C, putative (LbrM.14.0890)
Alendronato:
• puede bloquear la farnesil pirofosfato sintasa humana validada como blanco para terapia anti-Leishmania (Mukherjee, et al, 2008; Rogers, et al, 2000).
Ácido Salicilhidroxámico:
• Puede actuar sobre proteinas hipoteticas y conservadas de Leishmania
LmjF.21.1567, LinJ.21.1900, LbrM.21.1780, LmjF.34.0070 (ascorbato peroxidasa (APX) )
LinJ.34.0070 (ascorbato peroxidasa - APX)
LbrM.20.0150 (ascorbato peroxidasa – APX)
• . Bentoquamtam y el Bromuro de propanteline no es claro.
51
Ejemplo # 6
Moléculas derivadas de productos
naturales y analogos estructurales
detectados por bioinformatica
0
20
40
60
80
100
D30 D60 D90 D30 D60 D90 D30 D60 D90 D30 D60 D90
Limonin 2.4% Azidaractin 1.1% Nomilin 2.2 Glu il
Cura Mejoria Recaída
Compuestos
CL50 (mg/mL) CE50 (µg/mL) CE50 (µg/mL)
IS* huMDM Promastigotes Amastigotes
11α, 19β –dihydroxy -7-acetoxy -7-
deoxoichangina
107.84±8.1 31.30±5.2 25.16±12.2 4.28
Gedunina >168.89 57.18± 12.3 96.51±2.7 <1.75
Limonina >164.83 51.52± 9.3 77.82 ± 10.8 >2.58
Nomilina 113.46 ± 13.0 74.97 ± 13.0 97.2 ± 16.9 1.16
Oleanolic acid 120.25 ± 15.0 42.17 ± 15.0 35.02 ± 9.4 3.43
Lupeol 149.35 ± 9.5 >80 77.96±18.8 <1.75
Glicirricina 201.8 ± 14.5 51.99 ± 14.5 35.10 ± 6.1 5.74
Miltefosina 0.28±0.07 0.017 ±3.0 0.027 ±0.5 10.37
Anfotericina B 0.53 ±2.8 0.135 ±2.8 0.057 ±1.0 12.8
%
Ejemplo # 7
Terapia fotodinámica con productos de
sintesis o moleculas derivadas de
productos naturales
Principio activo: ANP, PclAlCl e Hipericina•Agentes fotosensibilizadores•Absorben luz en el espectro visible
luz blanca (luz solar).
Actividad anti-leishmania in vitro
Mecanismos de acción:
Fragmentación nuclear muerte de Leishmaniapor producción directa de ROS.
Superóxido Peróxidos
alta respuesta terapéutica, sin efectos tóxicos asociados y bajo porcentaje de recaídas o fallas
Actividad anti-leishmania in vivo0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
560 610 660 710 760 810 860
Wavelength (nm)
Nor
mal
ized
Em
issi
onODP
ADP
MAP
Dioxido de titanio Hidroxiapatita
Fagocitosis
Material CL 50 (µg/ml % of Inhibition a
HAP >200 12.6 ± 2.1*
TiO2 >200 12.3 ± 2.3*
HAP+TiO2 500 >200 12.7 ± 1.7*
HAP+TiO2 900 >200 21.5 ± 2.9
HAP+ZnO+TiO2 >200 15.5 ±1.6*
Anfotericine 52.5 ± 3.6 62.7 ± 1.4**
Nanoparticulas no son citotoxicas y muy activas contra Leishmania spp
Conclusión• La claridad con que se aborde la etapa de
descubrimiento facilitará el avance a las fasessiguientes de desarrollo.
• Todas las estrategias son igualmente exitosas peroalgunas tardarán mas o menos en la identificacióndel compuesto HIT y LEAD
• Mas allá de la estrategia a seguir, el éxitodependerá de una metodología estandarizada yvalidada para identificar los compuestos HIT y LEADa partir de los cuales se desarrollará elmedicamento
GRACIAS!!!!!
INNOVACIÓN PARA LA SALUD Y EL
BIENESTAR DE LAS COMUNIDADES
www.2chagasleish.uniandes.edu.co