epigenetikai szabályozás - szegedi...
TRANSCRIPT
Epigenetikai Szabályozás
Kromatin alapegysége a nukleoszóma 1.
Linker DNS
Nukleoszóma „gyöngy”
(4x2 hiszton molekula + 146 nukleotid pár)
DNS
10 nm
30
nm
Nukleoszóma mag
DNS
H1
10 nm-es szál 30 nm-es szál
DNS Nukleoszómák (10 nm-es szál)
Állványzat (scaffold) 30 nm- es szál
30 nm- es szál
Heterokromatin (Konstitutív - fakultatív)
Eukromatin
A kromatin szabályozása
(locus control region)
(matrix attachement region)
(scaffold attechment region)
LCR LCR
pl. -globin géncsalád
DNS metil-transzferáz
gén 1 gén 3 gén 2
H3 – lys9 hiszton lizin
(transzkripció gátló)
(transzkripció serkentő)
DNS
Hiszton
2.
hiszton metil transzferáz - demetiláz
a. Metiláció de-metiláció
b. Acetiláció de-acetiláció hiszton acetil transzferáz (aciláció) fellazítja a nukleoszómákat szabad transzkripció -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
deacetiláz nukleoszómák visszarendeződnek transzkripció gátlása
c. Hiszton-taszító szekvenciák:
LCR MAR SAR
lizin
acetiláció
de-acetiláció
Kromatin átalakítás („remodeling„) 3a.
nukleoszóma
Változás a nukleoszóma szerkezetben
Nukleoszóma elmozdulás
Nukleoszóma vesztés
a.
c.
b.
transzkripció
kromatin átalakító
hiszton farok
hiszton
Nem-kódoló RNS-ek
Kromatin módosítások
1. Hiszton modifikáció: metiláció, acetiláció, stb.
2. DNS metiláció
1. Enzimek (metilázok, acetilázok, stb.)
2. Transzkripciós faktorok - esetenként
3. Nem-kódoló RNS-ek
3b.
A hiszton acetilációja 4a.
hiszton
HDAC: hiszton deacetiláz
HAT: hiszton acetil transzferáz
DNA: DNS
- Rendszerint serkenti a génexpressziót
- Az egyes sejttípusokban különböző az acetilációs mintázat!
A hiszton acetilációja 4b.
hiszton
aktivátor
aktivátor
acetiláció
A hisztonok közötti kapcsolat gyengítése
A hisztonok elmozdítása
Kromatin átalakítás
Iniciáció
Elongáció
DNS nukleoszóma
hiszton fehérjék
átalakító fehérje
transzkripciós komplex
mRNS
mRNS
átalakító fehérje
acetiláció 4c.
A hiszton metilációja 5a.
Met
Met
- A DNS metilációja rendszerint gátolja a génexpressziót
(kivétel: H3K4me3)
- Az egyes sejttípusokban különböző metilációs mintázat!
A hiszton metiláció terjedése
Zárt kromatin Nyitott kromatin
A heterokromatin terjedése
A heterokromatin terjedése
1. A HP1 felismeri a CH3-at tartalmazó hisztont (H3 – K9)
2. A HP1 odavonzza a HMT-t, amely metilálni fogja a szomszéd hisztont
3. A folyamat kaszkád-szerűen terjed
5b.
HP1: heterokromatin protein 1
HMT: hiszton metil-transzferáz
K: lizin
1.
2.
3.
A hiszton metilációs-mintázat öröklődése az utódsejtekben
DNS replikáció
Új nukleoszómák
keletkezése
A HP1 és HMT
verbuválása
5c.
DNS metiláció
- A DNS metilációja gátolja a génexpressziót
- Az egyes sejttípusokban különböző metilációs mintázat!
6.
A DNS metilációja 6.
Met
Met
Met Met
DNS replikáció
Fenntartó metiláció
(Dnmt1 enzim)
ÚJ DNS SZÁL
Dnmt1
(1) de novo metiláció: új metil csoportok kialakulása – „EPIGENETIKAI PROGRAM”
(2) fenntartó metiláció: a differenciált sejtek metilációs mintázata fennmarad
Rett szindróma
Dnmt1: DNS metiltranszferáz 1
Humán Epigenom
Projekt (HEP)
Program a kromatin metilációs mintázatának feltérképezésére
( A DNS metilációt könnyebb vizsgálni)
7.
Joseph Ecker, Ryan lister, Mattia Pelizzola – 2009 október
Emberi őssejtek + fibroblaszt sejtek
Epigenom 7.
A GAGA faktor a DNS-hez kötődik,
s eltávolítja a nukleoszómát
A hősokk faktor kötődik
Transzkripciós aktiváció
Hősokk gének
nukleoszóma
nukleoszóma
Inaktív HSF nem képes
kapcsolódni
aktiváció
Nukleoszóma-mentes régió
transzkripció
HŐSOKK
GÉNEK
SZTEROID-NDUKÁLTA
GÉNEK
Nem indukált
Nem indukált
Indukált
Indukált
Aktív transzkripciós faktor nem kötődik
A receptor-szteroid komplex
elmozdítja a nukleoszómát
Transzkripciós faktor kötődik
transzkripció
8. Kromatin átalakító aktiváló fehérjék
Lady Gaga
hámsejt
Sejttípus meghatározottság: egy differenciálódott sejt magához hasonló sejttípust produkál,
s csak különleges esetekben másféle sejteket, habár azok DNS tartalma is ugyanaz.
Sejttípus meghatározottság
Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül 9a.
Jel: Légy idegrendszer! Légy gerincvelő! Ne légy glia! Bocsáss ki axont! Alakíts ki kapcsolatokat! BRAVO
Utasítások, hogy
motor neuron légy
őssejt
Utasítások egy motor neuron kialakítására
9b.
petesejt
testi sejt (pl. hámsejt)
sejtmag
sejtmag
klónozott zigóta
klónozott embrió
klónozott bébi
A KLÓNOZÁS során a sejtmag epigenetikailag újraprogramozódik
Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül
zigóta
Testi sejt magja „időkapcsoló”
Klónozás 10.
Hiszton Kód
A Hiszton Kód Hipotézis szerint a hisztonok DNS-hez való kötődésének
mintázata meghatározza a sejtben folyó molekuláris folyamatokat
11a.
Morse ABC
Epigenetikai kód 12.
transzkripció
kromatin átalakító
hiszton farok
hiszton
Nem-kódoló RNS-ek
1. Hiszton kód:
a hiszton egy DNS szakaszhoz vagy a teljes genomhoz való
kötődésének mintázata, amely jellemző egy sejttípusra.
2. DNS metilációs kód:
a DNS metilációs mintázata, amely jellemző egy sejttípusra
EPIGENETIKAI KÓD: A hiszton kód és a DNS metilációs kód együttesen:
Meghatározza a sejttípust és a sejt molekuláris folyamatait.
Epigenetikai program
1. Az epigenetikai program a hiszton és a DNS előre programozott kémiai módosulásai a
sejtdifferenciálódás során
2. Epigenetikai program genetikai program: párhuzamosan futnak? Lehetnek alternatívák?
- mi a szerepe a szerepe a környezetnek?
13.
Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül
zigóta
Differenciálódott hámsejt
Differenciálódott májsejt
Epigenetikai program 13b.
Conrad Hal Waddington
(1905 - 1975)
Epigenetikai tájkép – az egyedfejlődés útvonalai
1. Genetikailag programozott hatás
2. Mutáció
3. Környezeti hatás
Robusztusság: a fenotípus zavarokkal szembeni ellenállása
Környezeti perturbációk - Mutációk - Genetikai program (pl. férfi-nő)
Kanalizáció:
Az egyedfejlődés meg-határozott
útvonalakon zajlik, s egy útvonalon
belül ellenáll a zavaroknak, de kritikus
időpontokban, nagyobb hatásokra
más úton indulhat el egy folyamat
+ a differenciálódás
Hogyan hat a DNS és a környezet az egyedfejlődést
irányító epigenetikai programra?
Alternatív útvonalak:
férfi vs. nő
különféle sejttípusok
Alternatív útvonalak:
férfi vs. nő
különféle sejttípusok
A DNS és a környezet is hat
az epigenetikai programra
A korai embrió őssejtekből áll,
melyek különféle differenciált
sejtekké alakulhatnak
A magzat főként differenciált
sejtekből áll
Később a környezet hatása
fontossá válik
agy
izom
bőr
A környezet hatása: étkezés, dohányzás tanulás
X kromoszóma inaktiváció Emlős nőstényeknél az egyik X kromoszóma inaktiválódik (kivéve pszeudoautoszómális régió)
Funkció: dózis kompenzáció
Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül
véletlenszerű apai X kr. inaktiválódik
Ember Kenguru
16.