Eskalasi dosis antipsikotik sebagai pemicu Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)AbstractLatar belakang: Neuroleptic malignant syndrome (NMS) adalah reaksi idiosyncratic yang fatal untuk setiap obat yang mempengaruhi sistem sentral dopaminergik. Antara 0,5% dan 1% pasien yang terpapar antipsikotik berkembang menjadi kondisi ini. Tingkat mortalitas tinggi kira-kira 55% dan banyak faktor resiko yang dilaporkan. Meskipun penambahan cepat dosis antipsikotik (Rapid dose eskalation) dianggap merupakan faktor risiko penting, sampai saat ini belum menjadi fokus dari serangkaian kasus yang diterbitkan atau didefinisikan secara ilmiah.Gambaran: Peneliti bertujuan untuk mengidentifikasi faktor risiko kasus NMS dan membuat ulasan dengan fokus khusus pada eskalasi dosis cepat dalam 30 hari sebelum onset. Sebuah tinjauan pustaka tentang eskalasi dosis cepat yang dilakukan dan definisi pragmatis dari "dosis eskalasi cepat" dibuat. Kasus NMS didefinisikan menggunakan kriteria DSM-IV dan diidentifikasi secara sistematis dalam pelayanan kesehatan mental sekunder. Sebuah rasio tingkat titrasi dihitung untuk setiap pasien NMS "rapid eskalator" dan "non rapid eskalator" dibandingkan. 13 kasus NMS diidentifikasi. progresifitas dosis rata-rata meningkat 15 hari sebelum episode NMS yang diawasi disetujui. (241.7 mg/hari selama hari ke 115 to 346.9 mg/hari selama hari ke 1630) dan rata-rata perbandingan dosis eskalasi pasien NMS adalah 1,4. Rapid dose eskalation terlihat pada 5/13 kasus dan non rapid dose eskalation dengan dosis harian antipsikotik kumulatif bermakna lebih tinggi dibandingkan rapid dose eskalation.Kesimpulan: Rapid dose eskalation terjadi dalam waktu kurang dari setengah dari semua kasus (n=5, 38,5%), meskipun saat ini belum ada konsensus mengenai definisi yang tepat dari Rapid dose eskalation.Kata kunci : Neuroleptic malignant syndrome, NMS, Rapid dose escalation, Rapid dose titration, Antipsychotics

Latar belakangNeuroleptic malignant syndrome berasal dari bahasa perancis syndrome malin des neuroleptiques dan pertama kali dijelaskan pada tahun 1960 oleh Delay dan kawan-kawan yang berhubungan dengan haloperidol. Ini adalah reaksi idiosyncratic yang fatal untuk semua pengobatan yang mempunyai efek sentral sistem dopaminergik, yang banyak ditemui pada antipsikotik. Antara 0,5% dan 1% pasien yang terpapar obat berkembang menjadi situasi ini. Diperkirakan bahwa semua antipsikotik dapat menyebabkan NMS, termasuk agen atipikal yang lebih baru, dengan kasus laporan clozapine, risperidone dan olanzapine semuanya menyebabkan NMS. Pasien yang dicurigai NMS biasanya mempunyai riwayat terpajan antipsikotik; namun tidak selalu pada beberapa kasus. Anti-emetic seperti metoclopramid dan antidepresant trisiklik seperti amoxapine, lithium, dan phenelzine sudah dilaporkan menjadi penyebab NMS. Barangkali berkaitan dengan blokade dopamin.Patofisiologi pasti dari NMS masih belum diketahui. Sebuah pendapat yang menjelaskan bahwa penurunan yang jelas dan tiba-tiba aktivitas dopaminergik sentral yang dihasilkan dari blokade reseptor D2 dalam nigrostriatal, hipotalamus, mesolimbic dan jalur mesocortical dapat membantu untuk menjelaskan beberapa temuan klinis NMS seperti kekakuan, hipertermia dan perubahan keadaan mental. Pendapat ini didukung oleh sejumlah faktor termasuk pengamatan antipsikotik sebagai agen primer yang paling banyak menyebabkan NMS dan NMS dapat juga disebabkan penurunan mendadak dopamin.Namun, antagonisme reseptor D2 tidak sepenuhnya menjelaskan semua tanda-tanda dan gejala dari NMS. Secara khusus terjadinya NMS dengan obat dengan D2 afinitas rendah telah menyebabkan sympathoadrenal hiperaktif yang dihasilkan dari menghilangkan hambatan tonik dalam sistem saraf simpatik mungkin memainkan peran penting dalam NMS. Hal ini didukung oleh frekuensi kejadian gejala autonomic pada NMS. Yang ditunjukkan Pada perubahan kadar katekolamin urin dan plasma. Kemiripan dengan malignant hipertermia telah memunculkan teori tentang defek pada protein pengatur kalsium didalam neuron simpatetic yang menjadi faktor kunci dalam pemicu onset NMS. Pelepasan kalsium dari reticulum sarkoplasma sel otot memeperlihatkan peningkatan pemakaian antipsikotik dan mungkin ini yang menyebabkan kekakuan, kerusakan otot dan hipertermia yang terlihat pada NMS.Diagnosis NMS didasarkan pada riwayat klinis dan tampakan gejala klinis spesifik. Biasanya NMS digambarkan dengan suatu trias yaitu kenaikan suhu tubuh, rigiditas, dan perubahan status mental. Namun hal ini semakin menjadi jelas dimana gambaran mungkin menjadi berbeda dan ini tercermin dalam kriteria DSM IV (tabel 1)

Banyak kondisi dapat menyerupai presentasi NMS. termasuk serangan panas, infeksi SSP, toksik ensefalopati, agitasi delirium dan beberapa obat yang menyebabkan sindrom ekstrapiramidal. Mengingat heterogenitas klinis ketidakpastian diagnostik dapat terjadi. Sangat penting bahwa sumber yang mendasari infeksi secara khusus dikesampingkan dan sebagai konsekwensinya pasien harus diperiksa lebih teliti dengan kultur darah serial dan urin, foto thorak, neuro-imaging dan analisis CSF yang diperoleh sebelum infeksi yang mendasari dapat yakin dikesampingkan. Tingginya tingkat kecurigaan, kewaspadaan dan keahlian yang diperlukan dalam rangka untuk mendiagnosa dan memulai pengobatan NMS dengan segera.Sejumlah faktor risiko telah diidentifikasi melalui beberapa studi kasus kontrol. Perubahan yang cepat dan eskalasi tertentu dosis anti-psikotik telah muncul sebagai faktor risiko penting bagi timbulnya NMS, dengan sebagian besar kasus terjadi tak lama setelah paparan awal. NMS cenderung jarang terjadi pada pasien yang telah stabil pada takaran obat antipsikotik untuk waktu yang lama atau yang memiliki kepatuhan jangka panjang yang baik. Polifarmasi antipsikotik, seiring penggunaan obat yang predisposisi NMS (termasuk lithium) dan penggunaan obat intramuscular semuanya meningkatkan resiko terjadinya NMS. Faktor risiko lain termasuk agitasi, dehidrasi, kelelahan fisik, kekurangan gizi, hiponatremia, tirotoksikosis, alkohol atau penyalahgunaan zat psikoaktif lainnya semua dianggap penting dalam NMS. Kehadiran sindrom otak organik atau cedera otak sebelumnya, kurangnya kontrol antipsikosis yang menginduksi sindrom ekstrapiramidal dan defisiensi besi juga telah ditemukan meningkatkan risiko NMS. Pria di bawah 40 sering dianggap berisiko lebih besar dari NMS tetapi tidak jelas apakah ini adalah refleksi dari peningkatan penggunaan antipsikotik dalam populasi ini. Pada wanita postpartum sedikit meningkatkan risiko dan meskipun pengelompokan keluarga telah dilaporkan, belum ada studi sampai saat menyelidiki kerentanan genetik untuk NMS.Tingkat titrasi pasien ke dosis terapi sering kali multifaktorial, dengan faktor-faktor seperti usia, masalah kesehatan fisik co-morbid, paparan antipsikotik sebelumnya, riwayat efek samping, keparahan penyakit dan kebutuhan untuk respon klinis yang cepatMeskipun peran yang jelas dari antipsikotik dalam menyebabkan NMS, untuk pengetahuan kita belum ada laporan sampai saat ini yang secara khusus fokus pada pola dosis antipsikotik pada hari-hari menjelang episode NMS dan belum ada percobaan untuk mendefinisikan " Rapid dose eskalation.

Kerangka dan isiPeneliti bertujuan untuk secara sistematis mengidentifikasi semua kasus NMS di pelayanan kesehatan populasi Inggris (NHS Lanarkshire, Skotlandia) dan meninjau faktor risiko potensial dengan fokus pada perubahan dosis antipsikotik dalam 30 hari sebelum berkembangnya sindrom ini. Peneliti membandingkan jadwal titrasi dosis Clozapin pada pasien rawat inap dan jadwal dosis untuk Quetiapine. Berdasarkan temuan dan kajian literatur, peneliti juga bertujuan untuk mendefinisikan Rapid dose eskalation .

Tinjauan pustakaPeneliti meninjau literatur mengenai NMS menggunakan data base yang paling sering dicari termasuk PubMed, Google Scholar dan Medline menggunakan kata kunci "NMS" dan neuroleptic malignant syndrome. Peneliti mencari definisi rapid dose escalation menggunakan kata kunci "antipsikotik", "neuroleptik", " rapid dose escalation ", " rapid titration ", dan " rapid increase ". peneliti memasukkan laporan kasus, seri kasus, dan ulasan sistematis.Identifikasi sistematis kasus NMSPenelitian ini disetujui oleh panitia etika dan penelitian dan komite pengembangan penelitian NHS. peneliti melakukan analisis retrospektif dari semua kontak psikiatri di daerah geografis terpisah di Skotlandia (NHS Lanarkshire, populasi 550.000) untuk secara sistematis mengidentifikasi kasus NMS (yang tercatat selama periode 2002-2011). Catatan elektronik dinilai mencakup semua perawatan sekunder kontak kejiwaan dan bertahap ke pelayanan kesehatan mental NHS Lanarkshire selama periode 2002-2005 (database 'Genysis').Kasus NMS diidentifikasi menggunakan kriteria DSM-IV (Tabel 1), yaitu bukti yang dilaporkan adanya demam dan kekakuan otot dalam hubungannya dengan penggunaan antipsikotik. Dengan tidak adanya demam dan kekakuan otot, 2 atau lebih dari fitur berikut diperlukan untuk didokumentasikan dalam catatan - diaphoresis, disfagia, tremor, inkontinensia, perubahan tingkat kesadaran (mulai dari kebingungan sampai koma), sifat bisu, takikardia , tekanan darah tinggi atau labil, leukositosis atau bukti cedera otot (peningkatan CK). Diperlukan gejala yang terlihat tidak terjadi karena zat lain, kondisi medis neurologis atau umum. Setiap perselisihan potensial dalam diagnosis antara penulis telah dibahas dan konsensus tercapai.Rincian demografi, informasi mengenai predisposisi faktor risiko NMS dan episode NMS digambarkan dan rinci 30 hari dosis trayektori antipsikotik sebelum tanggal onset NMS tercatat. Dosis antipsikotik kumulatif dihitung menggunakan ekuivalensi klorpromazin untuk memungkinkan perbandingan dan perkiraan dosis kumulatif total antipsikotik (Lihat Tabel 2). trayektori dosis antipsikotik yang dihasilkan dibandingkan dengan jadwal titrasi rawat inap untuk clozapine digunakan di Inggris dan jadwal dosis quetiapine di British National formularium (BNF).Dosis antipsikotik kumulatif untuk setiap pasien NMS dihitung untuk hari 1 sampai 15 hari dan 16 sampai 30 dan rasio ' 15 hari pertama untuk dosis ' 15 hari kedua ' dihasilkan . peneliti kemudian sub - kategori kohort NMS menjadi " eskalator dosis cepat " dan " eskalator dosis cepat non " dihitung berdasarkan rasio. Peneliti mendefinisikan eskalator dosis cepat sebagai individu yang memiliki setidaknya peningkatan 4 kali dalam rasio dosis kumulatif mereka pada hari 16-30 dibandingkan dengan hari 1-15 . Ambang batas konservatif ini dipilih pragmatis karena rasio clozapine dari 3 bagian pertama dan kedua dari jadwal titrasi dianggap praktek standar dan memiliki lisensi untuk dititrasi dengan cara ini . Quetiapine juga memiliki jadwal titrasi direkomendasikan dalam BNF untuk kedua mania akut dan skizofrenia dan rasio selama bagian pertama dan kedua dari jadwal titrasi adalah 3,0 dan 3,4 masing-masing. Kedua kelompok itu kemudian dibandingkan dalam hal demografi , faktor risiko , gejala klinis dan komplikasi sekunder .

PembahasanPeneliti mengidentifikasi 13 kasus NMS: 7 adalah laki-laki (53,8%) dan usia rata-rata adalah 46,2 tahun (kisaran 19,4-70,7 tahun) (Tabel 3). berdasarkan ICD 10 didiagnosis adalah F20 Skizofrenia, schizotypal dan gangguan delusional diagnosis (n = 7, 53,8%) diikuti oleh F30 mood (Affective) Gangguan (2 n = 3, 3,1%). Diagnosis lain termasuk Gangguan Mental Organik F0 (n = 2, 15,4%) dan Gangguan F60 dari Adult Kepribadian & Perilaku (n = 1, 7,7%). Gambaran klinis tambahan dari kasus NMS diuraikan dalam Tabel 3.Dalam hal fitur diagnostik NMS, fitur yang paling sering terlihat peningkatan CK (100% dari kasus di mana CK yang didokumentasikan (n = 12)), perubahan GCS (n = 12, 92,3%), takikardia (n = 11, 84,6%) dan kekakuan (n = 10, 76,9%). Pireksia didokumentasikan dalam 5 kasus (38,5%). Hanya 5 pasien (38,5%) disajikan dengan triad klasik kekakuan, hipertermia dan diubah tingkat kesadaran (Tabel 4).Mereka yang tidak dianggap "rapid dose escalation" lebih mungkin untuk memiliki ketidakstabilan BP, diaforesis dan inkontinensia dibandingkan dengan mereka yang menjalani "cepat eskalasi dosis". Rerata nilai CK lebih tinggi pada mereka yang menjalani titrasi dosis standar dan memiliki dosis antipsikotik kumulatif tinggi dibandingkan dengan mereka yang menjalani "rapid dose eskalation" (2678.3U / l vs 1687.2U / l) [Tabel 4].Semua pasien minimal memiliki pemeriksaan fisik lengkap dilakukan untuk menyingkirkan infeksi yang mendasari dan memiliki fungsi ginjal, hitung darah lengkap dan penanda inflamasi diperoleh. Sebagian besar kasus (n = 11, 84.6%) menjalani neuro-imaging dengan 3 (23,1%) menjalani pemeriksaan CSF.Semua pasien yang telah berhenti menggunakan obat antipsikotik mereka saat dicurigai NMS dirawat oleh tim klinis dan mulai diberikan cairan IV. 76,9% pasien (n = 10), dibutuhkan pemindahan ke bangsal medis akut di mana durasi tinggal bervariasi 1-15 hari. Dua pasien (15,4%) diobati dengan dantrolene, satu (7,7%) dengan kombinasi dantrolene dan bromokriptin dan satu (7,7%) dengan ECT. Dua pasien (15,4%) telah mendokumentasikan bukti aktivitas kejang selama episode mereka sakit, satu (7,7%) berkembang jadi DVT, satu (7,7%) LFT yang tidak wajar dan empat (30,8%) mengalami gagal ginjal akut.

MedikasiTabel 5 menjelaskan secara rinci obat yang diterima selama 30 hari sebelum onset NMS. Tarif polifarmasi antipsikotik yang tinggi (7 kasus, 53,8%), seperti penggunaan obat parenteral (5 kasus 38,5%).Gambar 2 menunjukkan dosis antipsikotik masing-masing individu trayektori 30 hari sebelum terjadinya NMS. Semua dosis antipsikotik dihitung sebagai setara klorpromazin.Gambar 3 menunjukkan pola dosis antipsikotik rata-rata untuk semua 13 kasus selama 30 hari sebelum onset NMS, pola dosis antipsikotik rata-rata dikurangi 7 pasien untuk 30 hari sebelum onset NMS, jadwal titrasi clozapine rawat inap dan jadwal titrasi quetiapine. Dalam hal pola resep, berarti dosis harian dalam kelompok NMS meningkat selama 30 hari periode-dari 241,7 mg / hari selama 1-15 hari ke 346,9 mg / hari selama hari 16-30. Rasio rata-rata eskalasi dosis untuk pasien NMS adalah 1,4.Dalam hal " rapid dose escalation ", kasus 1 sampai 5 menerima lebih dari 4 kali peningkatan dosis harian rata-rata mereka dari hari 1-15 (34,2 mg / hari) dibandingkan dengan hari 16-30 (281,3 mg / hari). Dosis kumulatif rata-rata untuk hari 1-15 adalah 512,4 mg dibandingkan dengan 4219,9 mg untuk hari 16-30.Untuk " non rapid dose escalators ", dosis antipsikotik harian rata-rata untuk hari 1-15 dan 16-30 hari adalah nyata lebih tinggi daripada yang terlihat baik di " rapid dose escalation" kohort dan kohort clozapine titrasi. (406,8 mg / hari vs 34,2 mg / hari vs 63,8 mg / hari selama 1-15 hari dan 387,8 mg / hari vs 281,3 mg / hari vs 185,7 mg / hari selama hari 16-30) (Tabel 6). Dosis kumulatif untuk "eskalator dosis non cepat juga nyata lebih tinggi (6102,5 mg untuk" eskalator non rapid "vs 512,4 mg untuk" eskalator yang cepat "vs 893,8 mg untuk Titrators clozapine dalam 15 hari pertama dan 5817,2 mg untuk" - eskalator cepat non "vs 4.219,9 mg untuk" eskalator yang cepat "vs 2600 mg untuk Titrators clozapine selama hari 16-30) (Tabel 6).

Faktor resiko NMSTingkat titrasi tinggi antipsikotik telah diidentifikasi sebagai faktor risiko potensial untuk pengembangan NMS dan penelitian ini sebagian mendukung pengamatan ini. Dalam penelitian ini, pasien yang berkembang menjadi NMS, berarti progresif dosis meningkat 15 hari sebelum diagnosis NMS diamati. Mengingat kasus NMS secara individual, tidak semua menerima peningkatan dosis antipsikotik mereka. Bila dibandingkan dengan jadwal titrasi diketahui, tidak semua pasien NMS dititrasi pada tingkat yang lebih tinggi - sebenarnya hanya lima pasien (38,5%) dititrasi yang terdapat peningkatan. Dalam hal dosis antipsikotik kumulatif yang diterima selama periode 30 hari, sembilan (69,2%) menerima dosis total lebih tinggi dibandingkan dengan orang yang dititrasi pada clozapine. Empat pasien (30,8%) menerima total yang lebih rendah dosis-dari mereka yang menerima dosis kumulatif yang lebih rendah; dua adalah eskalator yang cepat dan dua eskalator non cepat.

Rapid dose escalationRapid dose escalation, meskipun fenomena klinis yang diakui, belum ditetapkan secara sistematis. Ada laporan kasus titrasi dosis yang cepat terjadi dengan aman, namun angka-angka kecil yang terlibat pasien sakit akut, yang dititrasi pada quetiapine dan olanzapine . Dalam studi ini, " Rapid dose escalation " didefinisikan ketika pasien menerima baik total dosis yang lebih tinggi dari obat antipsikotik (olanzapine 30 mg-40 mg atau quetiapine 900 mg-1200 mg) atau yang lebih cepat dititrasi ke quetiapine daripada yang direkomendasikan oleh BNF . Namun tingkat titrasi dari pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini adalah variabel dan dalam beberapa polifarmasi antipsikotik terjadi. Tidak ada dosis kumulatif untuk pasien dihitung dan tidak ada penelitian matematika menjelaskan untuk mengukur " Rapid dose escalation ".Sampai saat ini, penelitian ini adalah satu-satunya yang tersedia dimana upaya untuk menentukan dosis eskalasi cepat matematis berdasarkan perbandingan dosis kumulatif selama dua periode waktu telah terjadi. Metode ini memungkinkan perbandingan dosis eskalasi tidak hanya antara antipsikotik yang berbeda tetapi juga lebih periode waktu titrasi yang berbeda. Dosis yang disediakan dikonversi ke setara klorpromazin dan dosis kumulatif selama paruh pertama jadwal titrasi dibandingkan dengan paruh kedua, rasio dosis eskalasi dapat dihitung. Tingkat eskalasi dosis individu kemudian dapat dibandingkan dengan praktek standar terlihat untuk clozapine dan quetiapine memungkinkan evaluasi yang lebih ilmiah dosis titrasi yang akan dibuat. Metode ini meskipun terbatas dengan perbandingan hanya untuk standar jadwal titrasi Inggris, mewakili cara terbaik untuk pragmatis menentukan dosis eskalasi cepat.Studi ini menunjukkan bahwa tingkat rapid dose escalation anti-psikotik, meskipun mungkin merupakan faktor risiko penting, tidak universal diamati dalam kasus NMS. Dosis kumulatif antipsikotik mungkin sama pentingnya. Perlu dicatat bahwa berarti setiap hari dan rata-rata dosis antipsikotik kumulatif lebih tinggi baik di hari 15 - 30 di non rapid dose escalation NMS kohort dibandingkan dengan kelompok yang menjalani rapid dose escalation. Individu dengan dosis antipsikotik kumulatif tinggi memiliki puncak nilai CK yang lebih tinggi selama episode NMS.

Diagnosis NMSPresentasi heterogen NMS tercermin dalam arus kriteria DSM IV (Tabel 1), dan penelitian ini mendukung pengamatan ini. Dalam kohort ini, peningkatan CK, perubahan GCS dan takikardia adalah fitur yang paling sering dilaporkan pada NMS. Hanya lima kasus (38,5%), disajikan dengan triad klasik kekakuan, hipertermia dan perubahan tingkat kesadaran. Namun mengingat seluruh gambaran klinis dari kasus ini, respon mereka terhadap pengobatan dikombinasikan dengan 2 bukti review kasus psikiater independen (JL & DM), peneliti yakin bahwa meskipun presentasi heterogen mereka benar mewakili kasus NMS.Ada beberapa laporan dari NMS disebabkan oleh antipsikotik generasi kedua, memiliki kecenderungan untuk presentasi klinis atipikal. Namun perbandingan terbaru dari NMS yang disebabkan oleh antipsikotik generasi pertama dan kedua menunjukkan temuan klinis "sangat mirip". Itu menbenarkan bahwa "clozapine NMS diinduksi. . . (bisa) dibedakan oleh relatif kurangnya kekakuan sebagai temuan ". Namun hal menarik dalam kelompok penelitian semua pasien yang terkena clozapine dalam periode 30 hari sebelum episode mereka NMS yang tercatat memiliki kekakuan sebagai fitur presentasi mereka. Ini menyoroti penting tingginya tingkat kecurigaan dokter, kewaspadaan dan pentingnya tinjauan ulang dan penilaian ulang untuk mendiagnosa dan memulai pengobatan NMS segera.KesimpulanPemberi resep harus waspada berkaitan dengan eskalasi dosis semua obat psikotropika, terutama antipsikotik. Studi ini meskipun dibatasi oleh ukuran sampel yang kecil dan bersifat retrospektif merupakan upaya pragmatis untuk meninjau eskalasi dosis antipsikotik sebagai pemicu NMS. Untuk pengetahuan kita ini adalah satu-satunya seri kasus utama yang berfokus pada eskalasi dosis antipsikotik sebagai pemicu potensial untuk NMS dan yang pertama untuk mencoba untuk mendefinisikan "rapid dose eskalation" matematis. Heterogenitas kondisi, dikombinasikan dengan kelangkaannya membuat NMS menjadi sulit untuk penelitian. Serangkaian kasus ini mencerminkan kompleksitas kondisi dan oleh retrospektif yang memungkinkan untuk menjadi praktis untuk praktek klinis saat ini dan menambah dasar bukti yang terbatas.Temuan ini menunjukkan bahwa hal itu tidak mudah untuk memprediksi apa tingkat eskalasi dosis antipsikotik (jika ada) akan menghasilkan pengembangan NMS. Memang, tingkat eskalasi dosis antara kurang dari setengah kasus (5% kasus 38,5%) muncul relatif cepat, sementara di lain (8, 61,5%) adalah kurang dari yang terlihat dalam praktek standar titrasi dengan clozapine dan quetiapine. Temuan peneliti juga menunjukkan bahwa pemberian juga harus memperhatikan dosis antipsikotik kumulatif dan waspada terhadap pemberian dosis besar obat selama jangka waktu yang lama.Hal ini jelas bahwa masih banyak yang perlu dikerjakan di kedua presentasi heterogen NMS dan etiologi (baik antipsychoticrelated dan faktor terkait lainnya) dibenarkan. Sebuah tinjauan rinci dari sebagian besar pasien dengan NMS (mungkin direkrut secara internasional) dicocokkan dengan kontrol, dengan fokus khusus pada dosis antipsikotik kumulatif serta tingkat eskalasi dosis, akan membantu dalam rangka untuk lebih meningkatkan pemahaman tentang kondisi ini. Hal ini juga memungkinkan definisi yang lebih ilmiah tentang "rapid dose escalation" ditemukan.