estabilidad

ESTABILIDAD

Q.F. JENNY ALIAGA CONTRERASDIRECCIÓN DE CONTROL Y VIGILANCIA SANITARIA EQUIPO DE CONTROL Y VIGILANCIA DE ESTABLECIMIENTOS

Dirección Generalde Medicamentos, Insumos y Drogas

1. FINALIDAD 2. OBJETIVO 3.ÁMBITO DE APLICACIÓN 4.BASE LEGAL 5.DISPOSICIONES GENERALES

5.1. DEFINICIONES OPERATIVAS 5.2. DISEÑO DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD 5.3. SELECCIÓN DE LOTES 5.4. ENSAYOS GENERALES POR FORMA FARMACÉUTICA5.5. ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD 5.6. CAMBIOS SIGNIFICATIVOS QUE INVALIDAN LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADOS.


5.7. PERIODO DE VALIDEZ TENTATIVO 5.8. ALMACENAMIENTO A TEMPERATURA AMBIENTE 5.9. AMPLIACIÓN DEL PERIODO DE VIDA ÚTIL APROBADO 5.10. EVALUACIÓN DE LA DATA DE ESTABILIDAD. 5.11. PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE ESTABILIDAD 5.12. REPORTE DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

6. DISPOSICIONES ESPECÍFICAS 6.1 PARA LA SOLICITUD DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO SANITARIO 6.2 PARA LA SOLICITUD DE REINSCRIPCION EN EL REGISTRO SANITARIO Y CAMBIO DE VIDA UTIL 6.3 OTROS CAMBIOS EN EL REGISTRO SANITARIO 6.4 CONSIDERACIONES PARA EL ROTULADO 6.5 OTRAS CONSIDERACIONES ESPECIFICAS EN EL REGISTRO SANITARIO


7. DISPOSICIONES FINALES Y TRANSITORIAS 7.1 DISPOSICIONES FINALES 7.2 DISPOSICIONES TRANSITORIAS


FINALIDAD: Garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado reúnan las condiciones de calidad, seguridad y eficacia durante su periodo de vida útil, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas.

OBJETIVO: El objetivo de la presente Directiva es establecer los lineamientos a considerar en los estudios de estabilidad de medicamentos.

AMBITO DE APLICACION: Esta directiva es de cumplimiento obligatorio por los laboratorios farmacéuticos y droguerías en todo el país.


• Ley N° 29316 que sustituye al Artículo 50° de la Ley N° 26842, Ley General de Salud .

• Decreto Supremo Nº 001-2009-SA. Que aprueba el Reglamento del artículo 50° de la ley N° 26842, Ley General de Salud

• Decreto Supremo Nº 010-97-SA, Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos y Afines.

• Resolución Ministerial 055-99-SA/DM que aprueba el Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos.

• Resolución Ministerial 085-99-SA/DM que aprueba el Manual de Buenas Prácticas de Almacenamiento de Productos Farmacéuticos y Afines.


BASE LEGAL:

DISPOSICIONES GENERALES


Condiciones generales de almacenamiento del estudio:


DISEÑO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

Tipo de Estudio Condiciones de Almacenamiento

Periodo mínimo Frecuencia de análisis mínimo

Estabilidad Acelerada

40ºC ± 2ºC/ 75% ± 5% HR

6 Meses 0, 3 y 6 meses ó 0, 2,4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo

30ºC ± 2ºC/ 65% ± 5% HR

12 Meses (*) (**)

(*) Para la inscripción y cambios en el Registro, estudio deberá cubrir un mínimo de 6 meses


(**) La frecuencia de análisis en la E.L.P. será como mínimo de la siguiente manera:

a) Productos con p.a. estables: 0, 6 y 12 meses y después una vez al año hasta el tiempo de vida útil.

b) Productos con p.a. inestables: 0, 3, 6 , 12, 18, 24 meses y después una vez al año hasta el tiempo de vida útil.


• Para las F.F. semisólidas, que no resistan E.A., se presentará para la inscripción y cambios el estudio a E.L.P. por un periodo de 12 meses.

• Si se requieren condiciones de almacenamiento menores a 30°, esta debe ser sustentada al momento de presentarla.


Para productos refrigerados:



Estabilidad Acelerada 30°C ± 2°C /65% ± 5% HR

6 Meses 0, 3 y 6 meses ó0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo 5°C ± 3ºC 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses



Estabilidad Acelerada 30°C ± 2°C /65% ± 5% HR

6 Meses 0, 3 y 6 meses ó0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo 5°C ± 3ºC 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses

Para productos congelados:

Para congelación extrema por debajo de -20°C, se aceptaran E.L.P. de por lo menos 12 meses


Para productos en envases permeables y semipermeables:


Periodo mínimo Frecuencia de Análisis

Estabilidad Acelerada 40ºC ± 2 °C /No más de 25% HR

6 meses 0, 3, y 6 meses ó0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo

30°C ± 2°C /35% ± 5% HR

12 meses (*) 0, 6 y 12 meses

Si existe una pérdida de más de 5% de agua del valor inicial en los 3 primeros meses de E.A., presentar E.L.P.



Periodo mínimo Frecuencia de Análisis

Estabilidad Acelerada 40ºC ± 2 °C /Amb. ó75% ± 5% HR

6 meses 0, 3, y 6 meses ó0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo 30°C ± 2°C /Amb. ó 65% ± 5% HR

12 meses (*) 0, 6 y 12 meses

Para productos en envases impermeables:

Pueden ser realizados bajo cualquier condición de H.R. amb. o controlada.

• No menos de 3 lotes. • Pueden ser:

– 3 lotes industriales– 3 pilotos industriales– Combinación de ambos

• Mismos: formula cuali-cuantitativa, empaque primario, proceso de fabricación, lugar y condiciones.

• Cuando sea posible lotes de p.a. diferentes


Selección de Lotes:


• Para productos monofármacos conocidos (Categoría 1 y 2 del Artículo N° 10° de la Ley N° 29459) pueden aceptarse estudios de estabilidad con dos lotes, si el p.a. es estable.

• Se aplican a cada una de las concentraciones, a menos que se apliquen estudios de estabilidades reducidos: por Extremos o por Matrices.

• Los estudios de estabilidad deben realizarse en el sistema envase-cierre propuesto para su circulación en el mercado (incluyendo, si corresponde, el envase secundario).


Especificaciones de estabilidad:

• Las especificaciones APROBADAS en el R.S. deben ser las mismas que a las especificaciones del estudio de estabilidad.

• El producto podrá ser liberado con especificaciones más estrechas.


CAMBIOS SIGNIFICATIVOS:

• Perdida de 5% del p.a. exceptuando a los sensibles al envejecimiento acelerado.

• pH fuera del rango • Disminución de disolución fuera de los límites especificados de la

farmacopea o en la técnica propia. • Productos de degradación o s.r. por encima del límite establecido. • Alteraciones en la apariencia del producto. • Ensayos microbiológicos y/o biológicos por encima


Periodo de validez tentativo:

• El periodo máximo es de dos años si: - No hay cambio significativo en los estudios de E.A. y en los de

E.L.P, no presenta variabilidad en los 6 primeros meses. - Si el producto es sensible a la temperatura, podrá presentarse

E.L.P. por 12 meses

Almacenamiento a Temp. Amb.: • Zona climática IVa:

30°C+/- 2°C / 65%+/-5% HR.


Ampliación del Periodo de Vida útil: • E.L.P. de tres lotes a las condiciones ambientales por el periodo

comprobado. • Se amplia hasta en 12 meses si la evaluación de los datos de E.A.

y E.L.P. lo justifica. • Pueden presentarse de 2 lotes si es monofármaco, de la categoría

1 y 2

Evaluación de la data de Estabilidad: Se hace tratamiento estadístico para proyectar el periodo de vida útil, cuando se observe tendencia marcada a la degradación química del p.a. en los estudios E.L.P.


Programa de Seguimiento de Estabilidad:

• Debe priorizarse los medicamentos con p.a. menos estables. • El programa debe incluir:

- Descripción completa del medicamento - Los ensayos generales p0r forma farmacéutica así como los métodos de análisis - Disposición que se incluya el número suficiente de lotes


Programa de Seguimiento de Estabilidad:

• Cronograma de pruebas para cada medicamento • Disposición para que se establezcan las condiciones especiales de

almacenamiento. • Disposición para que se retengan muestras adecuadas. • Resumen de lo datos obtenidos incluyendo las evaluaciones y

conclusiones del estudio.


Reporte del estudio de estabilidad:

• Nombre del laboratorio que lo emite. • Firma de los responsables del estudio. • Nombre del producto. • Forma farmacéutica y concentración. • Cantidad, tipo y tamaño de lotes seleccionados:

- Identificación de los lotes - Fecha de fabricación - Lote de los p.a. utilizados


Reporte del estudio de estabilidad: • Descripción del sistema envase cierre:

- Calidad, - Tipo - Tamaño

• Condiciones de almacenamiento: - Temperatura - Luz - Humedad relativa


Reporte del estudio de estabilidad: • Tipo de estudio y condiciones utilizadas:

- A largo plazo - Acelerada

• Ensayos y especificaciones • Método analítico: Farmacopieco o propio • Resultados iniciales y en cada tiempo de muestreo.


Reporte del estudio de estabilidad:

• Deben incluir documentos que contengan los registros de los datos generados de los ensayos efectuados, los cálculos matemáticos y estadísticos a los cuales fueron sometidos los datos, pronósticos y gráficos cuando procedan así como las observaciones realizadas durante el estudio.

• Resultados y discusión (Tablas) • Conclusiones: Vida útil y condiciones de almacenamiento.


DISPOSICIONES ESPECIFICAS

• Para la solicitud de inscripción del R.S.:

- Periodo de validez tentativo: Se otorga cuando presenta los reportes de E.A. y E.L.P (6 meses) ; este tiempo debe ser confirmado o ampliado en la etapa post-registro con el estudio correspondiente.

- Periodo de validez comprobado: Se otorga cuando presentan E.L.P. por el periodo de vida útil solicitado.


DISPOSICIONES ESPECIFICAS • Para la solicitud de reinscripción del R.S. y cambio de vida útil:

- Reporte de E.L.P. en el sistema envase-cierre para confirmar, reducir o ampliar el periodo de vida útil otorgado. - Se presenta un nuevo estudio de E.L.P. si se han realizado cambios que lo ameriten. - El cambio de vida útil otorgado puede ser ampliado durante la vigencia del R.S., con la presentación del reporte de E.L.P. en el sistema envase-cierre a las condiciones establecidas.


Otros cambios en el R.S.:

• El E.L.P. se presentará sólo si se solicitan uno o más de los siguientes cambios en el R.S.: - Cambio de excipientes en la formulación (excepto colorantes, saborizantes, reguladores de pH y excesos para la fabricación). - Cambio de envase inmediato - Ampliación de forma de presentación en un nuevo envase inmediato. - Cambio de fabricante.


Otros cambios en el R.S.: • Cambio de proceso de fabricación • Otros cambios a criterio del fabricante

Si durante la realización del estudio, un producto con T.A. propia apareciera en farmacopea oficial, se podrá incluir las pruebas de la monografía, considerándose dicho estudio valido de acuerdo a la norma de farmacopea. En el caso de que se presenten E.A. y E.L.P. (6 meses), solo garantizará un periodo de vida útil de 24 meses.


Consideraciones para el rotulado:


Otras consideraciones para el R.S.:

• Se aceptaran diseños reducidos (MATRICES Y CORCHETES)de acuerdo a LA ICH Q1-D.

• Los estudios deben ser en Zona IVa como mínimo. • En productos para reconstituir, debe presentarse estabilidad en uso

de al menos un lote, que avale el uso propuesto de acuerdo al inserto y en los condiciones de almacenamiento definidas en el inserto.



• El estudio de estabilidad en uso debe ser para cada disolvente autorizado.

• Si se usa de inmediato después de reconstituido, no es necesario la estabilidad en uso

• Si el producto se utiliza adicionado a otros productos, se debe realizar la estabilidad y compatibilidad de los p.a. entre 0 y 24 horas (aspecto, pH, valoración), a menos que se administre de inmediato o pueda demostrarse técnicamente que son estables y que no hay incompatibilidad.


Otras consideraciones para el R.S.: • Se presentaran E.E. para cada envase –cierre. • Los E.E. deben ser emitidos por el laboratorio fabricante o por otro

laboratorio, avalado por la Autoridad regulatoria en el cumplimiento de las BPM o BPL.



• El Protocolo del E.E. respalda los resultados de los E.E. presentados y pueden ser exigidos en una inspección al laboratorio Fabricante.

• El protocolo debe incluir: - Información de p.a., excipientes y materiales de empaque: Tamaño, tipo y número de lotes empelados. - Parámetros a evaluar, especificaciones y métodos analíticos. - Plan de muestreo, condiciones y forma de almacenamiento.


Parámetros a evaluar: El protocolo debe incluir los parámetros y especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio de acuerdo a la F.F. y que pueden influir en la calidad, seguridad o eficacia del producto. Las pruebas deben cubrir en cada caso parámetros físicos, químicos y microbiológicos.


Método analítico:

• El protocolo debe declarar los métodos analíticos usados para todas las evaluaciones. Los métodos analíticos deben ser validados. El método analítico para el estudio de la estabilidad química debe ser específico y selectivo.

• Los métodos no farmacopeicos deben ser validados


Disposiciones Finales

• Deben vigilarse que los productos de degradación no rebasen los límites establecidos.

• Si existen otros parámetros no mencionados y que se vean afectados, deben determinarse.

• Para la F.F. no incluidas, los ensayos deben ser indicadores de estabilidad.

• Si el medicamento puede o debe ser mezclado con otro medicamento o sustancia, se deben determinar la estabilidad e la mezcla de aceurdo al rotulado,


Disposiciones Finales • En los casos de E.L.P. se pueden aplicar diseños de estudios

reducidos si se justifica. • Si un producto tiene la misma formula cualitativa, material de

envase, con diferentes concentraciones, se deben presentar al menos los reportes de estabilidad de las presentaciones con mayor y menor concentración del p.a.

• Si hay un cambio de proveedor de m.p. o de alguna característica de la presentación física de la m.p. es responsabilidad del titular realizar los E.E. y demostrar que la estabilidad no se ha alterado.


Disposiciones Transitorias: • Para las solicitudes de reinscripción en el R.S. presentadas a partir

de la vigencia del D.S. N° 001-2009-S.A. se aceptará los E.E. disponibles (Zona II o Zona IV).

• Para los productos categoría 1 se exigirá los E.E.L.P. Zona IVa a partir de la 2° reinscripción posterior a la presente norma.

• Para los demás se exigirán a partir de la 3° reinscripción.


Disposiciones Transitorias: • Por un periodo de 12 meses a partir de la vigencia de la presente

directiva, para la inscripción del R.S. se aceptarán los estudios acelerados por 6 meses.

• El tiempo máximo de vida útil será de 2 años. • El plazo para la presentación de los 6 primeros meses de E.L.P. en

Zona IVa será de 2 años.

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