enantiomeric antidepressant drugs should be considered on individual merit

8
human psychopharmacology Hum Psychopharmacol Clin Exp 2001; 16: S85±S92. DOI: 10.1002/hup.336 Enantiomeric antidepressant drugs should be considered on individual merit Pierre Baumann* and Chin B. Eap Unite  de Biochimie et Psychopharmacologie Clinique, De Âpartement Universitaire de Psychiatrie Adulte, Universite  de Lausanne, Prilly-Lausanne, Switzerland Many antidepressants have been introduced as racemic drugs, the enantiomers of which may differ in some of their phar- macodynamic and pharmacokinetic properties. This review argues that each enantiomer of a chiral antidepressant should be evaluated according to its individual characteristics rather than by extrapolation from the racemate, or by assumptions based on the stereoselective characteristics of other enantiomeric drugs. For example, in some cases the enantiomers' pharmaco- dynamic and therapeutic properties can be complementary, which suggests that the racemate should be used clinically. In other cases where enantiomers show qualitatively similar but quantitatively different properties to the racemate, using a single enantiomer might be more appropriate. In yet further cases, a distomer may induce the metabolism of the eutomer, enantiomers may be metabolised by different enzymes, there may be a different pro®le of drug±drug interactions, and ther- apeutic drug monitoring may be simpler. Therefore, this review exempli®es the principle that each enantiomer of a chiral antidepressant should be evaluated according to its individual pharmacological, pharmacokinetic and pharmacogenetic characteristics. These factors are discussed in relation to ®ve chiral antidepressants: trimipramine, mianserin, mirtazapine, ¯uoxetine and citalopram. It is hoped that an appreciation of the stereoselective differences between enantiomers will facilitate improvements in the bene®t:risk ratio of drugs used in the management of depression. Copyright # 2001 John Wiley & Sons, Ltd. key words Ð enantiomer; stereochemistry; antidepressant; depression; citalopram; escitalopram INTRODUCTION The importance of considering the characteristics of individual enantiomers in general, and more particu- larly in psychopharmacology, is outlined in previous papers in this supplement Caldwell, p. S67; Wainer, p. S73; Leonard, p. S79). This article examines in detail the importance of considering individual enan- tiomers when assessing commonly used antidepres- sants' clinical and pharmacological characteristics. Many commonly prescribed antidepressants are chiral compounds. These include: * tricyclic antidepressants TCAs) and related com- pounds, e.g. trimipramine, mianserin and mirtaza- pine, * selective serotonin reuptake inhibitors SSRIs), e.g. citalopram, ¯uoxetine, paroxetine and sertraline, * serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors SNRIs), e.g. venlafaxine and milnacipran, * the noradrenaline reuptake inhibitor NRI) reboxe- tine which has two chiral centres). However, the chiral status of the marketed antide- pressants varies. Chiral antidepressants are marketed as either the racemate e.g. citalopram, ¯uoxetine and mirtazapine), a pure enantiomer with no preced- ing racemate e.g. paroxetine and sertraline) or an achiral antidepressant with chiral metabolites e.g. amitriptyline). In addition, reboxetine is avail- able as a racemate of two of its four enantiomers. However, to date there are no examples of racemic antidepressants that have subsequently been reintro- duced to the market in a re®ned enantiomeric form. Against this chiral diversity, this paper suggests that each chiral antidepressant should be evaluated according to each of its enantiomers' individual Copyright # 2001 John Wiley & Sons, Ltd. Accepted 13 August 2001 *Correspondence to: Professor P. Baumann, Unite  de Biochimie et Psychopharmacologie Clinique, De Âpartement Universitaire de Psychiatrie Adulte, Universite  de Lausanne, CH-1008 Prilly- Lausanne, Switzerland. Tel: 41-21)-643 6434. Fax: 41-21)- 643 6444. E-mail: [email protected]

Upload: pierre-baumann

Post on 11-Jun-2016

214 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

����� ����������� ���� ����������� � �� �� ����� ��� ������

���� �������� ������

������������ �������������� ����� � ���� � ������������ ����!����� �����

"����� #������$ ��� % �� #� ���

������ �� �������� �� ����������� ��� � ������� ����������� ������������� �� ����������� ��� ��� ������������� ��������� ��� � ��������� !"��#�� ���

&��' ��������������� �!� ��� ���������� �� ������� �����( � � ����������� �) * �� ��' ��))�� �� ���� �) � ��� � ��+�����'����� ��� � ������,������ ����������� - �� ��!��* ������ � �� ��� ���������� �) � � ���� �������������� � ���� ��!������� ��������� �� ��� ����!����� � ������������� ��� �� � �� ' �.����������� )��� � � ��������( �� ' ����������� ������ � � �������������!� � ������������� �) �� �� ������������ ������ /�� �.�����( �� ���� ����� � � �����������0 � ������+�'����� ��� � ��������� ���������� ��� � ������������'( * �� �������� � �� � � �������� � ���� � ���� ���������'� 1��� �� ����� * ��� ����������� � �* 2��������!��' ������� �� 2���������!��' ��))����� ���������� �� � � ��������( ����� ������� ���������� ��� � � ���� ������������ 1� '�� )��� �� �����( � �������� ��' ������ � � ���� ����� �) � � �������(����������� ��' � ���� ������ ' ��))����� ��3'���( � ��� ��' � � ��))����� ���4�� �) �������� ������������( ��� � ��+������� ���� ���������� ��' � �������� - ���)���( � �� ��!��* �.�����4�� � � ��������� � �� ��� ���������� �) � � ������������������ � ���� � �!������� ��������� �� ��� ����!����� � �������������( � ������,������ ��� � �������������� �������������� - ��� )������ ��� ��������� �� �������� �� 4!� � ���� ���������������� ������������( ���������( �����3�����(5��.����� ��� ����������� 1� �� ���� � �� �� ������������ �) � � �������������!� ��))������� ��*��� ����������� *���)��������� �����!������ �� � � ���4�����, ����� �) ����� ���� �� � � ���������� �) ����������� %��'��� � � ���� 6� �7���' 8 ����( 9���

��� ����:����������� ������� ������'� ��������������� ����������� ����������� ������������

1;-<=>?%-1=;

- � ���������� �) ����������� � � � ������������� �)����!����� ����������� �� �������( ��� ���� �������+����' �� ��'� �� ���������'( �� �������� �� ���!���������� �� � �� ���������� @%���*���( �� ��A� 7�����(�� �A�� 9������( �� �AB� - �� ������� �.������ �������� � � ���������� �) ����������� ����!����� ����+������� * �� ��������� �������' ���� ����������+�����0 �������� ��� � ������������� � ��������������

&��' �������' ������� �� ��������������� ���� ���� ���������� - ��� ��������

� ����'���� ��������������� @-%C�B ��� ������� ���+������( ���� ������������( ��������� ��� �����3�+����(

� �������!� ��������� ������,� �� � ����� @��<1�B( ��������������( 5��.�����( ����.����� ��� ����������(

� ��������� ��� ������������� ������,� �� � �����@�;<1�B( ���� !����)�.��� ��� �����������(

� � � ������������� ������,� �� � ���� @;<1B �� �.�+���� @* �� �� �*� � ���� �������B�

D�*�!��( � � � ���� ������ �) � � ���,���� ������+��������� !������ % ���� ��������������� ��� ���,������ ��� �� � � �������� @���� ����������( 5��.�������� �����3�����B( � ���� ���������� *�� �� ������+��� �������� @���� ����.����� ��� ����������B �� ���� ���� �������������� *�� � ���� ���� ������@���� ��������'����B� 1� ��������( �� �.����� �� �!���+� �� �� � �������� �) �*� �) ��� )��� ������������D�*�!��( �� ���� � ��� ��� �� �.������ �) ���������������������� � �� �!� �� ��2�����' ��� �������+����� �� � � ���,�� �� � ��4��� ������������ )����

C������ � �� � ���� ��!�����'( � �� ����� �������� � ����� � ���� �������������� � ���� � �!���������������� �� ��� �) ��� �����������0 ����!�����

%��'��� � � ���� 6� � 7���' 8 ����( 9��� ������� $% ������ &''$

$%������������� ��� "��)����� "� #������( ?����E �� #��� ���� ��"�'� �� ����������� %����2��( >�E��������� ?��!��������� ��"�'� ������ C�����( ?��!������E �� 9�������( %D+���� "����'+9�������( �*��3������� -��� � F�+@��B+�F� �F�F� /�.� � F�+@��B+�F� �FFF� �+����� ������� ������G����� ���!���

� �������������� -� ���������� � �� ��������( � � �������������� � � �������������!� � ������������� �) 4!�� ���� ���������������� ������������( ���������(�����3�����( 5��.����� ��� �����������

-<1&1"<C&1;�

- � ����'���� �������������� ������������ �� �����.�����!��' �� ���� ���������( �����������' �� ��������*�� ����� �� ��.���' �� ����� ������ ����� 1� �� ���+���� ����� ����'���� ������ �� � �� �� �� � ������!��'*��, �� � ���� �) ��������� ����,� ��� �� � � ��+����������� ���4�� ���� ����������� �) ��'����� ����+��'� ����� @���� �� �)4���' )�� �������� >� ����+D-� ���������B @H���� �� � �( ��B� D�*�!��( � ����� �������������!��' �� � �� ���4��( *�� � � 9+�������+��� �. � ����� ��������� �' �� �� �)4���' )�� �� �+D-� ��� >� ���������( �� *��� �� ��+�������������(�������� *�� � � >+�����������-����������� ���� ������� �� ������� �����������+

��!� ���� ����� *�� ���)�������� �+ '���.'������ �)9+������������ @�� *��� �� � � ���� ������ 9+ ���>+����� '�������������B ��� ���� ���)��������(+����� '������ �) >+������������� - � �'��� ����@%I"B ���3'�� %I"�>� ������� �� ������ ��� ��� � �+ '���.'������( * ����� %I"�%� ������� �� � ��!��!�� �� � � ����� '������ @��� �� � �( �����B�1� ��������( %I"�CF ��� %I"�C� ���� �� ���� �+���� 9+������������ �� � ��������' ������������ ����+ ������C� ���������� � �� �������������!� ���� ����� ��'

�!� ��������� �������� �����2������ ��� � ������ ' � � ����' �) 9������� ��� ���������� @��B(* � �������� � �� ����.����� @� ������ �� � ���� �)%I"�>�B ��������� *�� ������������ �� ����� ����+����( ��� ������� '��������� ��� �� �� ���� �))�����- ��( �������� ���� ����� �) ��� �����4� �������+��� @9+������������ �� � �� ����B ��' � ����!��� ���������� ��������� C� � ������( )��� �� ������� �� ����� ��� ��2����� �� � ���������� � � �������� ����+!���� �) �������������!� ���� ������

&1C;��<1;

&�������� �))��� ���� �� �.����� �) * ' ����������� ���� �!������ ��� � ���� �������������� ����������� � � � ������������� �) � � ������������ C����� ��'���� ���( "����� ��� J�� >��)� @���B �������� � ��� � �+@� B+���������� �� � � ���� ������ �����������) ��������� �� �������������� �������( ��� � �� ���� ��2�����' ��� ���4���� �� ���� �������!�( �����+4� ������� )�� �������������� ����!��' @���� � � ><9A�+� �� ����� �� D��� �� � �( ��B� - ��� �� ��* �

��������� �� ��' �) �!������ � ������������ ����+�����0� �������������!� � ���������'�

%������� *�� � � <+@� B+����������( � � �+@� B+���������� �) ��������� �� ��������� �' ���� ����!� ��� ��� �� �) ��))����� � ������������� ����'�( ��� ��������������� ������,� �� � �����( ����'������ ��+������������ ���������� @"�����( ���B ��� �������)4���' )�� ���� �+D- �������� �� �'��� @�+D-�C(�+D-�#( �+D-�%( �+D-�CB @7��� �� � �( ��B� D�*�!��(��� ���� �� �.������� �� � � <+@� B+����������0� �� ���)4���' )�� � � �+D-� ��������( ���������� � �� � � ����+��� ��.���� ��' ��������� �� ��!������ �!�� � � ��������!� ����������( ��� �� � � ��������� ���������� ���+4�� �) ���,��� � �� �������� @7��� �� � �( ��B�

- � ���� ����� �) ��������� �� ���������� ' ��!+���� %I" ���3'��� @�>�( �#�( �CF( �C�( �%�B@K�'��� �� � �( ��B� "����� �������������� �)�+��������� ��� ��������' �� �� � �� � ��� �) � �<+���������� @��� �� � �( �FB( ��� ������� ���������� *�� ������� ���'���� ���� ������� � ���!��!����� �) %I"�>� �� � �� �������������!� ���+��������� /�� �.�����( >� � ��� ���������� @�FB� ����������� � � � ������,������� �) ��������� ������ ���� ���� ����� ������ '���������� �� ���� @����%I"�>� ����!��' � ����B ��� �.�����!� ���� ��������) �� ����2���� @� %I"�>� �� ������B� - � �� ����+2���� ���� ���� ����� ���������� *�� � � ���� ������ � ����� ����������������� ���!�� @C?%B )��������� ���������( ������� ������ '���������� ����+@� B+���������( * ����� <+@� B+��������� ��� ���� �* � �� ��������� �� @/����� �B� &����!��( � � ����� ��*��� � � C?% )�� �+@� B+��������� ��� � �� �)<@� B+��������� *�� �� �� �� ���� �������� *�� �.�����!� �� ����2���� ���� �������� - �� ����'� �*�( 4����'( � �� %I"�>� �� �� ����� �����' �������+� �� )�� ����������� ��������� ��� ������ '�+��������� ���( �������'( � �� � �� ���3'�� � �*����,�� �������!��' )�� � � ����!� �+@� B+�����������

��� �� � ) @��B �.������ � ��� 4������ ' ���+������ � � �����'+����� �������������� �) � � �������+���� �) ��������� ��� ������ '���������� �� �������'��� ���3'���� �.�����!� ���� �������( ��!�� �����3'���� �.�����!� ���� ������� ��� ��� ������ ����2���� ���� ������� C�� ��� � � �� ����+�<+��������� ����� ������� �� � � ���� ���� ������(� � �������������� *��� *�� �� � � L������0 ����� ���� � ���� �������������� �) �+ �� <+��������� �� ���+��� '���������� *��� ��� �����4�����' ��))����� ��*��� �����'��� ���3'���� ��� �����3'�����.�����!� ���� �������� - ��� ������� ������� � ��%I"�>� �����'�� �� ���' � �������� ��5����� ��� � �����'+����� �������������� �) � � ����������� �)��� �� ��������� �� ������ '����������� - �' ����

��� �� ������� ��� � �� ���

%��'��� � � ���� 6� � 7���' 8 ����( 9��� ��� ����������� � �� �� ����� ��� ������

������� � �� � ������������� �) ���������0� ��������+�����!� ���� ����� ��' ���' � ��������� �� ������������������ * ��� ���� @�� ����������B ���� ���������� ������ @���� ���M �) %��������� �!� ��%I"�>� ����!��'� ���M �!� ��������� ����!��'B�D�*�!��( �!�� �� � ��� �������� � � ������ ��' ��������4����( ������ %I"�>� ���3'��� �������������' �M �) ����� %I" ������� @� ����� �� � �( �FB��� �� �� ���3'��� ����� ���� � ��!��!��� ;�!��� �+����( )��� �� ������� ���������� ������� ����!��' ����+����� )�� %I"�>�( * �� ��� �����' ����������� ��� �� ����������( ��� � ������ �� �� �� �����������@���� ���� C���� ��� ���� C)����� �����������B@&�������� *� ��� D�����( �AB:)�� ��������(� � %I"�>�$�� ������ �� ������� ' �����.������'

��A�M �) % ����� ������ @H�����+#������E �� � �(����B� 1� 6������� ��������� �������� *�� � �� ����+�'��( �+��������� ������ �������������� ��� �� ��(��� � ����� �������������� �������� �� �� ��!���������� *�� �������� *�� � � *���+�'�� �����'��@&� ��� �� � �( �AB�

&1<-CNC"1;�

&����3����� ��� ��������� ��� ������' ������� � ���+����'� � ��� �� ���� �� � � ���� ��������� �) ����������� �������� ' � �������� ���� �� �����3������ >������� ��� ���������� ���������'( �����3����� ��� �����������))�� ���,���' �� � ��� ��������� ��� � '����� ��+���� ����������� /�� �.�����( �����3����� �� � ��*��

/����� �� &�������� � ������,������� ��� %I"�>� ���'���� ��� @>� � �� � �( �FB� @�B ���� �+@� B+ ��� <+@� B+��������� �������������������� �� �� ����2���� � ����'��� �� O���� @�)��� � ������ ���� ���� �) ���������B� @ B ������������ ��*��� � � �� ����2�������� ���� ����� ��� � � C?% �) �+@� B+ ��� <+@� B+���������( ��������!��'� "&( ���� ���� ������� �) �� ����2����� �&( �.�����!����� �������� <��������� *�� ���������� )��� &�� '( 1��� - �� �������� ��' ��� � ����������( ������ �� � ������!�� �'����( ������������� �� ��' )��� �� ' ��' ����� *�� ��� � � ����� *������ ���������� �) � � �� ��� ��

���������� �������������� ��� � ��A

%��'��� � � ���� 6� � 7���' 8 ����( 9��� ��� ����������� � �� �� ����� ��� ������

�)4���' )�� ��+������������� �������� *�� ����+����� ��� ������� �� ������� �� ������������� ������,�@K����� �� � �( �AB� - �� ���4�� ����� �� �����3���+��0� ��������� �� � � 4��� ������������� ��� �����4������������� �������������� @;���CB @-����� �� � �(����B� &����3����� ���)���������' ���,� � � �������+������ ��+����+ ��� �������������� � �� ��� ��������+ �� )�� ���������� � � ������� �) ������������� ������������� - � ��������� ������������� ����!������� ����� ������������ ������������� C�� ��� �����+3����� � �*� ��* �)4���' )�� �+D-�C ���������( ���������' ���,� �+D-� ��� �+D-� ���������� �� �������( �����3����� �����4����' �� ����� �+D-�+�������� ������������ @�� #��� �� � �( ��B�C� -� �� � � �*�( �����3�����0� ����������� � �*

���,�� ��))������� �� � ��� � ������������� ���4���@�� #��� �� � �( ��B� /�� �.�����( � � �+@� B+����+������ � �*� �� ����� ��+)��� ������� �)4���' )�� ����+�'������ ��+������������� ��� �� �����.������' �A����� ���� ������ �� �� � ����� ��+�������������(�������� *�� <+@�B+�����3������ D�*�!��( � � <+@�B+���������� �� �����.������' �F� ����� ���������� �� �� �� � ���� �) � � �+D-� ��������( ��������*�� �+@� B+�����3������ C� *�� ���������( � �� ���+����� � ��������� � ��������� ��!������ )�� � � ����+���� �!�� � ������ �����������%������ ������� �) �����3�����0� � ������,�������

���� ������ �� � �* �������������!� ��))�������� - �<+@�B+����������0� ������ �������������� ��� �� ����� ��� ��)+��)� ������ � �� � ��� �) � � @�B+@�B+���������� @-����� �� � �( ����B� "��� ��� �.�����!��� ����2���� @� %I"�>� �� ������B ���� �������� �* �� ���������' �� ������������' �����4���� ��))��+����� �� � ��� � ������,������� *�� � � �����3�������������� D�*�!��( * ��� ���� ��� �.�����!� �� ����+2���� ���� ������� �� ��� ��))�� �� � ��� � ������,�+

����� ������� �) � � <+@�B+����������( � � C?% )���+@� B+�����3����� �� AM ������ ��� � � ��)+��)������� �� ���� ���� �������� =��� �����( � �� �����+������ � � ���������� �) ����������� � � � �������+������ �) � � ����!����� ����������� ��� �� � �����'��� �� ������� �) � � ���������

/9?=P�-1;�

- � ��<1 5��.����� �� � ���� �.����� �) �� ������+�������� * ��� �������������!� � ������������� ��������'��������� ��������� �� � ��������� ��������� )�� ��������� ������������ #�� �+ ��� <+5��.�����( �� *����� � � �+���������� �) � � ���� ����� ���5��.�����(��� ���������� �� � � ��������������' ����!���@H���( �FB� 7 ����� �+5��.����� �� ���' �����.�+�����' ��� ����� ���� ������ � �� <+5��.����� �� ���� � ���� �) ��������� ������,�( � � �+���������� �)���5��.����� �� �����.������' ��+)��� ���� ����!��� � ��<1 � �� � � ������������� <+����������� C�� �����2�����( ��������� �������� *�� �������5��.����� ������ �� � � ����������� ��*��� � � ����������� �) �.������ �� �+ ��� <+5��.����� �� *��� ���+���5��.������

/����*��� � ������ ����( <+5��.����� �� �������������� ���*�' � �� �+5��.�����( ��� � ��� �� �!������� �*��� �������������!� ���� ����� �) �� 5��.�������� ���5��.����� ' %I"�>�� /�� �.�����( ������ �� ����2���� ���� �������( ������ ����������� ��)+��!�� *��� �� ��� �A�F ��'� )�� <+ ����+���5��.�����( ��������!��'( *�� �� ��))����������� �.�����!� �� ����2���� ���� ������� @�����'�B� 1� � � ���� �) 5��.�����( � � <+���������� �� � ������ ������ ����������� ��)+��)� � �� � ��+���������� �� �� ���� ��� �.�����!� ����+ ������� @/O������� �� � �( �B� - ��( %I"�>�

-� �� �� �������������!� � ���������' �) �����3����� @�� #��� �� � �( ��B

<������� �� �'�� &���� �+@�B+�����3����� <+@� B+�����3����� <����$

;���������������+������������ <������ ��� � � ����+ ������������� <������ ��� ��� ��F��+�����'������ #������ �� ��� �A��+�����'������ #������ � � �

�����������+D-� �� �'��� #������ � � ��+D-� �� �'��� #������ ��� �� ���+D-� 1�� ������� � ��� ����A

"�������� )�� � � ������������ �) �����3����� *�� � � �������� �� �'��� ��� �.������� ������( �K� �� �C� � A�����( �K� �� �C� ���� A����( �K� �� �C� ���� ���� �( ������!��$"�����' ����� ��*��� � � @�B+ ��� @� B+������������

��� �� ������� ��� � �� ���

%��'��� � � ���� 6� � 7���' 8 ����( 9��� ��� ����������� � �� �� ����� ��� ������

������� �� � ��!��!�� �� � � ���� ����� �)<+5��.�����( �+5��.����� ��� �+���5��.�����( ����� <+���5��.������ D�*�!��( � ���� ������ ����' ' ��� ��� ���������� @����B �������� � �� �������������������� �) <+5��.����� @��� <+���5��.�����B�� ��� ��))�� �����4�����' ��*��� ���� ��� �.�����!����� ������� ������ ���������� 5��.����� ���������@* ����� ���� ���� ������� �� �� �� �+5��.�������� ��*�� �+���5��.����� ��������������( ��������*�� �.�����!� ���� ���3���B� - �� ����' ���� � �*��� �� �+5��.����� ��� �+���5��.����� ������ ���+����������� ������ �� � �� �� � �� � ��� �) � �������������� <+����������� ����� �.�����!� ����+ ������� �)��� �������� ������� 1� � ���� � ����� � �� �� 5��.����� ��� ���5��.����� ��� ���� �������� � ����� �) %I"�>�( ��� �� !���� ������� �����+������ � �� � � ��������!� �+����������� ��� �����.+������' 4!� ����� ���� ������ �� � �� �������� �� � � ������������� <+����������� @���!��� ���7��� ���( ��B� /��� ������( � ������ �� !���� ����'�������� � �� � � ���3'�� %I"�%� �� ���� ��!��!���� � � )�������� �) <+���5��.����� @ �� ��� � �� �)�+���5��.�����B ��� ��'( � ���)���( ���' � ���������4���� ���� �� � � ���� ����� �) <+5��.�����@ �� ��� �+5��.�����B ������ � ����� ������ * ��%I"�>� �� �� � ���� @<��� �� � �( ����B�

- ��� ��))�������� )������� ��� ��5����� � ������( ���,�� ������������ C ������ ����������� )���+5��.����� ������� � )��� ����� �) ������( ����������������������� �������� ���� ��� � ���, �) ������� �����))����( ��� �� ���!�������( ��.���'( �������� �����!���� ��'� �������� �))����( �������� *�� � ��������� @C������ ��� %����( �B� - �� ������ ������������� ��������� ���)������ �� � � ��������� �)��������:��� �� �� )�� � ��( ��� �� � �� ����������(� �� �� �� ��������' ���� ��!������ @-��,��( ����B�- � ������ ����������� )�� � � <+����������( �� � ��� �� ���( ������� � ��� ��)+��)�( � ��� �������� �)������ ��� ���� ������������ @������� ����������' ��)�*�� ���� �))����B( �������� *�� � � ���������7 ����� � �� ������ ���� ������� ���)������ �� � ���������� �) ��������( �� *�� �� �� ��������������� �� �� *�� ��������' ��!������ @C������ ��� %����(�� -��,��( ����B� C�� ��� ��!�������� �) � �<+���������� �� ��� ���������( �� ����������� � ���������� �))���� ' � �� ������� �

%1-C9="<C&

1� � � ������� �����.�( �� �� *��� ���,��� �� � ��������4� ���� )�� ������������ @�+����������B(* �� *�� � � 4��� ���������������' ��4��� ������+�������� �� � ��!������ )��� �� ���� ��� �� �����

������������ �� �� ���������� �) ����������( ���))����!� �������������� � �� �� � � ���� �������!� �� �+ ���� �) ��������� ������,� ����� � � ��<1� @"�����,(����B� ������������ �� � ��������� �' ���� ������@� ��� �����B �� � ���� �) �+D- ������,� � �� � �<+���������� @D'���� �� � )( ��B� C�� ��� ������+����0� ���� ����� ����� '����������� ���� ������������� @��� ����� ����B �+D- ������,� ����!��' ����. � ��� ������� �������������!��'( ��� ������ ���+����������� ��� ��������� �' ��*�� @"�����,( ����B�1� � ���)��� ������� � �� ������������ �� � � � ���+���������' ����!� ��������� �) ������� �����������

- ��� �'��� ���� "F�� ���3'��� @%I"�>�( �%���� �CFB ������ �� � ��!��!�� �� (+����� '������ �)���������� @<�� �� �� � �( �AB( ��� � ��� ������� �� � ���� �������������!��' �� ��� ���� ������ ��� ��� � � @�AB �.������ � � �����'+����� � ������,�+������ �) � � ����������� �) ���������� ��� ������� ������ ����� '����������� ��� ������� '�+����������( �� ����'��� ���� �� ����� ��� �������!��� �)��� �������� ����� �) ����������� ������������������� �) �+���������� *��� ��������'����M �) � ��� �) � � ������!� <+����������( *�� � ������� �������������!� ����������� )�� � � �������+���� �) � � ���� ������ @/����� �B� - � ��))������ ��*��� � � ����������� *�� ���������' ������� ��� � ���� ����� ����������� �) � � �+������������J����� �� � � @�B ���4���� � �� ������ * �� � �'�.������ � � � ������,������� �) � ���� ��������+������� �) ����������� 1� � �� ����'( �+����������*�� ���������� ���� ������' � �� � � <+����������(*�� ���� ����������� ��)+��!�� �) F� ��� �� (��������!��'�

- � ������� ������'��� � ��� � ������,������ ��)+)������� ��� �������( ��� ��� �� !���� ������� ������������ �������������!��' ����� � � %I" ���3'�����!��!�� �� ����������0� (+����� '������ @<�� ���� � �( �AB� �+�<+ ������ �) � � ��������� ���������*��� ���A( ���A ��� ��A� )�� %I"� �CF( �%���� �>�( ��������!��'� - ��( �� ���� �.���� � � �+���������� ������� �� � � � ���)����� �� ������ )��%I"� �CF ��� �%�( ��� � � <+���������� � � ���+)����� �� ������ )�� %I"�>��

D�*�!��( � �� �� ��� � � * ��� ���� ���� ����'� C����' ' <�� �� ��� ���������� @��B �������� � ����������� �.������ C ��� # ��� � ������ ��� ������+�������!��' �� ����������0� ���� ����� �� � � ��!���- � �������� ��� � ��������� ������������ �) � ��� ���!����� �*��� )��� �� ����'� >�� �� � ��� �� ������������!��'( ����������� ��� �� ������������ ��' ����)�� ��� �� �� ���������� � � �� ������� �) ���� ������� )��������� ��� *�'�� - �� ��������� �� �.�����4���� � ����' � �� ���� ���������� �� � )��������� ��� �

���������� �������������� ��� � ��

%��'��� � � ���� 6� � 7���' 8 ����( 9��� ��� ����������� � �� �� ����� ��� ������

)�� ���������+���!�� �������������� �))���� @���)���3�� � �( ��B�C� ������������ �� � � � ������������' ����!� ����+

������ �) ����������( �� *���� ������ ����������� ����!���� � � ������ ������ �� ����� �� �� ���� � � ��+�4����, ���4��� >��� �������� �� ������ � �� � ����+������ � � ���� � �������������( ����������� ���(���� �������'( �������� �)4���' �) ������������(

��� ��� � )����� �������� �!�������� �) � ��� �����*���� )��� �� ���������

%=;%9?�1=;

��� � ���� �������������� � ���� � �!������� ����+��������' �� ������ � � ������!� ���4�� �) � � ����!�+���� ����������� !����� � ��� �) � � ��������� /��

/����� �� �������������!� ����������� �) ���������� ��� ��� ���� ������ @��� � �� � �( �AB� %��'��� � � �A 6� � 7���' 8 ����( 1���<�������� ' ���������� �) 7���'+9���( 1���( � �� ������' �) 6� � 7���' 8 ����( 1���

�� �� ������� ��� � �� ���

%��'��� � � ���� 6� � 7���' 8 ����( 9��� ��� ����������� � �� �� ����� ��� ������

�.�����( ��������� �.�����4�� �* � � � ������+�'����� ��� � ��������� ���������� �) �� ������+��������0� ����������� ��� � ������������'� 1���� �����( � ��� �� � O����4������ � �� � � ��������� ���� � ���� ���������'� 1� ��������( ������������@�+����������B � �*� 2��������!��' ������� �� 2�����+����!��' �������� ���������� @���� ���,���' �������������' �� �� �� � ���� �) �+D- ������,�B �� � �<+����������� - �� �������� � �� ����� � ���������������� ��' � � ���� ����������� � ���������� ���� � �� � � ��������� =� �� )������ ��� �������������0 ���� ����� ' ��))����� ��3'��� *�������� ���!��� ��������� ���4� )�� � � ��� �) � ���������� ����������� 1� ��� �����( � � ������ ��' � �������!�� �������� ����������� ���4��( ��� � ������+��� ���� ���������� ��' � �������� =� �� ������+�������!� ������� �) ���� ����� ��' ���� ����������� � �������������� �) ���� ������������ ��� � �������������������� /�� ��������( �� ��* �������������� � ��+���������� �) !����)�.��� ������� �� � ���)����+�����' ���� ������ ' %I"�>� ������!��' �� � �<+����������( * ����� �� �� �������������� � ��������� �� � � ���� @=���� �� � �( ��B( �� *�� ����� �*� �� � ���� ����' ' ��� ��� ����������@���� B� /�����'( ��� ��� ��� �����4����' �����+������� *�� ���������������( � � ����������� �) ��������� @���� ��� �����B ��� ���� ��5����� ��� �� ��0����� ����� @��� �� � �( ��B( ����� ���������� � ����� )�� �� ������������ ��4�������

C� � ������( � ��!��* )������� �� ����������������.�����4�� � � ��������� � �� ��� ���������� �) �� ���� ���� � ���� � �!������� ��������� �� �������!����� � ������������� ��� � ������,������� �������������� #' )���' ������������ � � ��))������� ��*��� � � ����������� �) � ���� ��������������� ���� ���� � �� ���������� ��� � ������������� *��� �� �� �� �����!� � � ���4�����, ����� �� � � ������+���� �) � �� ������ ���������

<�/�<�;%��

C������ 1( %���� D� �� 1����������� �������' ��� � ������' �)������ ���� ����� *��� �� �������

>� � &9( -' ���� H( ��*�� %�( �� � ) �F� ������+�������!� �����+������ �) ��������� �� ������� �� �� ����2���� '���.'������ ���'+���� ���� � �� ������� *��� ��� �A�����

>� #��� -( <���� H�/( #�������� DDH� ��� - � ��+�������!������������� ���������� ��� �AA� @�����3�����( <�������B�� ����� ������������� ��� ������������ ������������� �������������� � �� �� ��@������ �B� ��A����

��� %#( "�*��� K( %�����+���� � >( �� � ) �F� >�������������) � � ����������� �) ���������( ������ '����������( ��� �+ '���.'��������� �� � � ������ ��� ����� �) ���������+���������������� ����� ��� �@AB� �������

��� %#( /��, ����� -( H������ &( �� �� ��� ;( "�*��� K(#������ "� ��� <���������� �) @<B+��� ����� ' � ��� ������ �) @<( �B+��� ����� �� �������� ���������!����� !���� ����'�) � � @<B�@�B ������ ��� �!������ �) ������!� � ����� ����� ����� � ������,�������� ��� + � �� ������� ��@�B�������

��� %#( 9��� %C( &�������� /( 7����� #( "�*��� K( #������ "���� �����' ����� �������������� �) � � ����������� �)��������� ��� ������ '���������� �� ���� ��� �� ���3'������� �����3'���� �.�����!� ���� ���3��� �) �� ����2���� *������� ,��� �� A���

��� %#( #�����+9�� �� �� <( N������ >( C��' &( #������ "����� � &��,�� �������� �) !����)�.��� ���������� ���������+����� �� � �����2����� �) ���� ���� ������������� � ���� ����������������������� @�B� �������

��� %#( #�����4 H( N������ >( �� � ) ����� %������������� �) � ������������ �) 5��.����� ��� ���5��.����� �)��� �������� ������) 5��.����� �� �'��� ���� "F���>� ���� ��� �.�����!� ����+ ���3���� + � �� ����������� �@�B� �����F�

��� %#( #����� �( H������ &( �� � ) ������ �����' ����� ��������!��� �) � � ����������� �) ������������ ��� �) ��� ���� �������� %I"�>�+( %I"�%�+ ��� %I"�CF�� � ����'��� ���������*��� ���� ,��� � ����F�

/O������� 96( 6������� ?( ��� %#( "�*��� K( #������ "( #����� K��� - � ������+�������!� ���� ����� �) 5��.����� �� ������� �.�����!� ���� ���3��� �) ���������� ��������������� �������

H�����+#������E &( % �* 9I( % �� D/( �� � ) ����� H������ ����'����) � � %I"�>� ����� �� � D��� K��� % ����� ����������� � ������ ��@�B� �����

H��� 9� �F� /���.������ ( ��� + ,�� �@��B� ���F�����H���� H( P�� P( H������ &� ��� -������������ � �������������

���!�������� ��� ���������� *�� ���3������ (��������� �� �@��B� ��������

D��� -D( &���, H6( ������ 9�� ��� %��������� �) � � �))���� �)��������� ��� ��� ����������� ��� ���� ������ �� � � �!������������ )�� �������������� ����!��'� ����������� �� ����F��F���

D'���� 6( #����� K"( "��������� 6( ���� �3 %� ��� - � � ����+��������� �))��� �) ���������� �������� �� � � @�B+@� B+�������+���� + (���� *����� -�� !��� ��� ��A����

K����� 6( /��,� %( >� #��� -( >�� ������� 9( 9�'��� >(;��,����� J� �A� C ���������� �) � � � '����� ������ ��� ��������� ���������� �) �����3����� ��� ���������� + ������������ ��� F��F���

K�'��� �( % � � K( -��� &( 1� �3�,� -� ��� 1�����4������ �) ���� �'��� ���� "F�� ���)���� ��!��!�� �� � � �������������!����� ����� �) ��������� ������������ + ������� �� *��� �@�B� �����

9������� �( K������ D6( 9����� ?� ��� "���.����� �������������� ������������ �������������� � ������ �) �*� ������ �������������� � �� �� ��� �F��FA�

&�������� *� %&( D����� 6C� �A� H������ ���'���� ��� �)���� ���� ������� ��3'��� �� C)����� ������������ ������������)�� � � ��� �) ������������ ��� ���������������� ����� .�� �� �@�B� ����A��

&� ��� K( =���� K( -' ���� H( >� � &9( #��������� 9( K���,� ���A� - � %I"�>� �����'�� ��� ������ �������������� �)��������� ����������� �� �������� �� � ��������� �������� ����������� �� ��������� 6������� ��������� + � �� ����� ������ � @�B� F�AFA��

=���� �J( #��� ��( % ���� �7( 1�� � -( <����� <9( ������� �&���� J����)�.��� �.������� �� !���� �� �����'��� ' %I"�>�� ��+ � �� ������� ��@�B� �F����

%��'��� � � ���� 6� � 7���' 8 ����( 9��� ��� ����������� � �� �� ����� ��� ������

���������� �������������� ��� � ��

"����� <&� ���� C������������� ������������ �) � � �������+���� ��� ���� ������ �) ���������� ��� � �' �������� �� )��� � �������������� �))���Q ���� ��������� !���� !� ����

"����� <&( J�� >��)� C&� ���� - � ��������� � ��������� ���� �)� � ����������� ��� ���� ������ �) ���������� �� + � �� ������ � ��@����� �B� ����A���

"�����, #H� ����� %���������� � ������ ����!� ��!��*� �����/�� ����������� @FB� ������

<��� #6( ��,����� 6C( H�������� 6�( #��,��' �;( J�����#������&( 7��� ��� �C� ����� 1�����4������ �) � � ���� �'��� �����"F�� �������� �� )�� �� !���� )�������� �) <+ ��� �+���5��.������+ ������� �� *��� � @�B� ��FF�����

<�� �� #( C��' &( H����� &( &�'�� ?C( #������ "� �A� 1���+��4������ �) � ��� �'��� ���� "F�� ���3'��� ��!��!�� �� ;+����� '������ �) ���������� ����������� �� ���� ��!�� �����+������ ��������������� � ����

<�� �� #( K���� &( #��� H( -���� #( H����� &( #������ "���� �������������!� �������)�������� �) � � �������!���������� ������,� �� � ���� ���������� ��� ��� ����� '��������� ������ ' ��������� �.������ �� ���� ��!��� ������������� ��@�B� �����

���)���3 �( #������ "( &����� &6( �� � ) ��� ;��������������))���� �) � ��+�� ���������� ��)����� �� ���� ' ������ (��� ���������� �� ��� �������

� ����� -( I���3�,� D( &����� &( 1��� I( H�������� /"� �F�1��������!����� !��������� �� ���� ��!�� �'��� ���� "+F����3'��� ��!��!�� �� � � �.������� �) �����( ����������� �����.�� � �������� ������� *�� ��!�� ���������� �) �� 6���������� �� %���������� + ������� �� *��� �@�B� F�FF���

��� � 6( "���,��� &( "������ &( �����3�� C( H������� H( 9����� /��A� �����'+����� � ������,������� �) � � ����������� �)���������� ��� ��� ���� ������ �� ������ ����� ��� �� ������

���!��� 6%( 7��� ��� �C� ��� 1���������� �) � � ����������� �)5��.����� ��� ���5��.����� *�� ���� ��!�� �'��� ����� "F���+ ������� �� *��� ��@�B� �FA��

-����� %6( ������ 6&( >�� ������� 9"� ����� %������� � ������,�+������ �) �����3������ � �� �������0���� �� F��FAF�

-��,�� H-� ����� % ���� �*��� ��� ������ ��� �������A�J����� "( <� �� %( #�'��� %( K���� &( #����� -( #������ "� ��

" ������,������ �����2������ �) � ���������� ��������� ������+���������� *��� ���� ,��� �� �������

7��� &>( - ���� ><( 7��,��� %6( ;�* ���' ;<� ��� ������+�������!� ����������� �) ��������� *�� �+D-� ���������� + ������������ ��� A��A�F�

�� �� ������� ��� � �� ���

%��'��� � � ���� 6� � 7���' 8 ����( 9��� ��� ����������� � �� �� ����� ��� ������