![Page 1: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/1.jpg)
Epigenetikai Szabályozás
![Page 2: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/2.jpg)
Kromatin alapegysége a nukleoszóma 1.
Linker DNS
Nukleoszóma „gyöngy”
(4x2 hiszton molekula + 146 nukleotid pár)
DNS
10 nm
30
nm
Nukleoszóma mag
DNS
H1
10 nm-es szál 30 nm-es szál
DNS Nukleoszómák (10 nm-es szál)
Állványzat (scaffold) 30 nm- es szál
30 nm- es szál
Heterokromatin (Konstitutív - fakultatív)
Eukromatin
![Page 3: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/3.jpg)
A kromatin szabályozása
(locus control region)
(matrix attachement region)
(scaffold attechment region)
LCR LCR
pl. -globin géncsalád
DNS metil-transzferáz
gén 1 gén 3 gén 2
H3 – lys9 hiszton lizin
(transzkripció gátló)
(transzkripció serkentő)
DNS
Hiszton
2.
hiszton metil transzferáz - demetiláz
a. Metiláció de-metiláció
b. Acetiláció de-acetiláció hiszton acetil transzferáz (aciláció) fellazítja a nukleoszómákat szabad transzkripció -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
deacetiláz nukleoszómák visszarendeződnek transzkripció gátlása
c. Hiszton-taszító szekvenciák:
LCR MAR SAR
lizin
acetiláció
de-acetiláció
![Page 4: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/4.jpg)
Kromatin átalakítás („remodeling„) 3a.
nukleoszóma
Változás a nukleoszóma szerkezetben
Nukleoszóma elmozdulás
Nukleoszóma vesztés
a.
c.
b.
![Page 5: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/5.jpg)
transzkripció
kromatin átalakító
hiszton farok
hiszton
Nem-kódoló RNS-ek
Kromatin módosítások
1. Hiszton modifikáció: metiláció, acetiláció, stb.
2. DNS metiláció
1. Enzimek (metilázok, acetilázok, stb.)
2. Transzkripciós faktorok - esetenként
3. Nem-kódoló RNS-ek
3b.
![Page 6: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/6.jpg)
A hiszton acetilációja 4a.
hiszton
HDAC: hiszton deacetiláz
HAT: hiszton acetil transzferáz
DNA: DNS
- Rendszerint serkenti a génexpressziót
- Az egyes sejttípusokban különböző az acetilációs mintázat!
![Page 7: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/7.jpg)
A hiszton acetilációja 4b.
hiszton
aktivátor
aktivátor
acetiláció
A hisztonok közötti kapcsolat gyengítése
A hisztonok elmozdítása
![Page 8: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/8.jpg)
Kromatin átalakítás
Iniciáció
Elongáció
DNS nukleoszóma
hiszton fehérjék
átalakító fehérje
transzkripciós komplex
mRNS
mRNS
átalakító fehérje
acetiláció 4c.
![Page 9: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/9.jpg)
A hiszton metilációja 5a.
Met
Met
- A DNS metilációja rendszerint gátolja a génexpressziót
(kivétel: H3K4me3)
- Az egyes sejttípusokban különböző metilációs mintázat!
![Page 10: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/10.jpg)
A hiszton metiláció terjedése
Zárt kromatin Nyitott kromatin
A heterokromatin terjedése
A heterokromatin terjedése
1. A HP1 felismeri a CH3-at tartalmazó hisztont (H3 – K9)
2. A HP1 odavonzza a HMT-t, amely metilálni fogja a szomszéd hisztont
3. A folyamat kaszkád-szerűen terjed
5b.
HP1: heterokromatin protein 1
HMT: hiszton metil-transzferáz
K: lizin
1.
2.
3.
![Page 11: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/11.jpg)
A hiszton metilációs-mintázat öröklődése az utódsejtekben
DNS replikáció
Új nukleoszómák
keletkezése
A HP1 és HMT
verbuválása
5c.
![Page 12: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/12.jpg)
DNS metiláció
- A DNS metilációja gátolja a génexpressziót
- Az egyes sejttípusokban különböző metilációs mintázat!
6.
![Page 13: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/13.jpg)
A DNS metilációja 6.
Met
Met
Met Met
DNS replikáció
Fenntartó metiláció
(Dnmt1 enzim)
ÚJ DNS SZÁL
Dnmt1
(1) de novo metiláció: új metil csoportok kialakulása – „EPIGENETIKAI PROGRAM”
(2) fenntartó metiláció: a differenciált sejtek metilációs mintázata fennmarad
Rett szindróma
Dnmt1: DNS metiltranszferáz 1
![Page 14: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/14.jpg)
Humán Epigenom
Projekt (HEP)
Program a kromatin metilációs mintázatának feltérképezésére
( A DNS metilációt könnyebb vizsgálni)
7.
![Page 15: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/15.jpg)
Joseph Ecker, Ryan lister, Mattia Pelizzola – 2009 október
Emberi őssejtek + fibroblaszt sejtek
Epigenom 7.
![Page 16: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/16.jpg)
A GAGA faktor a DNS-hez kötődik,
s eltávolítja a nukleoszómát
A hősokk faktor kötődik
Transzkripciós aktiváció
Hősokk gének
nukleoszóma
nukleoszóma
Inaktív HSF nem képes
kapcsolódni
aktiváció
Nukleoszóma-mentes régió
transzkripció
HŐSOKK
GÉNEK
SZTEROID-NDUKÁLTA
GÉNEK
Nem indukált
Nem indukált
Indukált
Indukált
Aktív transzkripciós faktor nem kötődik
A receptor-szteroid komplex
elmozdítja a nukleoszómát
Transzkripciós faktor kötődik
transzkripció
8. Kromatin átalakító aktiváló fehérjék
Lady Gaga
![Page 17: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/17.jpg)
hámsejt
Sejttípus meghatározottság: egy differenciálódott sejt magához hasonló sejttípust produkál,
s csak különleges esetekben másféle sejteket, habár azok DNS tartalma is ugyanaz.
Sejttípus meghatározottság
Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül 9a.
![Page 18: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/18.jpg)
Jel: Légy idegrendszer! Légy gerincvelő! Ne légy glia! Bocsáss ki axont! Alakíts ki kapcsolatokat! BRAVO
Utasítások, hogy
motor neuron légy
őssejt
Utasítások egy motor neuron kialakítására
9b.
![Page 19: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/19.jpg)
petesejt
testi sejt (pl. hámsejt)
sejtmag
sejtmag
klónozott zigóta
klónozott embrió
klónozott bébi
A KLÓNOZÁS során a sejtmag epigenetikailag újraprogramozódik
Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül
zigóta
Testi sejt magja „időkapcsoló”
Klónozás 10.
![Page 20: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/20.jpg)
Hiszton Kód
A Hiszton Kód Hipotézis szerint a hisztonok DNS-hez való kötődésének
mintázata meghatározza a sejtben folyó molekuláris folyamatokat
11a.
Morse ABC
![Page 21: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/21.jpg)
Epigenetikai kód 12.
transzkripció
kromatin átalakító
hiszton farok
hiszton
Nem-kódoló RNS-ek
1. Hiszton kód:
a hiszton egy DNS szakaszhoz vagy a teljes genomhoz való
kötődésének mintázata, amely jellemző egy sejttípusra.
2. DNS metilációs kód:
a DNS metilációs mintázata, amely jellemző egy sejttípusra
EPIGENETIKAI KÓD: A hiszton kód és a DNS metilációs kód együttesen:
Meghatározza a sejttípust és a sejt molekuláris folyamatait.
![Page 22: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/22.jpg)
Epigenetikai program
1. Az epigenetikai program a hiszton és a DNS előre programozott kémiai módosulásai a
sejtdifferenciálódás során
2. Epigenetikai program genetikai program: párhuzamosan futnak? Lehetnek alternatívák?
- mi a szerepe a szerepe a környezetnek?
13.
![Page 23: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/23.jpg)
Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül
zigóta
Differenciálódott hámsejt
Differenciálódott májsejt
Epigenetikai program 13b.
![Page 24: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/24.jpg)
Conrad Hal Waddington
(1905 - 1975)
Epigenetikai tájkép – az egyedfejlődés útvonalai
1. Genetikailag programozott hatás
2. Mutáció
3. Környezeti hatás
Robusztusság: a fenotípus zavarokkal szembeni ellenállása
Környezeti perturbációk - Mutációk - Genetikai program (pl. férfi-nő)
Kanalizáció:
Az egyedfejlődés meg-határozott
útvonalakon zajlik, s egy útvonalon
belül ellenáll a zavaroknak, de kritikus
időpontokban, nagyobb hatásokra
más úton indulhat el egy folyamat
+ a differenciálódás
![Page 25: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/25.jpg)
Hogyan hat a DNS és a környezet az egyedfejlődést
irányító epigenetikai programra?
Alternatív útvonalak:
férfi vs. nő
különféle sejttípusok
![Page 26: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/26.jpg)
Alternatív útvonalak:
férfi vs. nő
különféle sejttípusok
![Page 27: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/27.jpg)
A DNS és a környezet is hat
az epigenetikai programra
A korai embrió őssejtekből áll,
melyek különféle differenciált
sejtekké alakulhatnak
A magzat főként differenciált
sejtekből áll
Később a környezet hatása
fontossá válik
agy
izom
bőr
A környezet hatása: étkezés, dohányzás tanulás
![Page 28: Epigenetikai Szabályozás - Szegedi Tudományegyetemweb.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2013-2014/I.felev/smge/7/5b. Epigenetikai... · A kromatin szabályozása (locus control](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040311/5d56610d88c99333638b9ba2/html5/thumbnails/28.jpg)
X kromoszóma inaktiváció Emlős nőstényeknél az egyik X kromoszóma inaktiválódik (kivéve pszeudoautoszómális régió)
Funkció: dózis kompenzáció
Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül
véletlenszerű apai X kr. inaktiválódik
Ember Kenguru
16.