Entrevista con Lorena Gómez Guerrero, psiquiatra infanto-juvenil, investiga las causas genéticas del autismo

Autismo Galicia tuvo el placer de recibir en su sede de Santiago de Compostela a Lorena Gómez, psiquiatra especializada en niños y adolescentes y responsable clínica del proyecto autonómico de la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica (SERGAS) que estudia las causas genéticas de los Trastornos del Espectro del Autismo (TEA) en niños y adolescentes y que cuenta con el apoyo de la Consellería de Sanidade y la Fundación María José Jove.

Una vez reconocido por la comunidad científica internacional que entre un 20 y un 25 por ciento de los casos de TEA responden a causas genéticas, el objetivo principal de esta investigación será el de profundizar en la detección de los genes que conforman este porcentaje.

En esta conversación con Lorena Gómez, abordamos cuestiones como la importancia que la información obtenida tendrá para facilitar el diagnóstico genético en casos de TEA y para poder, en última instancia, comprender mejor los trastornos de este espectro y ayudar a los individuos y a las familias que conviven con ellos.

El índice de prevalencia de los casos de TEA parece haber aumentado exponencialmente en las últimas décadas (se estima que alrededor del un 600%). En los últimos tiempos, la tasa se sitúa en 1 de cada 110 niños. ¿A qué crees que se debe este incremento? ¿Quizá a una mejora en el diagnóstico?

Sí, efectivamente, los datos de prevalencia que se manejan en la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica son de 1 de cada 110. Yo creo que este aumento de la incidencia se debe probablemente a un mejor diagnóstico, pero también a factores ambientales aún por determinar y potencialmente causantes de estos trastornos, y desde luego, al hecho de que el propio concepto de TEA engloba

actualmente más trastornos que el concepto clásico de autismo que todos tenemos en mente. En este sentido, antes los criterios eran mucho más estrictos y restringidos a la hora de definir el diagnóstico de un niño que entrase dentro de esa categoría y ahora hay un margen de maniobra muchísimo mayor, habiéndose ampliado incluso a casos limítrofes.

¿Qué engloba en la actualidad el concepto de TEA? Se sabe que la nueva edición del DSM (DSM-V)* que verá la luz en mayo de 2013 incorporará un cambio sustancial en la definición del concepto de autismo que está suscitando cierta polémica.

Es cierto, de cara al DSM-V lo que se prevé es que los Trastornos Generalizados del Desarrollo (TGD) desaparezcan como entidades diagnósticas independientes y pasen a llamarse Trastornos del Espectro Autista (TEA), siendo éste el único diagnóstico posible para todos ellos. El término TEA refleja la noción dimensional de un “contínuum”, caracterizado por la presencia de déficits sociales y de comunicación, intereses fijos y comportamientos repetitivos. No obstante, se posibilitará la inclusión de niños con diferentes grados de afectación: desde aquellos que puedan presentar rasgos de autismo a los que manifiesten síntomas más severos, de manera que la variedad e intensidad de síntomas que éstos adquieran sea distinto. Los TEA incluirán el trastorno autista (autismo clásico), el síndrome de Asperger, el trastorno desintegrativo infantil y los TGD no especificados. Todos se englobarían dentro de la categoría de TEA, de forma que un niño, por ejemplo, no recibiría un diagnóstico de Asperger, sino de TEA.

Se supone que esta nueva conceptualización del autismo

* Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, editado por la Asociación Americana de Psiquiatría.

permitirá una mejor adaptación a la presentación clínica de cada persona sin tener que forzar la inclusión de los pacientes en subgrupos cuyos límites resultan difíciles de establecer con precisión. Sin embargo, esto está creando mucha polémica en Estados Unidos.

Esta variedad y heterogeneidad de síndromes englobados dentro de la categoría TEA recuerda quizá a la propia heterogeneidad de las causas que provocan estos trastornos.

Los TEA tienen una naturaleza multifactorial. En la actualidad se estima que en aproximadamente un 25% de los casos se pueden identificar causas genéticas. Esto incluye anormalidades cromosómicas, mutaciones en genes individuales, variantes en el número de copias de un segmento de ADN o genes de predisposición, que pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad, en combinación con otras causas genéticas y ambientales.

En genética hablamos de heredabilidad para referirnos a la proporción del riesgo en la población al padecer una dolencia debido a factores genéticos (frente a otros factores, que llamamos ambientales). En autismo, la heredabilidad es muy alta, en torno al 80%. El problema es que esta heredabilidad puede ser debida a múltiples factores genéticos, cada uno de los cuales confiere un riesgo muy bajo. Por eso no se identifican.

Y es aquí, en el análisis de las causas genéticas de los TEA, donde el estudio que iniciáis tratará de arrojar luz. ¿Cómo surge el proyecto?

Bueno, yo creo que la confluencia del interés personal de cada uno de nosotros, de los miembros del equipo, fue lo que forjó la idea. Personalmente, desde el Sistema Sanitario veo la tremenda carencia que existe en cuanto a recursos para ofrecer a estas personas. A nivel diagnóstico, porque generalmente se precisan instrumentos muy complejos donde los clínicos no tenemos una formación específica, o donde –si la tenemos- no tenemos tiempo para aplicar estos instrumentos. Entonces, en este sentido parece que es una población que no está atendida como debiera. Y luego está la cuestión de, una vez diagnosticado, qué se puede ofrecer a este paciente. Desde las consultas de salud mental (en las que se incluyen los TEA, por tratarse de trastornos neuropsiquiátricos), desafortunadamente, lo que hacemos mayoritariamente es un abordaje farmacológico. Ésta es la parte en la que nosotros podemos contribuir, pero somos conscientes de que se trata de una población con unas enormes necesidades.

Me comentabas que hubo también otros factores que incidieron en la decisión de poner en marcha un estudio de estas características.

Sí, también incidió nuestro interés en promocionar y desarrollar la salud infanto juvenil y la psiquiatría infantil, ten en cuenta que el estudio se centra

en niños y adolescentes. Ángel Carracedo, el director de este proyecto, ya estaba participando en estudios de genética en una red nacional que investiga enfermedades neuropsiquiátricas. Entonces decidimos acometer un estudio –de ámbito autonómico- que se centrase en la población infantil.

¿Y el objetivo que se persigue?

Sin duda, profundizar en las causas genéticas de los TEA para así comprender mejor este tipo de trastornos, facilitar su diagnóstico genético y poder ayudar a los individuos y a las familias que los sufren. Se persigue definir muy bien los fenotipos para que eso nos permita encontrar los vínculos genéticos con la mayor claridad y certeza posibles.

Se emplearán técnicas de alta resolución molecular con el objetivo de que nos permitan detectar hallazgos que hasta ahora no se encontraron, con la previsión de en hasta un 25% de la muestra que analicemos podamos encontrar una causalidad genética.

Háblanos un poco de esas técnicas que vais a emplear.

Bueno, mediante el empleo de nuevas tecnologías genómicas (como son los microarrays o chips de ADN) se va a perseguir la detección de lo que se llaman los CNVs, que son variantes del número de copias en el ADN. Es decir, una forma de variación estructural del genoma que tiene que ver fundamentalmente con la pérdida o

duplicación de material genético. Se piensa que el hallazgo de estos CNVs es especialmente significativo en la población con trastornos neuropsiquiátricos y que en los TEA está hasta 5 veces más sobrerrepresentado que en el resto de la población.

En realidad, el porcentaje de CNVs implicados en TEA varía mucho de unas series a otras, apuntando las más amplias a una frecuencia en torno al 10%, lo que supone que los CNVs serían la causa genética de TEA más frecuente.

Le detección de CNVs no se hace de forma protocolaria. Es decir, que cuando se tiene una sospecha de TEA, lo que se suele hacer para descartar las causas genéticas más frecuentes es un estudio del cariotipo convencional y el estudio molecular del X Frágil.

Entonces, en un primer momento se van a intentar detectar los CNVs en las muestras de ADN y, a partir de estos CNVs en los que se encuentre alguna alteración significativa o estime posible la relevancia patológica, se hará un segundo estudio para buscar alteraciones de un único cambio a nivel de secuencia (SNVs). Es decir, los CNVs tienen que ver con fragmentos de ADN y los SNVs tienen que ver con un cambio a nivel de lo que es una de las letras del ADN, por así decirlo. Y es precisamente el estudio de estos últimos, los SNVs, lo que constituye una novedad en nuestro proyecto con respecto a los estudios previos.

¿Sobre qué sujetos clínicos se va a actuar? ¿Cuáles serían los sujetos o candidatos a participar en este estudio?

Pues nuestra intención es la de recoger muestras de ADN de 200 niños y adolescentes con TEA, previa valoración clínica y psicológica (incluyendo el coeficiente intelectual y otros aspectos neurocognitivos). Vamos a emplear tiempo y esfuerzo en definir clínicamente muy bien las muestras, tanto en lo referente a los síntomas nucleares del TEA como a posibles trastornos psiquiátricos comórbidos (por ejemplo: trastornos por déficit de atención e hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad, trastornos depresivos...) cuya frecuencia se estima en un 70% de los casos.

Intentaremos perfilar, dentro del caso concreto de cada niño, la gravedad de los síntomas que presente, de manera que podamos trazar una correspondencia con los subgrupos a nivel de comportamiento y los subgrupos a nivel de hallazgos genéticos. Porque la heterogeneidad clínica se traduce también en heterogeneidad genética.

Por supuesto, también se procederá a una recogida exhaustiva de información con vistas a determinar la presencia de enfermedades subyacentes (por ejemplo: síndromes genéticos relacionados con el autismo), condiciones médicas intercurrentes (epilepsia, patología gastrointestinal...)

y exposición a factores de riesgo ambiental.

Para recoger estas muestras, las asociaciones de familiares de personas con TEA están resultando fundamentales. Su actitud está siendo muy colaboradora.

¿Cuál es entonces el papel de las asociaciones y de las familias en este estudio?

Bueno, como te digo, y aunque estamos en una fase preliminar, el papel de las asociaciones de familiares está resultando fundamental, porque va a ser el referente a través del cual las familias puedan ir entrando en el estudio. Además, considero que las asociaciones ya tienen un largo camino recorrido a nivel de valoración clínica de los niños con TEA. De hecho, es sobre ellas sobre las que recae ahora fundamentalmente el peso a nivel diagnóstico. Así que la colaboración con estas entidades nos permite sinergias y rentabilizar esfuerzos, aprovechando su experiencia. Consideramos muy importante reunirnos con personal clínico de diversas asociaciones para revisar los instrumentos a nivel clínico y neuropsicológico, e intentar de algún modo homogeneizar los mismos, priorizando además el uso de aquellos que estén empíricamente validados y, en la medida de lo posible, homologados internacionalmente.

¿Cuáles son las asociaciones que están participando en el estudio?

De momento, ASPANAES (A Coruña), BATA (Vilagarcía de Arousa) y la Fundación Menela (Vigo). Digo de momento porque posiblemente se vaya a invitar a más, pero necesitábamos 3 de referencia con las que empezar a trabajar. Si incluimos desde el principio a muchas personas, puede ser contraproducente, tiene que hacerse de forma progresiva.

¿El contacto con las familias sería siempre a través de una asociación o habría familias que podrían recurrir directamente a vosotros?

El proyecto se presentó en prensa en el mes de enero de 2012 en la Fundación María José Jove. Allí hubo muchas personas que recurrieron directamente a la Fundación Genómica para buscar información y Ángel Carracedo las derivó a mí. Este grupo de personas manifestó su deseo de participar y, en ese sentido, como deferencia hacia ellas y hacia el interés que mostraron por el proyecto, se las invitará a participar, pero en un principio la puerta de entrada en el estudio van a ser fundamentalmente las asociaciones.

¿Y en qué fase se encuentra todo este proceso?

Pues ahora estamos en fase de facilitarle documentación informativa a las asociaciones para que desde ellas se difunda el proyecto entre las familias a ellas vinculadas. Entonces, una vez que esto se difunda y que las familias acudan a las asociaciones para mostrar su interés, éstas nos llamarán a nosotros para organizar charlas en las respectivas sedes y de esta forma darle un componente más oficial. Se trata de un primer momento de captación de interés, para luego resolver in situ en las asociaciones y de forma directa las dudas de las personas que quieran participar. A partir de ese momento, trataremos de definir la agenda de citas para realizar las extracciones de muestras de ADN y las valoraciones clínicas y psicológicas.

Entonces ésta sería, por así decirlo, la fase de “reclutamiento de sujetos clínicos” y recogida de información y muestras.

Sí, se trata de un proyecto de una dimensión muy amplia. Tras esto, se realizará un análisis genético en profundidad, o sea, la búsqueda de alteraciones genéticas relacionadas con la aparición del trastorno, como las

CNVs y SNVs de los que hablábamos antes. Y a partir de ahí, la elaboración de conclusiones a partir de los resultados encontrados.

Por último, Lorena, no podemos despedirnos de ti sin preguntarte cuál va a ser la aplicación directa de estos resultados. ¿Será quizá farmacológica?

Yo creo que las aplicaciones pueden ser múltiples, ya sea a nivel diagnóstico, de tratamiento, etc. Pienso que, en este sentido, si conseguimos profundizar en los genes que están implicados en los TEA, podremos comprender mejor las bases neurobiológicas y fisiopatológicas de estos trastornos. Esto posibilitaría, a su vez, identificar marcadores biológicos que permiten adelantar la detección e intervención, así como diseñar fármacos adaptados a los mecanismos de lesión implicados. Entonces, las aplicaciones clínicas son múltiples, lo que pasa es que la traducción de un hallazgo genético en una aplicación clínica no es algo inmediato. Es algo que llevará años. Aunque, ya sólo el mero hecho de que el estudio nos ayude a comprender mejor la etiopatogenia, es decir, los mecanismos patogénicos de la enfermedad, constituye en sí mismo un auténtico logro, dado que a día de hoy aún no los conocemos.

Perfil profesional de Lorena Gómez Guerrero

Licenciada en Medicina y Cirugía. Psiquiatra especializada en Psiquiatría del Niño y Adolescente por la New York University School of Medicine (Bellevue Hospital / Child Study Center) y Oxford University (Warneford Hospital).

Tiene una amplia experiencia clínica con menores con problemas graves de salud mental, habiendo trabajado en diferentes ámbitos hospitalarios y comunitarios en España y en el extranjero (Estados Unidos y Reino Unido).

Coinvestigadora Principal y Directora Clínica de varios proyectos de investigación que tienen como principal ámbito de interés los trastornos psiquiátricos que implican alteraciones en el neurodesarrollo infantil (incluyendo fundamentalmente los trastornos de hiperactividad e inatención y los trastornos del espectro autista).