Enfermedad veno oclusiva Enfermedad veno oclusiva hepáticahepática

Sevilla Moreno, L.C..Sevilla Moreno, L.C..Especialista Medicina Familiar y Especialista Medicina Familiar y

Comunitaria.Comunitaria.M.I.R. 4º año, Pediatría.M.I.R. 4º año, Pediatría.

Hospital Rafael Méndez.Hospital Rafael Méndez.Lorca.Lorca.

Enfermedad veno oclusiva Enfermedad veno oclusiva hepática (VOD)hepática (VOD)

Té (Senecio vulgaris – Sudáfrica) Té (Senecio vulgaris – Sudáfrica) alcaloides.alcaloides.Trasplante alogénico células madre:Trasplante alogénico células madre:

quimioterapia.quimioterapia. terapia acondicionamiento.terapia acondicionamiento.

VOD: Epidemiología.VOD: Epidemiología.Incidencia 5-70%:Incidencia 5-70%:

Características paciente (edad y Características paciente (edad y condiciones físicas).condiciones físicas).

Enfermedad de base (peor Enfermedad de base (peor enfermedades neoplásicas).enfermedades neoplásicas).

Tratamiento y prevención (tipo Tratamiento y prevención (tipo de quimioterapia).de quimioterapia).

Terapia acondicionamiento (sobre Terapia acondicionamiento (sobre todo irradiación todo irradiación corporal corporal total, ciclofosfamida y busulfan).total, ciclofosfamida y busulfan).

VOD: Factores de riesgo.VOD: Factores de riesgo.Trasplante de médula ósea (TMO) alogénico frente a autólogo (8.3 Vs 3.1%). RR: 2.8Trasplante de médula ósea (TMO) alogénico frente a autólogo (8.3 Vs 3.1%). RR: 2.8Patología hepática previa (12.8 Vs 4.9%). Patología hepática previa (12.8 Vs 4.9%). Aumento AST antes de quimioterapia (13.3 Vs 4.6%). RR: 2.4.Aumento AST antes de quimioterapia (13.3 Vs 4.6%). RR: 2.4.Irradiación abdominal (13.2 Vs 5%). RR: 2.3Irradiación abdominal (13.2 Vs 5%). RR: 2.3Estado previo del paciente (Karnofsky inferior al 90% previo a trasplante 13 Vs 4.7%). RR: 2.7Estado previo del paciente (Karnofsky inferior al 90% previo a trasplante 13 Vs 4.7%). RR: 2.7Terapia de acondicionamiento con altas dosis -ciclofosfamida + busulfan o ciclofosfamida + irradiación corporal total- (6.6 Vs 2.45%). RR: 2.3.Terapia de acondicionamiento con altas dosis -ciclofosfamida + busulfan o ciclofosfamida + irradiación corporal total- (6.6 Vs 2.45%). RR: 2.3.

Otros factores de riesgo a considerar (diferencias no significativas): edad (menores de 5 años), segundo TMO, presencia de infecciones previas a TMO. Otros factores de riesgo a considerar (diferencias no significativas): edad (menores de 5 años), segundo TMO, presencia de infecciones previas a TMO.

VOD: Clínica. diagnóstico.VOD: Clínica. diagnóstico.Final primera semana (<21 días) Final primera semana (<21 días) 2 de 3: 2 de 3:

Aumento de peso (agua, iones) > 2%.Aumento de peso (agua, iones) > 2%.Hepatomegalia dolorosa (muy resistente a analgésicos).Hepatomegalia dolorosa (muy resistente a analgésicos).Aumento de bilirrubina (Br T > 2 mg/dl).Aumento de bilirrubina (Br T > 2 mg/dl).

Otras características:Otras características:• Ascitis.Ascitis.• Trombocitopenia refractaria a Trombocitopenia refractaria a

trasfusiones (hemorragias más por trasfusiones (hemorragias más por consumo que por trombocitopenia).consumo que por trombocitopenia).

• Hemorragia alveolar difusa, neumonitis Hemorragia alveolar difusa, neumonitis intersticial (acondicionamiento).intersticial (acondicionamiento).

Biopsia Biopsia hepáticahepática

VOD: Diagnóstico diferencial.VOD: Diagnóstico diferencial.

Enfermedad injerto contra huésped Enfermedad injerto contra huésped (EICH): hepatitis colestásica.(EICH): hepatitis colestásica.

Hepatitis virales.Hepatitis virales.Hepatitis fúngica.Hepatitis fúngica.Sepsis, colestasis.Sepsis, colestasis.Colestasis farmacológica.Colestasis farmacológica.Colestasis de NPT.Colestasis de NPT.Colitis neutropénica.Colitis neutropénica.

VOD: Pronóstico.VOD: Pronóstico.

Estadios del VOD:Estadios del VOD:• Leve:Leve:

• No efectos adversos enfermedad hepática.No efectos adversos enfermedad hepática.• No requiere tratamiento.No requiere tratamiento.• Enfermedad autolimitada.Enfermedad autolimitada.

• Moderado:Moderado:• Afectación hepática.Afectación hepática.• Requiere tratamiento (diuréticos, Requiere tratamiento (diuréticos,

analgésicos).analgésicos).• Severo:Severo:

• Duración de síntomas superior a 100 días.Duración de síntomas superior a 100 días.• Muerte por complicaciones atribuibles a Muerte por complicaciones atribuibles a

VOD.VOD.

VOD: Fisiopatología.VOD: Fisiopatología.

Lesión endotelial Lesión endotelial

pérdida pérdida fenestraciones fenestraciones

hipertensión portal hipertensión portal (HTP).(HTP).

extravasación extravasación hematíes espacio hematíes espacio Disse Disse mayor resistencia mayor resistencia flujo sanguíneo flujo sanguíneo

Zona centrolobulillar Zona centrolobulillar (zona 3)(zona 3)Isquemia focal Isquemia focal

Mediadores Mediadores químicos químicos

Base de Base de tratamientotratamiento

FIBROSISFIBROSIS Sistema hemostáticoSistema hemostático

CitoquinCitoquinasas

VOD: Profilaxis.VOD: Profilaxis.

Infusión continua de heparina sódica Infusión continua de heparina sódica dosis bajas .dosis bajas .• Efecto anticoagulante sobre AT-III, F-IIa, F-Efecto anticoagulante sobre AT-III, F-IIa, F-

Xa.Xa.• Uso en pacientes con factores de riesgo Uso en pacientes con factores de riesgo

previo .previo .• Parece no aportar beneficios.Parece no aportar beneficios.Acido ursodesoxicólico.Acido ursodesoxicólico.• Fármaco seguro con escasos efectos Fármaco seguro con escasos efectos

secundarios.secundarios.• Inmunomodulación Inmunomodulación estabiliza membrana estabiliza membrana

hepatocito, celulas Kuppfer,… hepatocito, celulas Kuppfer,… disminución de producción de citoquinas.disminución de producción de citoquinas.

• Reduce severidad de VOD.Reduce severidad de VOD.N-acetilcisteina (grupos sulfidrilo sustituyen a N-acetilcisteina (grupos sulfidrilo sustituyen a glutatión, útil en protección endetelio glutatión, útil en protección endetelio hepático), PGE1, pentoxifilina, glutamina hepático), PGE1, pentoxifilina, glutamina parenteral parenteral anecdóticos, escasos resultados. anecdóticos, escasos resultados.

VOD: Tratamiento.VOD: Tratamiento.

Líquidos sin sobrecarga de líquidos, Líquidos sin sobrecarga de líquidos, restricción de sodio y diuréticos.restricción de sodio y diuréticos.

Dopamina a dosis bajas (aumento flujo Dopamina a dosis bajas (aumento flujo renal y filtración glomerular).renal y filtración glomerular).

Transfusiones (para Htc > 40%).Transfusiones (para Htc > 40%).

VOD: Tratamiento.VOD: Tratamiento.Tratamiento fibrinoliíico con activador Tratamiento fibrinoliíico con activador

plasminógeno tisular:plasminógeno tisular:• Pacientes con alta tasa de sangrado Pacientes con alta tasa de sangrado no no

se recomienda.se recomienda.• Recomendado en estadíos leves Recomendado en estadíos leves

(resolucción espontánea Vs utilidad).(resolucción espontánea Vs utilidad).Defibrotide:Defibrotide:• Aumenta niveles PG E2, prostaciclina, Aumenta niveles PG E2, prostaciclina,

(PG I2), trombomodulina, tPA.(PG I2), trombomodulina, tPA.• Disminuye activbidad PAI-1.Disminuye activbidad PAI-1.• No efectos sistémicos en proceso de No efectos sistémicos en proceso de

coagulación.coagulación.Metilprednisolona::Metilprednisolona::• Acción anti inflamatoria (inhibe PG, LT, Acción anti inflamatoria (inhibe PG, LT,

síntesis citoquinas).síntesis citoquinas).Derivación porto sistémica intrahepática Derivación porto sistémica intrahepática yugular (TIPS).yugular (TIPS).

Hemofiltración.Hemofiltración.

Bibliografía.Bibliografía.1.-Hepatic Veno-occlusive Disease (Sinusoidal Obstruction Syndrome).After Hematopoietic Stem Cell Transplantation Shaji Kumar, 1.-Hepatic Veno-occlusive Disease (Sinusoidal Obstruction Syndrome).After Hematopoietic Stem Cell Transplantation Shaji Kumar, Md; Laurie d. Deleve, md; Patrick s. Kamath, md; and Ayalew Tefferi, md.Md; Laurie d. Deleve, md; Patrick s. Kamath, md; and Ayalew Tefferi, md.Mayo Clin Proc, May 2003, Vol 7Mayo Clin Proc, May 2003, Vol 7

2.- Incidence and Outcome of Hepatic Veno-Occlusive Disease After Blood or Marrow Transplantation: A Prospective Cohort Study2.- Incidence and Outcome of Hepatic Veno-Occlusive Disease After Blood or Marrow Transplantation: A Prospective Cohort Studyof the European Group for Blood and Marrow Transplantation By Enric Carreras, Hartmut Bertz,William Arcese, Jean-Paul Vernant, of the European Group for Blood and Marrow Transplantation By Enric Carreras, Hartmut Bertz,William Arcese, Jean-Paul Vernant, Jose ´ -Francisco Toma ´ s, Hans Hagglund, Giuseppe Bandini, He `le ´ne Esperou, James Russell, Javier de la Rubia, Gabriele Di Jose ´ -Francisco Toma ´ s, Hans Hagglund, Giuseppe Bandini, He `le ´ne Esperou, James Russell, Javier de la Rubia, Gabriele Di Girolamo, Hilde Demuynck, Olivier Hartmann, Johannes Clausen, Tapani Ruutu, Veronique Leblond, Arturo Iriondo, Alberto Bosi,Girolamo, Hilde Demuynck, Olivier Hartmann, Johannes Clausen, Tapani Ruutu, Veronique Leblond, Arturo Iriondo, Alberto Bosi,Isaac Ben-Bassat, Vladimir Koza, Alois Gratwohl, and Jane F. Apperley on behalf of the European Group for Blood and Marrow Isaac Ben-Bassat, Vladimir Koza, Alois Gratwohl, and Jane F. Apperley on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Chronic LeukemiaWorking PartyTransplantation Chronic LeukemiaWorking PartyBlood, Vol 92, No 10 (November 15), 1998: pp 3599-360Blood, Vol 92, No 10 (November 15), 1998: pp 3599-360

3.-Veno-occlusive Disease of the Liver and Multiorgan Failure after Bone Marrow Transplantation: A Cohort Study of 355 Patients 3.-Veno-occlusive Disease of the Liver and Multiorgan Failure after Bone Marrow Transplantation: A Cohort Study of 355 Patients George B. McDonald, MD; Mary S. Hinds, RN; Lloyd D. Fisher, PhD; Howard G. Schoch, BS; John L. Wolford, MD; Meera Banaji, George B. McDonald, MD; Mary S. Hinds, RN; Lloyd D. Fisher, PhD; Howard G. Schoch, BS; John L. Wolford, MD; Meera Banaji, MD; Barbara J. Hardin, RRA; Howard M. Shulman, MD; and Reginald A. Clift, FIMLS MD; Barbara J. Hardin, RRA; Howard M. Shulman, MD; and Reginald A. Clift, FIMLS Annals of Internal Medicine. 1993;118:255-267Annals of Internal Medicine. 1993;118:255-267

4.- Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplant-associated microangiopathy: results of a consensus process by an 4.- Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplant-associated microangiopathy: results of a consensus process by an International Working Group.International Working Group.Tapani Ruutu, Giovanni Barosi, Richard J. Benjamin, Richard E. Clark, James N. George, Alois Gratwohl, Ernst Holler, Massimo Tapani Ruutu, Giovanni Barosi, Richard J. Benjamin, Richard E. Clark, James N. George, Alois Gratwohl, Ernst Holler, Massimo Iacobelli, Karim Kentouche, Bernhard Lämmle, Joel L. Moake, Paul Richardson, Gerard Socié, Zella Zeigler, Dietger Niederwieser, Iacobelli, Karim Kentouche, Bernhard Lämmle, Joel L. Moake, Paul Richardson, Gerard Socié, Zella Zeigler, Dietger Niederwieser, Tiziano Barbui on an initiative of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European LeukemiaNetTiziano Barbui on an initiative of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European LeukemiaNetHaematologica/the hematology journal | 2007; 92(01)Haematologica/the hematology journal | 2007; 92(01)

5.- Improved clinical outcome of paediatric bone marrow recipients using a test dose and Bayesian pharmacokinetic individualization 5.- Improved clinical outcome of paediatric bone marrow recipients using a test dose and Bayesian pharmacokinetic individualization of busulfan dosage regimens. N Bleyzac1,3, G Souillet2, P Magron1, A Janoly1, P Martin1,3, Y Bertrand2, C Galambrun2,QDai2,P of busulfan dosage regimens. N Bleyzac1,3, G Souillet2, P Magron1, A Janoly1, P Martin1,3, Y Bertrand2, C Galambrun2,QDai2,P Maire3,4, RW Jelliffe4and G Aulagner1Maire3,4, RW Jelliffe4and G Aulagner1Bone Marrow Transplantation (2001) 28, 743–751Bone Marrow Transplantation (2001) 28, 743–751

Bibliografía.Bibliografía.6.- Early complications following haematopoietic SCT in children. MMiano1,MFaraci1,GDini1and P Bordigoni2, on behalf of the 6.- Early complications following haematopoietic SCT in children. MMiano1,MFaraci1,GDini1and P Bordigoni2, on behalf of the EBMT Paediatric Working Party1Department Haematology/Oncology, G. Gaslini Children’s Research Institute, Genoa, Italy and 2EBMT Paediatric Working Party1Department Haematology/Oncology, G. Gaslini Children’s Research Institute, Genoa, Italy and 2Department of Pediatrics,Hopital d’Enfants, Vandeouvre Les Nancy, FranceDepartment of Pediatrics,Hopital d’Enfants, Vandeouvre Les Nancy, FranceBone Marrow Transplantation (2008) 41, S39–S42Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S39–S42

7.- Prevention of Hepatic Veno-occlusive Disease After Bone Marrow Transplantation by Continuous Infusion of Low-Dose Heparin: 7.- Prevention of Hepatic Veno-occlusive Disease After Bone Marrow Transplantation by Continuous Infusion of Low-Dose Heparin: A Prospective, Randomized Trial By Michel Attal, FranGoise Huguet, Hew6 Rubie, Anne Huynh, Jean-Paul Charlet, Jean-Louis A Prospective, Randomized Trial By Michel Attal, FranGoise Huguet, Hew6 Rubie, Anne Huynh, Jean-Paul Charlet, Jean-Louis Payen, Jean-Jacques Voigt, Pierre Brousset, Janick Selves, Catherine Muller, Jacques Pris, and Guy Laurent Payen, Jean-Jacques Voigt, Pierre Brousset, Janick Selves, Catherine Muller, Jacques Pris, and Guy Laurent Blood, Vol79, No 11 (June 1 ), 1992: pp 2834-2840Blood, Vol79, No 11 (June 1 ), 1992: pp 2834-2840

8.- Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and 8.- Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multisystem organ failure: response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcomemultisystem organ failure: response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcomePaul G. Richardson, Carol Murakami, Zhezhen Jin, Diane Warren, Parisa Momtaz, Deborah Hoppensteadt, Anthony D. Elias, Joseph Paul G. Richardson, Carol Murakami, Zhezhen Jin, Diane Warren, Parisa Momtaz, Deborah Hoppensteadt, Anthony D. Elias, Joseph H. Antin, Robert Soiffer, Thomas Spitzer, David Avigan, Scott I. Bearman, Paul L. Martin, Joanne Kurtzberg, James Vredenburgh, H. Antin, Robert Soiffer, Thomas Spitzer, David Avigan, Scott I. Bearman, Paul L. Martin, Joanne Kurtzberg, James Vredenburgh, Allen R. Chen, Sally Arai, Georgia Vogelsang, George B. McDonald, and Eva C. GuinanAllen R. Chen, Sally Arai, Georgia Vogelsang, George B. McDonald, and Eva C. GuinanCLINICAL OBSERVATIONS, INTERVENTIONS, AND THERAPEUTIC TRIALSCLINICAL OBSERVATIONS, INTERVENTIONS, AND THERAPEUTIC TRIALS

9.- Treatment of Hepatic Venocclusive Disease With Recombinant Human Tissue Plasminogen Activator and Heparin in 42 Marrow 9.- Treatment of Hepatic Venocclusive Disease With Recombinant Human Tissue Plasminogen Activator and Heparin in 42 Marrow Transplant Patients By Scott I. Bearman, Jung Lim Lee, Anna E. Baro ´ n, and George B. McDonald Transplant Patients By Scott I. Bearman, Jung Lim Lee, Anna E. Baro ´ n, and George B. McDonald Blood, Vol 89, No 5 (March 1), 1997: pp 1501-1506Blood, Vol 89, No 5 (March 1), 1997: pp 1501-1506

10.- Ursodeoxycholic acid for the prevention of hepatic complications in allogeneic stem cell transplantation Tapani Ruutu, Britta 10.- Ursodeoxycholic acid for the prevention of hepatic complications in allogeneic stem cell transplantation Tapani Ruutu, Britta Eriksson, Kari Remes, Eeva Juvonen, Liisa Volin, Mats Remberger, Terttu Parkkali, Hans Ha ¨gglund, and Olle Ringde ´n, for the Eriksson, Kari Remes, Eeva Juvonen, Liisa Volin, Mats Remberger, Terttu Parkkali, Hans Ha ¨gglund, and Olle Ringde ´n, for the Nordic Bone Marrow Transplantation Group Nordic Bone Marrow Transplantation Group BLOOD, 15 SEPTEMBER 2002 VOLUME 100, NUMBER 6BLOOD, 15 SEPTEMBER 2002 VOLUME 100, NUMBER 6

Bibliografía.Bibliografía.11.- Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and 11.- Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multisystem organ failure: response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcome Paul G. multisystem organ failure: response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcome Paul G. Richardson, Carol Murakami, Zhezhen Jin, Diane Warren, Parisa Momtaz, Deborah Hoppensteadt, Anthony D. Elias, Joseph H. Richardson, Carol Murakami, Zhezhen Jin, Diane Warren, Parisa Momtaz, Deborah Hoppensteadt, Anthony D. Elias, Joseph H. Antin, Robert Soiffer, Thomas Spitzer, David Avigan, Scott I. Bearman, Paul L. Martin, Joanne Kurtzberg, James Vredenburgh, Antin, Robert Soiffer, Thomas Spitzer, David Avigan, Scott I. Bearman, Paul L. Martin, Joanne Kurtzberg, James Vredenburgh, Allen R. Chen, Sally Arai, Georgia Vogelsang, George B. McDonald, and Eva C. Guinan Allen R. Chen, Sally Arai, Georgia Vogelsang, George B. McDonald, and Eva C. Guinan BLOOD, 15 DECEMBER 2002 VOLUME 100, NUMBER 13BLOOD, 15 DECEMBER 2002 VOLUME 100, NUMBER 13

12.- Veno-occlusive disease of liver Defibrotide in the treatment of children with veno-occlusive disease (VOD): a retrospective 12.- Veno-occlusive disease of liver Defibrotide in the treatment of children with veno-occlusive disease (VOD): a retrospective multicentre study demonstrates therapeutic efficacy upon early interventionmulticentre study demonstrates therapeutic efficacy upon early interventionS Corbacioglu, J Greil, C Peters, N Wulffraat, HJ Laws, D Dilloo, B Strahm, U Gross-Wieltsch, KW Sykora, A Ridolfi-Luthy, O S Corbacioglu, J Greil, C Peters, N Wulffraat, HJ Laws, D Dilloo, B Strahm, U Gross-Wieltsch, KW Sykora, A Ridolfi-Luthy, O Basu, B Gruhn, T Gungor, W Mihatsch and AS SchulzBasu, B Gruhn, T Gungor, W Mihatsch and AS SchulzUniversitat sklinik und Poliklinik fu r Kinder- und Jugendmedizin, Universitat Ulm, GermanyUniversitat sklinik und Poliklinik fu r Kinder- und Jugendmedizin, Universitat Ulm, GermanyBone Marrow Transplantation (2004) 33, 189–195Bone Marrow Transplantation (2004) 33, 189–195

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