endotelio vascular flasog 2011

H.E.B. Universidad Nacional de Córdoba - Argentina - Setiembre - 2011

Endotelio vascular EEje vital de la je vital de la Hipertensión GestacionalHipertensión Gestacional

Endotelio vascular EEje vital de la je vital de la Hipertensión GestacionalHipertensión Gestacional

Prof. Dr. Héctor Bolatti F.A.S.G.O. Argentina

REUNION REGIONAL F.A.S.G.O NEA

Y JORNADAS CONJUNTO DE MEDICOS RESIDENTES DE

TOCOGINECOLOGIA DEL NEA

CORRIENTES 29 y 30 DE SETIEMBRE 2011


Endotelio vascularEndotelio vascular

•Introduccion

•Definicion

•Regeneracion endotelial

•Pericitos

•Funciones

•Disfuncion Endotelial

•Consecuencias aterogénicas de la DE

•Radicales Libres

•Vía final común de la disfuncion endotelial

Endotelio Endotelio vascularvascular



•Introduccion

El endotelio es el principal regulador de la homeostasis vascular, modula el balance vasoconstricción/vasodilatación, inhibe la proliferación/migración de células musculares de lapared vascular (VSMC), y también modula la hemostasia.



•Definicion


•Pericitos

•Funciones



•Radicales Libres



•Definicion


Es un órgano paracrino, que se dispone formando una monocapa celular polarizada, con una membrana apical con glicocalix orientado hacia el lumen de los vasos sanguíneos y el corazón, adherida a una membrana basal adluminal. El endotelio tiene un volumen celular total equivalente al volumen del hígado (1). Las células endoteliales (EC) que lo conforman derivan de precursores mesodérmicos, que dan origen a células de la pared vascular y células endoteliales durante el proceso de vasculogénesis (3). Las células endoteliales poseen una alta tasa de síntesis proteica, son metabólicamente muy activas, y utilizan como sustratos energéticos glucosa y ácidos grasos.

1. Feletou M, Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder (The Wiggers Award Lecture). Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;291:H985-1002.

3. Timmermans F, Plum J, Yöder MC, Ingram DA, Vandekerckhove B, Case J. Endothelial progenitor cells: Identity defi ned? J Cell Mol Med. 2009; Vol 13 (1): 57-102




•Pericitos

•Funciones



•Radicales Libres



•Regeneración endotelial


quiecenteCE recambio

Cientos de dias

velocidad

CE

CECE

CEProliferan

Tasas de recambio

4-5 dias

Injuria mecánica

Injuria química

CE

Muerte endotelial

•Hiperlipidemia

•Hipertension

•angioplastia

limitada

CE

senecencia

Alteracion producción

CE CE Sustancias vasodilatadoras

Agotamiento


Angiogénesisneovascularización y neoendotelización

CE

CECE CECE

CE CE CECECECE

CE CE

CE

CE

Células de la Médula ósea

incorporan

Diferenciarse hacia CE

Vasos sanguineos



•Pericitos

•Funciones



•Radicales Libres



•Pericitos


Los pericitos son células de origen mesenquimático embebidas en la membrana basal de los microvasos que forman una capa continua o discontinua alrededor del tubo de CE. Además de su capacidad contráctil, los pericitos jugarían un papel activo en la angiogénesis.

CECE

PPPP PPPP

CECE CECE CECE

Existen canales de comunicación directa entre el citoplasma de los pericitos y el citoplasma de las CE vía uniones comunicantes.



•Funciones



•Radicales Libres



Funciones


• Barrera

• Regulación de la Coagulación

• Regulacion del tono Vascular

Vasodilatadores endoteliales

•Oxido Nitrico (NO)

•Prostaaglandina I2 (PgI2)

•Bradicinina (BK)

Vasoconstrictores endoteliales

•Endotelina (ET-1)•Angiotensina II (Ang II)•Otros vasoconstrictores


FuncionesEndotelio vascularEndotelio vascular

Las CE responden :

1. estímulos físicos (shear stress, estiramiento y presión), 2. estímulos químicos (pH) 3. mediadores (sustancias liberadas por el sistema nervioso autónomo,

hormonas, autacoides, citoquinas)

sintetizando y liberando factores moduladores del tono vascular, permeabilidad vascular, angiogénesis, remodelación vascular, la respuesta infl amatoria, permeabilidad vascular y hemostasia





•Radicales Libres




ESTADIOS DE DISFUNCION ENDOTELIAL

• Activación Endotelial

• Disfunción Endotelial Leve

• Disfunción Endotelial Severa

ENDOTELITIS


MODELO UNIFICADO DE RESPUESTA A LA INJURIA ENDOTELIAL

FACTORES DE RIESGO

DM TABACOLDL PA

DISFUNCION ENDOTELIAL

Ruptura de la Placa

PAI-1

MEDIADORES LOCALES NO ECA – AT II tisular

Trombosis

VCAM MCP-1 Citoquinas

Proteolisis

Lesión vascular y remodelaciónInflamación

Factores de crecimiento

ENDOTELINA

Vasoconstricción

SECUELA CLINICA

EXTRES OXIDATIVO




•Radicales Libres




•- Reducción en la producción de óxido nítrico.•- Pérdida del control del tono vascular.•- Aumento de la adhesión plaquetaria.•- Aumento de adherencia leucocito-monocito.•- Reducción en la producción de otros inhibidores de crecimiento (PGI2).•- Aumento en la producción de estimuladores de factores de crecimiento.•- Aumento en el depósito de lípidos.•- Alteración de la relación tPA y PAI-1 convirtiendo al endotelio en una estructura pro-trombótica y antifibrinolítica.•- Hiperproducción de radicales libres.

Cascada

de eventos

Factores de Riesgo

Disfuncionante

daño funcional y estructural y hasta a la muerte misma.

Esta enorme cascada puede resumirse en:


•Radicales Libres




COX : ciclooxigensa LOX: lipooxigenasa eNOS: oxidonitricosintetasa NAD(p)H oxidasa: nicotina denosin dinucleotido fosfohidroxilasa O2: anión superóxido ONOO: peroxinitrito

•Radicales Libres

Lesión EndotelialLesión Endotelial


Factores vasodilatadores

Factores anticoagulantes

Factor de Crecimiento Vascular endotelial

PIGF

Factores vasoconstrictores

Factores procoagulantes

VEGF

Factor de Crecimiento Placentario

FLT-1 sFLT-1

Proteínas Antagonistas deL VEGF

(soluble fins-like tyrosine kinase)


Las actividades del VEGF son mediadas por su interacción con dos receptores tirosina quinasa de alta afinidad: KDR (Kinase-insert region) y el FLT-1

El VEGF es un mitogeno especifico de las células endoteliales que desempeña un papel clave en la promoción de la angiogenesis

La unión alternativa del FLt-1 origina la expresión de una proteína endogena secretada llamada sFLt-1, la cual no tiene dominio citoplasmatico y transmembranario, pero conserva el dominio de unión al ligando, VEGF

resultados muy recientes muestran una expresión y una secreción aumentada de los sFLT-1 (soluble fins-like tyrosine kinase 1), el cual es un antagonista natural del VEGF, en los pacientes con preeclampsia

Y estos son selectivamente expresados sobre las células endoteliales .


antagonizar

sFlt-1 VEGFcirculante

sFlt-1 VEGFunirse

Impedir interacciòn

sFlt-1 PIGF

sFlt-1

PIGFplacenta

VEGF

Receptor natural

un exceso de sFlt-1 al neutralizar al VEGF y al PIGF, podría jugar un papel central en la patogenia de la preeclampsia

Baja resistencia

Alta resistenciaFactor de crec. Plac

Proteina competitiva



•Radicales Libres



VEGFcirculante Estimula

vasodilataciòn

Angiogènesis

produciendo

Oxido nìtrico

Prostaciclinas

Preeclampsia

¡AHORA!


Angiotensina IILesiones

vasculares

Angiotensina II

AT1 AARECEPTOR

NADPHOxidasa trofoblastos

Células vascularesMusculatura lisa

ROS (reactive oxigen species)

inducidas

anticuerpos circulantes

anticuerpos circulantes

. Las nicotinamida adenin dinucleótido fosfato oxidasas (NADH/NADPH oxidasas)


Esos anticuerpos circulantes

actúan sinérgicamente como el sFlt-1,

inducir una disfunción endotelial generalizada

otros


representan

Especiesreactivasdel oxígeno

Desprenden participan

actuan de variasmaneras

• alteración de la vía del óxido nítrico

• aumento activación plaquetaria

Daño Oxidativo

ROS (reactive oxigen species)

Lesión Endotelial

Radicales libres “O”

numerosas sustancias


Incentiva la expresión

O2-

Lesion Endotelial

TNFa Actividad y expresión vascular

fuente importante

enzima

NAD (p) H oxidasa

citoquina

• estimula la NAD(P)H-oxidasa• crecimiento celular• matríz extracelular• activa otras citoquinas proinflamatorias

TNFa

Anión superóxido


producción

AniónSuperóxido

( O2-)

afecta

induce

• disfunción endotelial• aumento del riesgo de trombosis vascular

vía dél óxido nítrico (ON)


radical libre

biodisponibilidad del NO.

producto formado

Peróxinitrito

potente oxidantenitrar proteínas

daño celular

O2=

superóxido

O2- + NO

interviene

(ONOO)


Reacción O2-+NO(peroxinitrito)

reservas de NO

disfunción endotelial

muy rápida

exede

O2- enzima

atrapador natural O2-

O2-+NOONOO

superóxido desmutasa


Aumento de expresión de TNF alfa

NAD (p) H oxidasa

Matriz extracelularCrecimiento

CelularOtras Citoquinas

Aterosclerosis - Trombosis

Disfunción Endotelial

INOS NO

O-2

ONOO

peróxinitrito


Adicionalmente

Sometidas a hipóxia

Estas modificaciones–circulo vicioso –

peróxinitritos afectan mas la diferenciacion

vascular de la placenta

Producción alterada de ON aumenta el stres oxidativo, presencia de peróxinitritos

Muestran mayor Expresión

de NADPH oxidasa


la hipoxia placentaria conduce a una disminución en las funciones de transporte como consecuenciade la reducción de la superficie vascular

La adaptación a la hipoxia es otro factor placentario a considerar, ya que tanto el desarrollo del árbol vascular como los procesos de crecimiento y diferenciación del trofoblasto vellositario están regulados por el oxígeno


3). Las manifestaciones clínicas de la disfunción endotelial incluyen la hipertensión, macro y microvasculopatía, microalbuminuria y alteración de la capacidad angiogénica.

1). El desarrollo de estrés oxidativo ha sido propuesto como el elemento central que lleva a senesencia prematura y apoptosis de las células endoteliales

VÍA FINAL COMÚN DE LA DISFUNCIÓN

ENDOTELIAL

2). La senesencia prematura, consecuencia del défi cit de NO y el exceso de peroxinitrito y superóxido, sumados a los trastornosmetabólicos y la producción de mediadores proinflamatorios llevarían al desarrollo cada vez más acelerado de daños estructurales en la pared vascular, con un fenotipo protrombótico y proaterogénico.


isquemia placentaria

Estadío I

Estadío II

Lesión de las células

endoteliales

secrecion de factores circulantes

Preeclampsia

CONCLUSIONES I


Los trabajos extensos del grupo de Fisher sugieren que las diferencias de tensión en O2 serían el primun novens regulador de la capacidad invasiva del citotrofoblasto

La diferenciación de los trofoblastos durante la invasión implica la modificación de la expresión de varios tipos de moléculas, incluyendo citoquinas, las moléculas de adhesión y la matriz extracelular, las metaloproteinasas y las moléculas de la clase Ib del complejo mayor de histocompatibilidad, HLA-G (13).

En el curso de su diferenciación, los trofoblastos modifican su perfil de expresión de las moléculas de adhesión, pasando de un fenotipo epitelial (integrinas 6ab4,aVb5 y E-caderina) a un fenotipo endotelial(integrinas a1b1, a5b3, PECAM y V-caderina) , un fenómeno denominado seudo-vasculogenesis

CONCLUSIONES II


El síndrome materno en la preeclampsia, corresponde a un estado de disfunción endotelial generalizado secundario a un exceso de factores tóxicos para el endotelio (como el sFlt-1) los cuales son liberados por la placenta patológica o enferma

Los estudios futuros deberán caracterizar las diversas proteínas circulantes elaboradas por la placenta isquemica y comprender su interacción con los factores patológicos ya identificados tales como el AT1-AA, conocido como anticuerpo 1 de la angiotensina II y el receptor 1 del factor soluble de crecimiento vascular endotelial (sVEGFR-1) y tambien identificado como sFlt1

Las tentativas terapéuticas con la intención de restaurar la función endotelial con agentes como el VEGF, el PIGF, las prostaciclinas, etc.,deberían utilizarse en las pacientes portadoras de una enfermedad severa para esperar retardar el parto sin poner en peligro la madre

CONCLUSIONES III

Maynard y col. hipotetizan que el exceso de sFlt1 secretado por la placenta en presencia de preeclampsia, conduce a disfunción endotelial, hipertensión y proteinuria.

Adicionalmente, Hornig y col, afirman que la hipoxia ha mostrado incrementar la producción de sFLt1 por el citotrofoblasto placentario.


Se espera una significativa disminución de la morbi-mortalidad vascular con el desarrollo de estrategias diagnósticas de disfunción endotelialdisfunción endotelial validadas en el contexto clínico, que permitan el desarrollo y evaluación de las estrategias terapéuticas


ANTES

Damien Hirst

endotelio vascular flasog 2011

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