epic kardiyak ve kardiyak koruma alt çalışmaları · ekg ve holter ekg: siklikla t-dalga...

KOMPLİKE HASTALARDA

ŞELASYON

Prof. Dr. Zeynep Karakaş İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi

Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı

Talasemi Merkezi

1. 5 yil

2. 10 yil

3. 20 yil

4. Tedaviye gore

5. Normal insan yasam suresi

TALASEMILI BIR HASTA NE KADAR YASAR?

β-talasemi major’de transfüzyon ve

şelasyon toplam sağkalımı arttırmaktadır

● Transfüzyon almayan:<5 yıl

● Eritrosit süspansiyonu transfüzyonu: <20 yıl

● Transfüzyonlara ek olarak şelasyon: >20 yıl

Antonio Piga,, Italy

YAŞ (Yıl)

SA

YI

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

1987

1997 1977

β-talasemide olum nedenleri

All patients (N = 1,073)

Patients born after 1970

(n = 720)

6.8

1.8

6.8

4.1

4.1

3.6

3.2

2.7

50.8

6.6

14.8

3.3

3.3

3.3

8.2

9.7

60 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65

Cardiac

failure

Arrhythmia

Myocardial

infarction

Infection

Cirrhosis

Thrombosis

Malignancy

Diabetes

Unknown

Other*

60.2

6.7

%

*Accident, renal failure, HIV/AIDS, familial autoimmune disorder,

anorexia, haemolytic anaemia, thrombocytopenia

100 115 Total

1.7 2 Accidental events

0.9 1 Lymphoma

0.9 1 Metabolic disorders

3.5 4 Bone marrow

transplantation

3.5 4 Thromboembolism

4.3 5 Liver disease

6.1 7 AIDS

7.8 9 Sepsis

% n Cause

82 Cardiac disease 71.3

Borgna-Pignatti C, et al. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:40-7.

Ladis V, et al. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:445-50.

Modell B. J Cardiovasc Magn Reson. 2008;10:42.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1950-1954

1955-1959

1960-1964

1965-1969

1970-1974

1975-1979

1980-1984

1985-1989

1990-1994

1995-1999

2000-2004

De

ath

s in

5 y

r

Unknown

Other

Malignancy

Iron overload

Infection

BMT complication

Anaemia

Olumlerde azalma

Kardiak olumlerde % 71 azalma

Death

s in 5

years

T2* Kalp

MRI

GİZLİ DÜŞMAN=DEMİR YÜKÜ

● KARACİĞER: Siroz

● KALP: İleti bozuklukları

Kalp Yetmezliği

● ENDOKRİN: Tiroid, pankreas, paratiroid, gonadal yetmezlik

● GÖZ: Katarakt

Gece körlüğü

Görme alanı azalması

DEMİR BİRİKİMİNİN ZARAR VEREBİLECEĞİ ORGANLAR

● KARACİĞER

● KALP

● ENDOKRİN

● BÖBREK

● KEMİK VE BÜYÜME

● GÖZ

● KULAK

Aşırı demir yükünün komplikasyonları

Karaciğer sirozu/

fibrozu/kanseri

Plazmada transferrine

bağlanmayan demir dolaşır

Aşırı demir, oksijenle

ilişkili doku hasarına

neden olan serbest

hidroksil radikallerinin

oluşumunu uyarır

Vücut dokularında

çözünmeyen demir

kompleksleri birikir ve son-

organ toksisitesi oluşur

Diabetes

mellitus Büyüme

bozukluğu

Serum transferrininin demire

bağlanma kapasitesi aşılmıştır

Aşırı demir yükü

Kalp

yetmezliği İnfertilite

TALASEMİ MAJOR’DE TEDAVİ PRENSİPLERİ

1. KAN TRANFÜZYONU

2. SPLENEKTOMİ

3. DEMİR ŞELASYON TEDAVİSİ

4. KOMPLİKASYONLARA YÖNELİK TEDAVİLER

5. KEMİK İLİĞİ NAKLİ

Vücut demirinin değerlendirilmesi

Vücut demirinin standart ölçümleri

● Karaciğer demir konsantrasyonunun

değerlendirmesi

● Serum ferritin düzeylerinin ölçümü (transferrin

satürasyon testiyle birlikte yapılabilir)

Demir düzeylerinin uzman ölçümleri

● Kardiyak demirin değerlendirilmesi

● Labil plazma demirinin değerlendirilmesi

Serum ferritinin ölçümü ve yorumlanması

Avantajları Dezavantajları

• Değerlendirilmesi kolay

• Ucuz

• Tekrarlanan ölçümler şelasyon

tedavisinin takibi açısından yararlı

• Morbidite ve mortalite ile pozitif

ilişki

• Demir yükünün dolaylı ölçümü

• Enflamasyon, anormal karaciğer

fonksiyonu ve metabolik eksikliklere yanıt

olarak dalgalanma gösterir

• Seri ölçümlerin yapılması gerekir

Demir birikiminin (Ferritin) sağkalım

üstüne etkisi

40 Yaşında tahmini sağkalım oranları

Hafif Demir Birikimi: 85.6%

Orta Demir Birikimi: 68.2%

Ciddi demir Birikimi: 28.9%

P<0.001

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Sağ

kalım

0 10 20 30 40 50

YAŞ (yıl)

Ladis V et al. Ann N Y Acad Sci 2005:1054:445–450

Orta Demir Birikimi

(<2000 ng/mL)

Ciddi demir Birikimi

(>4000 ng/mL)

Orta Demir Birikimi

(2000–4000 ng/mL)

MRI ile KDK değerlendirmesi


• Karaciğerdeki demir içeriğini

değerlendirir

• Potansiyel olarak yaygın biçimde

kullanılabilir

• Paralel olarak karaciğer ve kalbin

patolojik durumu değerlendirilebilir

• Dolaylı Karaciğer Demir

Konsantrasyonu ölçümü

• Buna uygun görüntüleme yöntemiyle

birlikte MRI görüntüleyici gerektirir

MRI = Manyetik Rezonans Görüntüleme

►Karaciğer demir konsantrasyonu R2 (spin EKO) MRI olarak bilinen bir teknik

kullanılarak değerlendirilmelidir

MRI ile kardiyak demir değerlendirmesi


• Hızla kalp septumundaki demir içeriğini

değerlendirir

• Demir düzeyleri tekrarlanarak ölçülebilir

• Beraberinde fonksiyonel parametreler

incelenebilir

• Paralel olarak karaciğer ve kalbin

patolojik durumu değerlendirilebilir

• Kardiyak demirin dolaylı ölçümü

• Buna uygun görüntüleme yöntemiyle

birlikte MRI görüntüleyici gerektirir

• Teknik olarak zordur

• Metodoloji standartlaşma ve

geçerliğinin onaylanmasını

beklemektedir

►Kardiyak demir konsantrasyonu yeni standart yöntem haline gelen ve T2*

(gradyan EKO) MRI olarak bilinen bir teknik kullanılarak değerlendirilmelidir

MRI = Manyetik Rezonans Görüntüleme

Cardiac T2* < 20 ms associated

with low LVEF

Anderson LJ, et al. Eur Heart J. 2001;22:2171-9.

LV

EF

(%

)

0

50

70

40

30

20

10

60

80

90

0 20 40 60 90 80 100 10 30 50 70

Cardiac T2* (ms)

Severe cardiac iron

Minimal liver iron

Severe liver iron

Minimal cardiac iron

LV = left ventricle; RV = right ventricle.

Demir Birikimi

Değişken Normal Hafif Orta Şiddetli

LIC, mg Fe/g ka <1.2 3–7 >7 >15

Serum ferritin, ng/mL <300 >100 to <2500 >2500

Transferrin

satürasyonu, % 20–50 >50

Miyokard T2*, ms >20 8–20 <8

ALT, U/L <250

>250

LPI, μM 0–0.4 >0.4

Demir Birikiminin değerlendirilmesi

Artmış komplikasyon ve kardiyak risk

Duzenli MRI ile izleme ve demir selasyon

tedavisi mortaliteyi azaltan esas nedenlerdir

● Olum orani yilda 1,000 hastada 1.65`e inmis.

– Bu oran 2000–2003 yillari arasindaki yilda 1,000 hastada 4.3

oranina gore yaklasik 3 kat azalmis1

– Hastalar 2000–2003 were yillarina gore % 61 daha az oluyor

– 10-yillik izlemde 8 olum olmus

1. Modell B, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2008;10:42.

Thomas AS, et al. Blood. 2010;116:[abstract 1011].

7

Modern tedaviyle kardiak demir yukune bagli

olumler cok azaldi

Kalpte demir yuku olan hastalarin orani

60

17 23

0

10

20

30

40

50

60

70

Kardiak T2* ≤ 20 ms Kardiak T2* < 10 ms

Pati

en

ts (

%)

Baslangic Son izlemde

p < 0.001

p < 0.001

Thomas AS, et al. Blood. 2010;116:[abstract 1011].

KOMPLIKE HASTA

● Artmış KC demir konsantrasyonu ve serum

ferritinde artış

● Kardiyak hastalık riski:

Su durumlarda arttığı gösterilmiştir:

– LIC >15 mg Fe/g kuru ağırlık(ka)1

– Serum ferritin >2500 ng/mL2

– Kardiyak T2* <10 ms3

1Olivieri N & Brittenham GM. Blood 1997;89:739–761; 2Olivieri NF et al. N Eng J Med 1994;331:574–578; 3Pennell DJ. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:373–378

Demir yukunun kalp kasini etkiledigi ve

kalp yetmezligi gelistirdigi durumlarda

bile agressif selasyon tedavisi ile

miyokard fonksiyonlari normale

dondurulebilir.

KALPTE DEMIR YUKU VARSA?

Miyokard fonksiyonlari bozuldugunda ventrikul

fonksiyonlarinin bozulma derecesine gore bulgular ortaya

cikar.

Ancak ilk bulgular farkedilmeyebilir veya ornegin ekzersiz

sirasinda gelisen dispne anemiye baglanabilir.

Dispne (ekzersize bagli veya uykudan uyanirken olusan)

Periferal odem (Ayak bileklerinde ve eklemlerde)

On planda sag kalp yetmezligi bulgulari gelisir.

Klasik kalp yetmezligi bulgularinin gelismesi ilerlemis hastaligi

ve kotu prognozu gosterir.


Kalpte demir yuku olan hastalar bile

semptomsuz olabilir.

Kalbin demir yukunun duzenli olarak

izlenmesi kalp hastaliginin erken taninmasi

ve hizla tedavisini saglar.


Carpinti: Miyokardial demir yukune bagli olabilecegi gibi anksiyeteye

de bagli olabilir.

Klinik muayene

EKG ve Holter EKG: Siklikla T-dalga depolarisation

degisiklikleri, On gogus duvarinda ST degisiklikleri, bazen

sag ventrikul voltajinda artma, nadiren P dalga

degisiklikleri, dal bloku gorulebilir.

EKO: Sag ve sol ventrikul fonksiyonlari, EF

Kalp MRI (T2*): Morfolojik ve fonksiyonel bilgi verir. Vucut

demir yuku hakkinda bilgi verir.

KALPTE DEMIR YUKUNUN IZLENMESI

Kardiak T2* ve kardiyak

disfonksiyon riski

Cardiac T2* (ms)

0

50

70

40

30

20

10

60

80

1 3 5 7 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 9 20 2 4 6 8

Perc

en

tag

e o

f as

se

ss

men

ts w

ith

LV

EF

< 5

6%

Westwood MA, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2005;7:46-7.

Iyi selasyon yapilan hastalarda: Onlu yaslarin sonu; yirmili

yaslarin basi

Kalp bozuklugu bulgusu olan asemptomatik hastalar: Her

3-6 ayda bir

Baslangictaki MR kalp demir yuku hakkinda bilgi verir.

Buna gore tedavi stratejisini belirlemek lcln 6-12 ayda bir

cekilir.

Kardiak bozukluk semptomlari varsa hastanin durumuna

gore 1-4 ay boyunca haftalik (Tedaviye yaniti

degerlendirmek icin) yapilir.

KARDIAK MRI : T2* NE ZAMAN, NASIL?

Transfuzyon oncesi Hb duzeyi kalp hastaligi olmayanlarda:

9-10.5 g/dl, olanlarda ise 10-11 g/dl olmalidir,

Yuksek demir yuku ve kalp hastaligi olanlarda kombine

selasyon tedavileri

Kalp yetmezliginin diger nedenlerini tedavi et! Bunlar:

hipotiroidi, hipoparatiroidi, renal dysfunction, birlikte

kapak ve yapisal kalp hastaliklari, vitamin C eksikligi

Saglikli yasam tarzi: Hareketsiz yasamdan ve sigara ve

ickiden uzak durmak

Miyokardial disfonksiyonu tedavisi: ACE inhibitorleri

Kalp komplikasyonlari riskini azaltma stratejisi

ACE inhibitorleri veya or ARII blokerleri (ACE tolere edilemiyorsa)

Beta-blokerler: Aritmi varsa, akut kalp yetmezligi stabilize

edildikten sonra; bisoprolol veya carvidelol ilk secenek

Diuretikler sivi yuklenmesinde, bobrek fonksiyonlarini izlemek

gerek

Spironolakton: Odem ve kalp yetmezligi varsa

Digital: Atrial fibrillasyon varsa,

Warfarin: Kateter varsa

Spesifik kardiak tedaviler

Ciddi demir yuku

- Devamli cok yuksek ferritin degerleri*

- Karaciger demiri (LIC) > 15 mg/g ka *

Belirgin kalp hastaligi

- Belirgin kardiak disritmiler

- Sol ventrikul fonksiyonlarinda yetersizlik bulgulari

- Cok ciddi kalp demir yuku (T2*<6 ms)

Gebelik veya Kemik iligi nakli oncesinde demir yukunun hizli

dusurulmesi istendiginde

* Eger sadece ferritin veya LIC yuksekse , oncelikle ilacin doz veya sikligi arttirilir

YOGUN SELASYON TEDAVISI

DESFERROKSAMIN (DESFERAL) ILE

(IV VEYA SC 24 SAATLIK DEVAMLI INFUZYON) VEYA KOMBINASYON

TEDAVILERI ENDIKASYONLARI

Cok dusuk risk = <1.8 mg/g kuru agirlik

Dusuk- orta risk = 1.8 - 7 mg/g kuru agirlik

Orta yuksek-yuksek risk = 7 - 15 mg/g kuru agirlik

Cok yuksek risk = > 15 mg/g kuru agirlik

Total vucut demir yuku = 10.6 x LIC (mg/g kuru agirlik);

LIC olcumu:

a) Karaciger biyopsisi – ferritin beklenenden fazlaysa, eger

birlikte hepatit varsa ve selasyona yanitsizlik varsa yapilir.

KARACIGER DEMIR YUKU/ RISK

Kadin ve erkeklerde yasa gore kalp disfonksiyonu. (776 hasta, 370 E)

Kizlarda ve erkeklerde demir yuku riski ayni ancak kizlar demir toksisitesini daha

iyi tolere ederler (kronik oksidatif strese daha az hassaa olduklarindan)

<10 ys 10-20 ys 20-30 ys 30-40 ys >40 ys

(12M 5F) (41M 38F) (126M 124F) (151M 185F) (40M 54F)

Kiz Erkek

Maria Marsella M’ Pignatti CB, Meloni A: Cardiac iron and cardiac disease in males and females with

transfusion-dependent thalassemia major: a T2* magnetic resonance imaging study. Haematologica

2011;96(4):515-520

● Talasemi Major'lu çocuklarda hayatı tehdit eden kardiyak

komplikasyonların 10 yaşından sonra geliştiği bildirildiğinden

düzenli şelasyon tedavisi alan hastalarda kalp demir yükünü

ölçen kalp T2* MRI çekimi bu yaştan sonra önerilmektedir.

● Literatürde düzenli şelasyon tedavisi gören hiçbir çocukta (2,5-

18 yas arasi 77 hastada) 9.5 yaşından önce kalpte hayatı tehdit

edebilecek demir yükü saptanmamış olup anestezisiz MRI

çekilebilecek 8 yaşına kadar kalp MRI'ı önerilmemekte ancak

suboptimal şelasyon tedavisi alan veya transfüzyon ihtiyacı

fazla olan hastalarda daha erken kardiyak MRI çekilebileceği

bildirilmektedir.

Wood JC, Origa R, Agus A et al. Onset of cardiac iron loading in

pediatric patients with thalassemia major. Haematologica 2008; 93:917-

920.

● Ancak düzensiz demir şelasyonu alan, vücut demir yükü fazla

hastalarda kardiyak demir yükünün ne zaman geliştiği, ne

zaman T2* MRI çekilmesine başlanması gerektiğine dair bilgiler

yetersizdir.

● İstanbul Tıp Fakültesi Radyoloji Bilim Dalı'nda

● Duzensiz demir selasyonu alan 3-17 yaş arasında 18 Talasemi

Major'lu hastaya (10 E,8 K)

● 1.5 Tesla Philips MRI ile T2* Magnetik Rezonans Görüntülemesi

yapilarak kalp ve karaciger demir yükü ölçüldü.

● Anestezi 3 kg başına 1 cc (50 mg/kg/gun) olacak şekilde ağızdan

meyve suyu ile verilen kloral hidratla yapıldı.

No Yaş Cins Ağırlık Boy Kc R2 Kalp T2* Ferritin Endokrin

1 3 E 16 95 11 50 2969

2 5,5 E 25 128 27 45,8 4660

3 7 K 19 110 44 28,4 3922

4 16 E 16 100 19 29,4 5697

5 17 E 44 168 24 4,6 6782 Buy G,Pub G

6 11 K 28 127 30 14,3 9226 Boy kisaligi

7 16 E 40 172 11 43 3945 K. hipotiroidi

8 8 E 19 120 49 24,1 4903 Buyume geriligi

9 9 K 20 124 25 28 7189 Buyume geriligi

10 10 E 25 127 55 3,7 9442 Boy kisaligi

11 8 E 27 125 19 36,7 4031

12 13 E 38 140 12 47,9 3351 Panhipopitutiarism

13 11 K 33 140 3 48,8 417

14 6 K 21 107 27 24,6 4133

15 10 K 28 127 41 26,4 8892

16 10 E 25 30 28 50 5278

17 4 K 16,5 99 22 36,8 4639

18 7 K 19 116 26 38,6 2099

Karaciger demir

konsantrasyonu

total vucut

demirini yansitir

LIC (mg Fe/g dry wt)

To

tal b

od

y i

ron

sto

res (

mg

/kg

)

0 5 10 15 20 25

300

250

200

150

100

50

0

Body iron (mg/kg) = 10.6 x LIC (mg Fe/g dry wt)

Angelucci E, et al. N Engl J Med. 2000;343:327-31.

R = 0.98 30000,0025000,0020000,0015000,0010000,005000,000,00

ferritin

300,00

250,00

200,00

150,00

100,00

50,00

0,00

kc

Karaciger demir yuku

biyopsi ile gosterilmis.

Seven whole hearts from patients with transfusion-dependent

anaemias were assessed by histology and cardiac MRI

KALP VE KARACIGER DEMIR YUKU: T2* ve R2

Iro

n (

mg

/g d

ry w

t)

Cardiac T2* (ms)

Iro

n (

mg

/g d

ry w

t)

0

2

4

6

8

10

12

14

0 10 20 30 40 50 60 70

R2 = 0.949

Cardiac R2* (Hz)

0

2

4

6

8

10

12

14

0 100 200 300 400

R2 = 0.82540

Carpenter JP, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2009;11 Suppl 1:P224.

There is a non-linear relationship between tissue iron concentration and cardiac T2*

and a linear relationship between tissue iron concentration and cardiac R2*

300,00250,00200,00150,00100,0050,000,00

kc

50,00

40,00

30,00

20,00

10,00

0,00

kalp

EPIC çalışması: Herhangi bir demir şelatörü ile

yürütülmüş en büyük klinik çalışma programı

21 ülke

142 bölge

1744 hasta

Cappellini MD, et al. Haematologica. 2010;95:557-66.

EPIC çalışması çok merkezli, prospektif, randomize ve açık bir

klinik Faz IV çalışmasıdır

Hedef: Transfüzyonel demir alımına

ve doz titrasyonuna göre belirlenen

sabit deferasiroks başlangıç

dozunun, transfüzyona bağımlı

çeşitli anemileri ve aşırı demir yükü

olan hastalarda serum ferritini

ölçümüyle belirlenen klinik olarak

kabul edilebilir bir şelasyon sağlayıp

sağlamadığını belirlemek

Study 2409/EPIC

Altta yatan anemiler Hastalar (n = 1,744)

Βeta-talasemi, n (%) 1115 (63.9)

Miyelodisplastik sendromlar, n (%) 341 (19.6)

Aplastik anemi, n (%) 116 (6.7)

Orak hücre hastalığı, n (%) 80 (4.6)

Nadir anemiler,* n (%) 43 (2.5)

Anemi ile bağlantılı diğer durumlar,† n (%) 49 (8.2)

* eritrosit aplazisi ve çoğunlukla hemolitik tipte anemiler. † Malign hastalıklar ve konjenital anemiler.

Araştırılan transfüzyona bağımlı anemiler

Çalışma 2409/EPIC

Cappellini MD, et al. Haematologica. 2010;95:557-66.

EPIC (Hastalarin demir selasyonunu degerlendirme)

kardiyak ve kardiyak koruma alt çalışmaları

● β-talasemi major hastalarının alt grupları

● Yaş ≥10 yıl

● Serum ferritini >2500 ng/mL

● LIC >10 mg Fe/g dw

● Yaşam boyunca en az 50 ünite RBC transfüzyonu RBC

● LVEF ≥%56 (CMR ile ölçülen)

Tedavi grubu Koruma grubu

Kardiyak T2*

Kardiyak T2* 5–20 ms Kardiyak T2* >20 ms

Çalışma, 1 yıllık prospektif ve 2 yıllık uzatma çalışması olarak tasarlanmıştır

Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

EPIC kardiyak ve kardiyak koruma

alt çalışmaları

● Alt grupta 343 hasta izlenmiştir:

– Tedavi grubunda 114 hasta (T2* of > 5 - < 20 ms)

– Önlem grubunda 78 hasta (T2* 20 ms, deferasiroksun miyokardiyal demir

birikimini önleyip önleyemediğinin görülmesi için değerlendirilmiştir)

x

x

x

Deferasiroks

Tedavi başlangıcı

Alıştırma dönemi

1. yıl

1 20 24 4 8 12 16 28 32 36 40 44 48 52

x x x x x x x x x x x x x x Serum ferritini

35. günden itibaren tarama

28. günden itibaren arınma

x

x [x] Karaciğer R2-

MRI

(x)

x [x] Kardiyak T2*

Hafta

2 yıllık ek çalışma

(x) = izlem periyodunda gerçekleştirilmediyse ölçüm yapılmıştır;

[x] = yalnızca tedavi periyodunda ölçüm yapılmıştır.

76 104

2. yıl

x x

x x

x x


EPIC kardiyak alt çalışması birincil

hedefleri

● Kardiyak azaltma çalışması

– Hafif, orta ve şiddetli miyokardiyal siderozisi olan ve yoğun transfüzyon uygulanan β-talasemi hastalarında, deferasiroksun miyokardiyal demiri uzaklaştırmadaki etkinliğinin değerlendirilmesi

● Kardiyak koruma çalışması

– Normal kalp işlevlerine sahip ve kardiyak aşırı demir yükü bulunmayan -talasemi hastalarında, deferasiroksun myokardiyal siderozu önlemedeki etkinliğinin değerlendirilmesi (20 ms ve üzerinde T2* değerlerinin sağlanması)


Önemli ikincil hedefler

● Aşağıdaki parametrelerde meydana gelen değişikliklerin

değerlendirilmesi:

– 24 hafta sonrasında kardiyak demir yükü

– İki alt popülasyonda ayrı ayrı ve MRI T2* ile ölçülen kardiyak

demir yükü (T2* >5–<10 ms and T2* 10–<20 ms)

– Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF)

– Başlangıçta kardiyak T2* ≥20 ms olan hastalarda 52

haftanın sonundaki T2* ve kardiyak fonksiyon


Doz Kardiyak azaltma çalışması

Başlangıç dozu 30 mg/kg/gün*

Doz artışları 40 mg/kg/gün doza kadar 5 veya 10 mg/kg/gün dozunda

artışlar

Aşağıdaki hastalar için çalışma izlem komitesine

danışılarak doz 45 mg/kg/gün’e çıkarılır:

– Kardiyak T2* değerinde başlangıca kıyasla %33 ve

daha az kötüleşme

– 6. ayda T2* değerinde başlangıca kıyasla %25 ve

daha az iyileşme

Kardiyak koruma çalışması

Başlangıç dozu 20 ya da 30 mg/kg/gün

Doz artışları Maksimum 40 mg/kg/gün doza kadar 5 veya 10

mg/kg/gün dozunda basamaklı artışlar

*6. protokol değişikliğine göre, ilk 4 hafta için başlangıç dozu 30 mg/kg/gün olarak değiştirilmiştir ve bu dozu

takiben 40 mg/kg/gün uygulanacaktır


EPIC kardiyak alt çalışması: koruma

koluna ilişkin 1 yıllık bulgular

Başlangıçtaki demografik hasta özellikleri Kardiyak koruma

(n=78)

Ortalama yaş ± SD (aralık) 20.2 ± 7.5

Yaş: 10–<16 yıl, n (%) 26 (33.3)

Yaş: ≥16 yıl, n (%) 52 (66.7)

Kadın:erkek 43:35

Başlangıçtaki kardiyak T2* ± % CV geometrik ortalaması, ms 32.0 ± 25.6

Çalışmaya katılım öncesindeki yıllık ortalama transfüzyon

seansları, ± SD* 15.2 ± 8.5

Çalışmaya katılım öncesindeki yıllık toplam transfüzyon

miktarının ortalaması, mL/kg ± SD 133.7 ± 77.4

Başlangıçtaki ortalama karaciğer demir konsantrasyonu (LIC),

mg Fe/g dw ± SD 28.8 ± 10.2

Başlangıçtaki medyan serum ferritin değeri, ng/mL (aralık) 4367 (1627–10528)

*Transfüzyon sayısına ilişkin bilgiler yalnızca çalışmaya katılım öncesindeki bir yıl için mevcuttur


Koruma kolunda serum ferritin ve

LIC değeri

● Ortalama LIC ve medyan serum ferritin değeri başlangıca göre anlamlı

düzeyde azalmıştır (sırasıyla 7.2 ± 10.5 mg Fe/g dw ve 1048 ng/mL)

(p<0.001)

Süre (ay)

Ort

ala

ma

se

rum

ferr

itin

i (n

g/m

L)

Ort

ala

ma

LIC

(m

g F

e/g

dw

)

Süre (ay)

Ortalama LIC

0

5

10

15

20

25

30

Başlangıç 12

28.8

21.6

Medyan serum ferritin

0

1000

2000

3000

4000

5000

Başlangıç 12

4367

3145


Kardiyak demir birikiminin

önlenmesi

Süre (ay)

Ortalama gerçek doz (mg/kg/gün): 27.6 ± 6.0

Süre (ay)

LVEF değişimi

Kard

iyak T

2*

geo

metr

ik

ort

ala

ması

(ms)

Kardiyak T2*:

değerler %95 CI

geometrik

ortalamayı

yansıtmaktadır

Miyokardiyal T2* değişimi

32 32.5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Başlangıç 12

Ort

ala

ma

LV

EF

± S

D (

%)

Ortalama değişim =

%1.8

p<0.001

69.6

67.7

56

58

60

62

64

66

68

70

72

74

76

Başlangıç 12

Tüm hastalar (n = 75)


EPIC kardiyak alt çalışması: azaltma

koluna ait 2 yıllık bulgular

● 1 yıllık uzatma evresine 101 hasta alınmıştır. Başlangıç T2*:

– >5–<10 ms 39 hasta (%38.6)

– 10–<20 ms 62 hasta (%61.4)

Hastaların başlangıçtaki demografik özellikleri Hastalar (n=101)

Ortalama yaş ± SD, yıl 20.6 ± 7.3

Erkek:Kadın, n 48:53

Hepatit B ve/veya C öyküsü, n (%) 28 (27.7)

Splenektomi öyküsü, n (%) 50 (49.5)

Önceki demir şelasyon tedavileri, n (%)

Tek başına deferoksamin (DFO) tedavisi

DFO + deferipron

68 (67.3)

33 (32.7)

Başlangıçtaki kardiyak T2* geometrik ortalaması ± CV%, ms 11.2 ± 40.8

Başlangıçtaki ortalama LIC ± SD, mg Fe/g dw 28.3 ± 10.2

Başlangıçtaki medyan serum ferritini (aralık), ng/mL 5350 (1643–16944)


Kardiyak azaltma kolunda serum

ferritin ve LIC değeri

● Ortalama LIC ve medyan serum ferritin değeri başlangıca kıyasla anlamlı düzeyde azalmıştır (sırasıyla 10.7 ± 12.7 mg Fe/g dw and 2358 ng/mL) (p<0.001)

Medyan serum ferritini

2626

5350

4893

2490

3420

7185

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

Başlangıç 6 12 18 24

Süre (ay)

Me

dya

n s

eru

m f

err

itin

i (n

g/m

L) >5 – <10 ms 10 – <20 ms Tüm hastalar

2626*

5350

4893

2490*

3420*

7185

Başlangıca göre p≤0.001

Ortalama LIC

Başlangıca göre p0.001; Başlangıca göre p0.01

21.3*

28.4 23.1**

28.1

19.9* 15.8*

21.2* 28.2

17.7*

Başlangıç 12 24

Ort

ala

ma

LIC

(m

g F

e/g

dw

>5 – <10 ms 10 – <20 ms Tüm hastalar –

Süre (ay)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45


*Başlangıca göre P<0.001

11.2

15.7* 13.0*

7.3 9.5* 8.1*

14.6

20.4*

17.5*

Ortalama gerçek deferasiroks dozu (mg/kg/gün):

33.1 ± 3.7 (ana çalışma); 36.1 ± 7.7 (uzatma çalışması)

0

5

10

15

20

25

Başlangıç 12 24

Süre (ay)

Ge

om

etr

ik o

rta

lam

a T

2*

(ms

)

Tüm hastalar (n=101) >5–<10 ms (n=39) 10–<20 ms (n=62)

24. ayda miyokardiyal T2* başlangıca kıyasla belirgin olarak iyileşme

göstermiştir (T2* >5–<10 ve 10–<20 ms) (p<0.001)

Kategorilere göre dozlar:

• >5–<10 ms:

• 32.6 (ana çalışma)

• 37.5 (uzatma

çalışması)

•10–<20 ms:

• 33.5 (ana çalışma)

• 35.3 (uzatma

çalışması)

EPIC: Kalpten demiri uzaklastirmak icin 30–

40 mg/kg/gun deferasirox dozlari gerekir.


EPIC: T2* değerlerine göre ortalama

DFX dozu


T2* düzeyinin normale döndüğü

hastaların oranı

Analizler 18. ve 24. haftada yapılan T2* ölçümlerine göre gerçekleştirilmiştir (LOCF)

Myocardial T2* at

core baseline

Myocardial T2* at end

of 2 year extension

36.8%

63.2%

25.3%

38.9%

35.8%

Temel çalışmanın

Başındaki myokardiyal T2*

Myocardial T2* at end

of 2 year extension

%36.8 (N=35)

%63.2 (N=60)

%25.3 (N=24)

%38.9 (N=37)

%35.8 (N=34)

>5–< 10 ms 10–< 20 ms > 20 ms (normal)

Ana çalışmanın

başlangıcındaki

miyokardiyal T2*

2 yıllık uzatma çalışmasının

sonundaki miyokardiyal T2*


Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu

(LVEF)

● LVEF çalışma boyunca stabil kalmıştır

66.4

68.1

66.1

65.5

68.4 68.1

67.5 67.1

67.5

55

60

65

70

75

Başlangıç 12 24

Ort

ala

ma

LV

EF

(%

)

Ortalama gerçek deferasiroks dozu (mg/kg/day):

33.1 ± 3.7 (ana çalışma); 36.1 ± 7.7 (uzatma çalışması)

*Başlangıca göre p=anlamlı değil

Tüm hastalar (n=101) >5–<10 ms (n=39) 10–<20 ms (n=62)

Süre (ay) Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54

Güvenlilik

● 2 yıllık deferasiroks tedavisini 86 hasta (%85.1) tamamlamıştır

– Ölen hasta olmamıştır

● İlaç ile ilişkili advers olaylar azalmıştır (AE, ≥%5)

AE, n (%) Ana çalışma Uzatma

çalışması

Serum kreatinininde artış (SCr) 22 (21.8) 19 (18.8)

2 ardışık vizitte, SCr değerinde başlangıcın

%33 üzerinde ve normalin üst sınırının

ötesinde artış

3 (3.0) 1 (1.0)

Döküntü 15 (14.9) 0

Alanin aminotransferaz artışı (ALT) 6 (5.9) 4 (4.0)

2 ardışık vizitte, üst normal sınırın 10 katından

daha fazla ALT artışı 2 (2.0) 2 (2.0)


● Bu çalışma şelasyon tedavisi altında kardiyak demir yükündeki

değişimi izleyen ilk prospectif çalışmadır.

● 30-40 mg/kg/g DFX monoterapisi daha önce DFO+/-L1 tedavisi

almış hasta grubunda kardiyak demiri ve SF azaltmada etkili

olmuştur.

● Ciddi kardiyak demir birikimi olan hastaların %50’si 3 yılda

tedaviye yanıt vererek orta-ciddi kardiyak demir yüküne; orta-ciddi

kardiyak demir yüküne sahip hastaların %68’i ise normal sınırlar

içine girmişlerdir.

● Hastaların1/3 ciddi kardiyak demir yüküne sahip olmalarına

rağmen- hiç ölüm gözlenmemiştir.

● 3 yıl boyunca >30mg/kg/g dozda DFX tedavisi kardiyak demir

yükünü azalttığı gibi güvenlik profilide olumlu olmuş hiçbir

hastada KC ve böbrek fonksiyonlarında kötüleşme gözlenmemiştir.

54

US04 çalışması

● 18 ay boyunca deferasiroks tedavisi alan β-

talasemi hastalarında kardiyak T2* değerinin

değerlendirildiği açık çalışma (+ 6 aylık uzatma

evresi)

Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.

Çalışma hedefleri

● Birincil hedef:

– 18 aylık deferasiroks tedavisinin kardiyak demir üzerindeki etkilerini MRI T2* ölçümleriyle değerlendirmek

● İkincil hedef:

– 18 aylık sürede LVEF’de meydana gelen değişimi değerlendirmek


Dahil etme kriterleri

Katılma kriteri

10 yaş ve üzeri erkek ve kadın β-talasemi major hastaları

Yaşam boyunca en az 100 ünite eritrosit transfüzyonuyla kronik

transfüzyon tedavisi (yılda 8 ve daha fazla)

MRI’da kardiyak demir bulgusu (T2* <20 ms)

MRI’da normal LVEF (≥ %56)

Serum ferritin düzeyi >1000 ng/mL

MRI R2 ile LIC >2 mg Fe/g dw


Doz uygulaması

US04

Başlangıç dozu 30 mg/kg/gün

Doz artışı Kardiyak T2* değerinde başlangıca göre

meydana gelen iyileşmenin %25’ten az

olduğu hastalarda maksimum 40

mg/kg/gün (LIC >3 mg Fe/g dw olan)


Hasta özellikleri

Hasta özellikleri US04 (n=27*) Normal değerler

Ortalama yaş, yıl (aralık) 23 (10–44)

Kadın:erkek 19:8

Kardiyak T2*, ms 8.6 ± 1.1 (1.8–16.1) >20

LIC, mg Fe/g dw 20.3 ± 3.0 (2.5–62.3) <1.8

LVEF, % 61.4 ± 0.9 (51.9–73.3) >56

Serum ferritini, ng/mL 4417 ± 669 (394–16249) 15–300

Veriler ortalama ± SEM (aralık) olarak sunulmuştur

*1 hasta tedaviden önce çalışmayı bırakmıştır

● Katılan tüm hastalarda DFO kullanım öyküsü vardır

● 27 hastadan 22’si 18 aylık ana çalışmayı tamamlamıştır

● 24 aylık toplam analiz dönemini ise 9 hasta tamamlamıştır


18. ayda kardiyak T2* ve LIC ● Ortalama transfüzyon yükü: 0.56 ± 0.19 mg/kg/gün

● T2* ve LIC 6 ayda hızlıca iyileşmiştir ve sonrasında da stabil kalmıştır; 6. ve 12. aylar arasında

anlamlı fark bulunmaktadır

● Çalışmayı tamamlayan 22 hastada LIC ve T2* değerlerindeki iyileşme sırasıyla %16 (p=0.06) ve

%14’tür (p=0.07)

● LVEF normal değer aralığında stabil kalmıştır

N=22

18. aydaki ortalama doz:

33.3 mg/kg/gün

11

10

9

8

Ka

rdiy

ak T

2*

(ms

) LIC

(mg

Fe

/g d

w)

24

23

22

21

20

19

18

17

16

15

Kardiyak

T2*

LIC

Başlangıç 5 12 18

Süre (ay) Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.

Yanıt veren ve yanıt vermeyen

hastalarda T2* ve LIC

Çalışmayı tamamlamayan 5 hasta

“yanıt vermeyenler” olarak

sınıflandırılmıştır


Yanıt verenler (n=13) Yanıt vermeyenler (n=14)

Süre (ay) Süre (ay)

Güvenlilik: İlaçla ilişkili advers olaylar

● Ciddi advers olaylar: karın ağrısı (n=4; %14.8; ateş (n=4; %14.8); kusma

(n=3; %11.1); dehidratasyon (n=2; %7.4); hipotansiyon (n=2; %7.4) ve ölüm

(n=2; %7.4); yalnızca 2 olay ilaca bağlanmıştır (1 karın ağrısı, 1 kusma)


Bulantı

Diyare

Döküntü

Karın ağrısı

Kan kreatinininde artış

Alanin aminotransferazda artış

Aspartat aminotransferazda artış

Nazofarenjit

Ölüma

aHer iki hasta da ölüm sırasında çalışmanın dışındadır

KOMBİNE TEDAVİ (DFP + DFO)

AMAÇ; Şelasyona uyumu iyileştirmek

Negatif demir dengesini sağlamak

Bu yaklaşım; Haftada birkaç günden fazla DFO uygulamasına

uyumsuz

DFP’nun demir yükünü kontrol altına almada yetersiz kaldığı olgular için iyi bir seçenek olabilir

DFO ve DFP’nun (Wonke et.al. 1998) Beraber güvenle verilebildiği

Aditif veya sinerjistik etki gösterdikleri saptanmıştır

Kombine tedavinin potansiyel avantajları

* Farklı demir depolarına geçiş,

* Transferrine bağlı olmayan demir

birikiminin önlenmesi,

* Artmış etkinlik,

* Düşük toksisite,

* Daha iyi uyum,

* Yaşam kalitesinde iyileşme,….

Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on survival and cardiac disease in

patients with thalassemia major; a retrospective analysis

Piga A., et al, Haematologica, 2003; 88:489-96.

* 129 talasemi majorlu hasta, ortalama 6 yıl izlem,

* Yeni kalp hastalığı gelişmesi

DFP alan 54 olguda 2 (%4)

DFX alan 75 olguda 15 (%20)

* Ölen hasta sayısı

DFP alan olgularda 0,

DFX alan olgularda 3, tümü kalp yetmezliğinden.

Bu çalışmanın amacı

Deferipron ile desferrioksamin’in : 1. Kardiyak olay insidansı 2. Yaşam süresi açısından karşılaştırmasını yapmaktır. Çalışma İtalya’daki 7 talasemi merkezinde yapılmıştır.

* Deferiprone kardiyak demiri,

Desferal KC demirini

düşürmede daha etkili.

Westwood M et al , Haematologica,88(05):May,2003

* Desferal+Deferiprone ; sinerjik etkili,

DFP daha küçük molekül ağ, ve lipofilik.

> Deferiprone; 75 mg/kg/4 gün Desferal ; 50 mg/kg/ 3 gün

Deferiprone 75 mg/kg/gün

Time (hours)

0

12

10

8

6

4

2

14

28 24 20 16 12 8 32

LP

I (μ

M)

Deferiprone

75 mg/kg/day

Reproduced from Cabantchik ZI, et al. Best Pract Res Clin Hematol. 2005;18:277-87. DFO = deferoxamine.

Monoterapyi ve kombine tedavinin

LPI`ya etkisi

LP

I (μ

M)

Time (hours)

mg/kg/day

DFO 40

0

12

10

8

6

4

2

14

28 24 20 16 12 8 32

Deferiprone

75 mg/kg/day

DFO 40 mg/kg/day

LP

I (μ

M)

0

12

10

8

6

4

2

14

28 24 20 16 12 8

DFO 40 mg/kg/day

Time (hours)

32

Kombine kullanım önerileri

DFP 75mg/kg/gün + DFX 40-50 mg/kg 2/7 gün kullanımı, DFX 40-50

mg/kg 5/7 gün kullanıma eşit

Mourad & Hoffbrand, Br J Haematol 121(1):187-9, 2003.

DFP 60 mg/kg/gün 6/7 gün + DFX 40-50 mg/kg 4-6/7 gün etkin bir

şelasyon sağlar.

Alymara V et al, The Hematology Journal 5:475-9, 2004

Haftada 7 gün deferipron (80-120 mg/kg(gün, 3 dozda), 3 gece

deferoksamin (40-60mg/kg/gün) ile negatif demir dengesinin

sağlanması, kalp ve diğer organlardan demirin atılmasında

hızlı, etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir.

Uluslararası oral şelatörler komitesi (ICOC)

Kombinasyon tedavisi

● Kalp yetmezliğini geri çevirebilir (C düzeyinde

kanıt)

● Kalp demirini uzaklaştırabilir (B düzeyinde kanıt)

● LVEF’yi arttırabilir (B düzeyinde kanıt)

● Kardiyomiyopatinin ilerlemesini kontrol etmede

etkili olabilir (preliminer bulgu).

● Sürviye etkisi olabilir (B düzeyinde bulgu).

Kombınasyon tedeavısı

● Exjade

● Desferal kombınasyonu da etkılı

gorulmektedır.

-thalassemia major ‘de

4 ayrı şelasyon rejiminin etkinliği:

3 yıllık analiz

V Perifanis, E Vlachaki, S Kotsiopoulou et al

4 ayrı şelasyon rejiminin 3 yıllık etkinlik sonuçları

Perifanis V et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):abst 1018

Amaç ve Metod

Amaç: -thalassemia major’de uzun dönem şelasyon tedavisini

MRI ve ferritin ile değerlindermek

Retrospektif analiz 61 hasta

Kardiak ve KC T2*, serum ferritin ve LIC başlangıç ve 3. yılda

DFO 30–50

mg/kg haftada 5

gün(n=10)

Deferiprone

75

mg/kg/gün(n=10)

DFO 30–50

mg/kg/gün,

2–3 gün/hafta ve

deferipron 75

mg/kg/gün (n=26)

Deferasirox

30

mg/kg/gün(n=15)


3-year analysis of 4 chelation regimens (poster)

MRI, magnetic resonance imaging;

DFO, deferoxamine

4 ayrı şelasyon rejiminin 3 yıllık etkinlik sonuçları(poster)

Sonuçlar: Serum ferritin and KC

demiri

Serum ferritin

(ng/mL)

Kalp T2*

(ms)

LIC (MRI)

(μmol/g dw)

Tedavi BL 3 yıl BL 3 yıl BL 3 yıl

DFO (n=10) 1118 1060 9.3 10.9 189 146

Deferipron(n=10) 1138 1119 6.3 9.0 222 192

DFO + deferipron (n=26) 1164 1073 11.8 10.8 176.9 144.8

Deferasirox (n=15) 1465 953.2* 5.1 8.3** 212.6 118.6***

*P<0.05; **P<0.001; ***P<0.0001


3-year analysis of 4 chelation regimens (poster) 4 ayrı şelasyon rejiminin 3 yıllık etkinlik sonuçları(poster)

Sonuçlar: kardiak T2*

● 9 hastalık başlangıç T2* <20 ms olan subgrup DFO + deferipron

3 yılda belirgin iyileşme göstermiştir.

(9.4 vs 17.5 ms; P=0.04)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

DFO Deferiprone DFO +

deferiprone Deferasirox

kard

iak T

2*

(ms)

başlangıç 3 yıl P<0.05


Aşırı demir yükü olan β-talasemi hastalarındaki

etkinlik

● Ortadoğulu 233 β-talasemi major hastası ile yapılan prospektif bir çalışma

● Başlangıçtaki yüksek karaciğer demir yükü (hastaların %90.1’inde LIC ≥7 mg Fe/g dw)

● Hastaların %59’unda uzatma evresinde doz artırımı uygulanmıştır

– Hastaların %48’inde doz 30 mg/kg/güne ve üzerine çıkarılmıştır

– Hastaların %0.2’sinde hedef serum ferritin düzeyine ulaşıldığından doz azaltılmıştır

(serum ferritin düzeyi <500 µg/L X 2 vizit)

● İlaç ile ilişkili advers olaylar ana evreye kıyasla uzatma evresinde daha azdır (%24’e karşı

%44)

Taher A, et al. EHA 2009:[abstract 0209].

Çalışma 2402/ESCALATOR

0

5

10

15

20

25

Başlangıç 1. yıl Çalışma sonu 0

500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000

Başlangıç 1. yıl Çalışma sonu

↓ 8.8 mg/Fe/g dw (p <0.0001)

Ort

ala

ma L

IC

(mg

Fe/g

dw

)

↓ 1140 μg/L (p <0.0001) M

ed

yan

seru

m

ferr

itin

(μ

g/L

)

ESCALATOR (2402):

18 aylık verileri

● Aşırı demir yükü olan 19 hasta daha önce DFO ve/veya deferipron ile başarısız bir şelasyon tedavisi görmüştür

● 2 T2* alt grubuna ayrılmıştır:

– <10 ms (n=6)

– 10–20 ms (n=7)

– >20 ms (n=6)

● Ortalama deferasiroks dozu:

– Başlangıç: 25.9 ± 2.3 mg/kg/gün

– 6 ay: 32.0 ± 4.4 mg/kg/gün

– 18 ay: 37.7 ± 5.5 mg/kg/gün

Pathare A et al. Ann Hematol 2009;89:405–409

Deferasiroks tedavisi 18 ay sonunda kardiyak T2*

değerini anlamlı düzeyde iyileştirmiştir (17.2 ± 10.8 -

21.5 ± 12.8 ms (+%25.0; p=0.02)

0

Baseline 6 M

ea

n c

ard

iac

T2

* (m

s)

18

30.8 35.2

37.2*

20.8** 21.5*

21.4*

19.2

6.3

14.9

7.8*

6.2

<10 ms (n=6) 10 – 20 ms (n=7) >20 ms (n=6) All patients (n=19)

45

40

35

30

25

20

15

10

5

Time (months)

0

başlangıç 6 O

rt. k

ard

iya

k T

2*

(ms

) 18

30.8 35.2

37.2*

20.8**

17.2

21.5*

21.4*

19.2

6.3

14.9

7.8*

6.2

<10 ms (n=6) 10 – 20 ms (n=7) >20 ms (n=6) Tüm hastalar (n=19)

45

40

35

30

25

20

15

10

5

Time (months)

*p≤0.05; **p≤0.01

Başlangıç

Süre (ay)

Deferasiroks >30 mg/kg/gün:

hasta özellikleri Değişken >30 mg/kg/gün (n=264)

Ortalama yaş ± SD, yıl 19.0 ± 8.4

Ortalama (aralık) 17.7 (5–53)

Yaş, n (%)

<16 113 (42.8)

16 151 (57.2)

Erkek:kadın 129:135

Irk, n (%)

Beyaz 138 (52.3)

Siyah 28 (10.6)

Doğulu 56 (21.2)

Diğer 42 (15.9)

Altta yatan anemi, n (%)

β-talasemi 225 (85.2)

MDS –

DBA/nadir anemiler 7 (2.7)

OHH 32 (12.1)

Ortalama serum ferritin düzeyi (aralık), ng/mL

Deferasiroks tedavisinin başlangıcı 3937 (342–25008)

Doz artışı öncesi 3880 (876–15747)

Çalışma 107–109 & 2402

Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.

Deferasiroks dozu

Ortalama gerçek doz (mg/kg/gün) Hasta sayısı, n (%)

<32.5 33 (12.5)

≥32.5–<37.5 98 (37.1)

≥37.5–<42.5 130 (49.2)

≥42.5 3 (1.1)

Transfüzyonel demir alımının genel ortalaması: 0.34 mg/kg/gün


Se

rum

fe

rrit

in d

üze

yin

de

ki rö

lati

f

de

ğiş

iklik (

%)

(μg

/L)

Süre (ay) –9 –6 –3 Başlangıç 3 6 9 12 15 18

Doz artırımı > 30

mg/kg/gün

100

50

0

–50

–100

Transfüzyona bağımlı anemisi olan hastalar


Serum ferritin düzeyi

Alt gruplarda serum ferritin değerindeki rölatif

ve mutlak medyan değişim

Popülasyon n* Doz artırımı

öncesinde

serum ferritini

(aralık), ng/mL

Doz artırımı

öncesinden

itibaren rölatif

değişim, %

Doz artırımı

öncesinden itibaren

mutlak değişim,

ng/mL [%95 CI]

p

değeri

**

Tüm hastalar 261 3880 (876–15747) –12.8 –440 [–618, –286] <0.0001

β- talasemi 222 3794 (876–15747) –14.2 –487 [–624, –286] <0.0001

OHH 32 4516 (1355–11288) –5.8 –193 [–724, 259] ns

DBA/nadir

anemiler

7 3469 (1141–12290) –27.9 –923 [–1610, 579] –

Erişkinler 150 3930 (1141–15747) –11.6 –368 [–568, –160] 0.001

Pediyatrik

hastalar

111 3843 (876–8511) –15.2 –617 [–839, –289] <0.0001

*Doz artırımı öncesi ve sonrasındaki serum ferritin değeri belli olan hastalar

**Eşleştirilmiş Wilcoxon testine göre P değeri, artış öncesine göre mutlak serum ferritin artışı


Serum kreatinin düzeyi doz artışından sonra değişiklik göstermemiştir

0

20

40

60

80

100

120

−9 −6 −3 Başlangıç 3 6 9 12 15 18

Doz artırımı

> 30 mg/kg/gün

Süre (ay)

Seru

m k

ıre

ati

nin

dü

zeyi

(µm

ol/L

)

Serum kreatinin düzeyi


Advers olay Sıklık, n (%)

Doz artırımı öncesi Doz artırımı sonrası

Medyan maruziyet (hafta) 115.4 36.1

Kusma 17 (7.6) 6 (2.7)

Karın ağrısı 15 (6.7) 3 (1.3)

Üst karın ağrısı 3 (1.3) 3 (1.3)

Bulantı 24 (10.7) 3 (1.3)

Döküntü 19 (8.5) 2 (0.9)

Diyare 12 (5.4) 2 (0.9)

Araştırmacılarca ilaçla ilişkili olduğu kabul edilen en yaygın advers olaylar (30

mg/kg/gün üzerinde doz artırımında birden fazla hastada gözlenen)

Advers olaylar


Yogun kombine selasyon tedavisi kardiyak ve endokrin komplikasyonlari geri dondurebilir.

Farmaki K, et al. Br J Haematol. 2010;148:466-75.

Selasyon endokrin

komplikasyonlari

azaltabilir mi?

Glucose metabolism status DFO monotherapy

n (%) After combined

n (%)

Insulin-treated diabetes 6 (12) 6

Non-insulin-dependent diabetes 14 (28) 5 (10)

Impaired glucose tolerance 16 (32) 6 (12)

Impaired fasting glucose 3 (6) 0 (0)

Normal 11 (22) 33 (66)

30,000

25,000

20,000

15,000

5,000

0

10,000

NIDDM n = 14

IGT & IFG n = 19

Normal n = 11

All pts n = 44

Before combination therapy After combination therapy

AU

C G

luco

se

Doğum tarihi: 3.3.1979

Cinsiyet: Kiz

Sikayeti: Kansizlik: 40 gunluk (6.5 g /dl, Hct: % 20)

Tani: Talasemi major (mutasyon: Cd 5/IVS II-I)

Transfuzyon: Uc haftada bir transfuzyon aliyor

Selasyon: 5 yasindan beri oldukça düzenli desferal kullanmis

Hasta universiteye gidiyor, desferale uyumu orta duzeyde

Boy: 160 cm, Kilo: 50.6 kgTA: 106/76 mmHg Nabız: 89/dk

Diabet, osteoporoz, adet duzensizligi var.

ISTANBUL UNIVERSITESI ISTANBUL TIP FAKULTESI TALASEMI

MERKEZINDE IZLENEN TALASEMI MAJOR LU BIR HASTA

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

1987 1990 2001 2002 2003

Yıl

F

E

R

R

I

T

I

N

1999 Hepatit C

Desferal:

30-50 mg/kg

Haftada 3-4 kez

1.5 -2.5 g/g

Endokrinopati

1996 splenektomi

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

Mar

t

Nis

an

May

is

Haz

iran

Temm

uz

Agu

stos

Eyl

ul

Eki

m

Kas

im

Ara

lik

Oca

k

Sub

atM

art

Nis

an

May

is

Haz

iran

Mart 2003-Haziran 2004

Core calismasi

F

E

R

R

I

T

I

N

Makulopapuler dokuntu, bulanti, halsizlik;

serum kreatininde % 33 artis (2 kez)

30mg

/kg/g

40 mg/g 20 mg.kg/g 30 mg/kg/g

1702 ng/dl

ICL-670 107 (DEFERASIROX: EXJADE)

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

Haz

.04

Mar

.05

Nis

.06

Oca

.07

Sub

at20

07

Mar

.07

Nis

.07

May

.07

Haz

.07

Tem.0

7

Agu

2007

Eyl

.07

Eki

.07

Kas

.07

Ara

.07

Oca

.08

Mar

.08

Haziran 2004-Mart 2008

Uzatma calismasi

F

E

R

R

I

T

I

N

Goz, kulak,EKG normal

Ilac kesiliyor

20 mg/g

Haziran-

Ocak

15 mg.kg/g

Mayis-Aralik

904 ng/dl

20

mg/kg/g

Ocak-Mayis

ICL-670 107E (DEFERASIROX: EXJADE)

0

5

10

15

20

25

Mar.03 Haz.04 Subat.2008 Subat 2009 Haz.09 Kasim2010

Karaciger demir yuku (Mart 2003-Kasim 2010)

K

A

R

A

C

I

G

E

R

L

I

C

ALT NORMAL SINIRLARDA

30mg

/kg/g

40 mg/g 20 mg.kg/g 30 mg/kg/g

Biyopsi

17 mg/fe/g dry tissue

Biyopsi

7.0 mg/Fe/g dry tissue

MRI: 2.3 mg/Fe/g

dry tissue MRI: 0.8 mg/g

dry tıssue

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

Eyl

.08

Kas

.08

Ara

.08

Oca

.09

Sub

09

Mar

.09

Nis

.09

May

.09

Kas

.09

Ara

.09

Oca

.10

Mar

.10

Haz

.10

Eyl

.10

Kas

.10

Nis

.10

Hastanin calisma sonrasi takibi

F

E

R

R

I

T

I

N

Goz, kulak,EKG normal, idrarda protein/kreatinin normal

Subat2009:Hipofiz MRI`inda demir birikimi var

20mg/g

10mg

/kg

115.8 ng/dl

Karin agrisi

Ilac kesildi

20 mg

30 mg/kg/g 30 mg/kg/g

0

5

10

15

20

25

30

35

2009 2010

Ilacsiz adet gorme

05

1015

2025

3035

4045

5055

6065

7075

8085

9095

100

2009 2010

KARDIAK DEMIR YUKU

EF % T2* ms

Haziran 2009-Kasim 2010

Demie selasyonu

● Ferritin dusse de vucut demir yuku gozonune alinmalidir.

Deferasırox:

● Karaciger demir yukunu azaltmada-ortadan kaldirmada etkilidir.

● Kalp demir yukunu azaltmada –ortadan kaldirmada etkilidir.

● Endokrin problemleri azaltmada etkilidir.

Doz 30-40 mg olmalidir

● Yan etkiler olur veya ferritin cok duserse ilaci kesmektense doz

dusurulmelidir.

DESTEK TEDAVILERI

● Splenektomi 1996 Asilama, Penisilin

● Hepatit C enfeksiyonu 1999 Interferon, Ribavirin (2002)

● Amenore 2000 Primolut N, Climen Mylaron

● Hiperglisemi 2002 Novonorm (Repaglinid)

● Glukofaj 850 mg 2x1

● Hipotiroidi Euthyrox 25 mg 1x1

● Minadex surup

● Zinco surup

● Folbiol

epic kardiyak ve kardiyak koruma alt çalışmaları · ekg ve holter ekg: siklikla t-dalga...

Documents