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Dr. Francisco J. Espinosa Rosales
Unidad de Inmunología Clínica y Alergia
Instituto Nacional de Pediatría
El nino con infecciones recurrentes. ¿Cuando preocuparse y que hacer?
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Objetivos
• Causas de infección recurrente por grupo de edad
• ¿Cómo evaluar la respuesta inmune de manera práctica?
• ¿Sirven de algo los inmunoestimulantes?
• ¿Cuáles son las señales de alarma para pensar en una inmunodeficiencia primaria?
• ¿Cómo podemos colaborar?
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Complemento
Linfocitos T Defensas del
Huésped Fagocitos
Linfocitos B
Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa
4 Compartimentos del Sistema Inmune
“Minas
terrestres”
“Los soldados”
Neutrófilos Macrófagos
“Fuerza Aérea – Fabrica y
Dispara Misiles”
“Los Generales”
“Los Asesinos”
“Los Psicólogos
Citocinas &
Quimiocinas
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Los 2 Objetivos de realizar
Pruebas Inmunológicas
•NÚMERO
•FUNCIÓN
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Caso Clínico 1
• Masculino de 9 meses
• candidiasis oral y diarrea desde el nacimiento
• No ganglios
• Tele tórax de tórax infiltrado nodular en pulmones
• ↓ IgA , ↓IgG, IgM ↓
• Linfopenia severa
6
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Linfocitos T
• Pneumonia por Pneumocystis jirovecii
• Otras infecciones por hongos
• EICH/Autoinmunidad (rash, diarrhea, LFT’s, etc.)
• Infecciones recurrent, graves, o inusuales por virus (CMV,
Adenovirus, EBV, Metapneumovirus, etc.)
• Detención del crecimiento o ganancia de peso
Generales Asesinos Psicólogos
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Pruebas – Linfocitos T
• Número:
– BH/Diferencial (linfopenia)
– Subpoblaciones linfocitos (T/B/NK)
– Subpobaciones LT (CD3/CD4, CD3/CD8)
• Función:
– Proliferación LT con mitógenos y
antígenos
– Títulos Ig vs. Vacunas
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Caso clínico 2
• Varón de 3 meses
• Otitis media supurada recurrente
– 3 cuadros en dos meses
– Respuesta adecuada a tratamiento antibiótico
• Absceso perianal
– Aisalmiento de Staphylococcus aureus
• BH leucocitos 14000 N 5%, L78% M11%, E6% plaquetas 345000
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Caso clínico 3
• Femenino 2 años, asma moderada persistente, fiebre prolongada, múltiples adenomegalias, aumento de volumen tiroides
• Padres primos en segundo grado
• Talla y peso por debajo de Pc 3
• Lesiones papulares eritematosas en extremidades
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Caso clínico 3
• BH leucocitosis con neutrofilia
• Punción tiroidea compatible con absceso tiroideo
• Biopsia de lesión cutánea = granuloma
• Reducción de nitroazul de tetrazolio < 1%, comparado con testigo de 56%
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Fagocitos
•Abscesos de tejidos
blandos o linfadenitis
• Organismos Catalasa(+)
(Staph aureus,
Serratia marcesans,
Aspergillus).
• Curación heridas lenta.
• Caída tardía ombligo.
• Gingivitis crónica y
enfermedad periodontal .
Delves and Roitt, NEJM 343:37-49
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Pruebas - Fagocitos
• Número:
– BH/diferencial (neutropenia o
leucocitosis con neutrofilia)
• Función:
– Estallido respiratorio del Neutrófilo
(EGC)
– Expresión de CD18 (LAD)
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Fluorescencia Fluorescencia
Normal Paciente EGC-AR
Prueba de DHR para EGC
Lekstrom-Himes and Gallin, NEJM 343:1703-1714
Prueba
NBT
Normal:
EGC:
Prueba
DHR
PMA
fMLP
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Caso Clínico 4 • Fem de 3 años 2 meses de edad.
• PA: 2 días con un cuadro de fiebre cuantificada hasta 38.8°C, 2 picos/día de 1-2hrs de duración que ceden con antipirético y rinorrea hialina.
• Posteriormente se agrega odinofagía, tos productiva en accesos de predominio nocturno y disminución de apetito
• Ronca al dormir
• Gesta 2, parto eutócico (39SDG) Peso 2.730 kg talla 48.5 cm
• Fórmula láctea desde nacimiento. Ablactación 4 m con frutas y
verduras.
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Caso Clínico 4
• DPM adecuado, ingreso guardería 9 meses. Inició Pre Escolar. Esquema de vacunación de acuerdo a cartilla.
• Padre fuma 15-20 cigarros/día, madre y hermano mayor sanos. Tiene un perro labrador.
• No hay atopia familiar. Niegan antecedentes de dermatitis atópica o APLV.
• IVAS recurrentes desde los 10 meses, 1-2/mes, con fiebre (80%),
rinorrea hialina y posteriormente verdosa, odinofagia y tos (sea y
luego rpoductiva).
• Mejora con tx habitual (antibióticos, AINE, anti H1, descongestivo y
mucolítico), OMA hace 4 meses. Niega neumonías o sinusitis.
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Caso Clínico 4
• Peso de 12.8 kg (Pc 18) Talla 92.5 cm (Pc 25), FC 88 FR 20 TA 90/55
• Ojerosa, respiración oral, rinorrea hialina, faringe hiperémica(++), hipertrofia amigdalina grado 3, descarga blanquecina posterior.
• Membranas timpánicas abombadas.
• Adenopatías cervicales móviles.
• Campos pulmonares con adecuada entrada y salida de aire, sin agregados, precordio normal.
• Abdomen blando con peristalsis normal, no se palpan viceromegalias.
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Exploración Física (caso 4)
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¿Que estudios le pedirías a este paciente para ayudarte con el diagnóstico?
a. Exudado faríngeo
b. Radiografía de senos paranasales
c. Biometría hemática completa
d. Radiografía lateral de cuello
e. Inmunoglobulinas G,M,A y E – BH completa
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Rx Lateral de Cuello
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En este caso el diagnóstico más probable sería:
a) Rinofaringitis viral
b) Faringoamigdalitis bacteriana
c) Sinusitis
d) Adenoiditis
e) Neumonía
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Discusión
• En 2000 murieron 1,9 millones de niños a causa de IRA en todo el mundo
• Las IRA constituye el 20% de las consultas médicas, el 30% de los días perdidos del trabajo y 75% de las prescripciones de antibióticos.
• En los lactantes son comunes de 4-10 infecciones respiratorias altas al año. – <3años las IRA + en el sexo masculino
• OMA: incidencia 6 los 36 meses. – <3 años: 7 de cada 10 niños desarrollaran al menos un cuadro de
OMA y 3 de cada 10, hasta 3 episodios.
• Sinusitis 5% de la población pediátrica la presentará en una ocasión.
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Discusión
• Escolares padecen de 6 a 10 cuadros de IRA al año, siendo más del 80% de etiología viral y autolimitadas. (rinovirus, VSR, parainfluenza y adenovirus)
• Infección recurrente (IR) = >1 infección/mes (lactantes)
• La asistencia a guarderías puede duplicar el número de infecciones. Son potenciales fuentes de diversas enfermedades respiratorias
• Más susceptibles: sexo masculino y procedentes de áreas urbanas y suburbanas.
• El invierno y el hacinamiento son factores predisponentes, mientras que el tabaquismo en los padres es un factor etiológico.
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¿Cuál es el diagnóstico de base de nuestro paciente?
a) Alergia respiratoria
b) Inmunodeficiencia primaria
c) Inmadurez inmunológica
d) Reflujo gastroesofagico
e) Sinusitis crónica
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¿Cómo diferenciar Inmadurez de Alergia?
• AHF – Atopia
• APP – Alergia proteínas de la leche, dermatitis atópica, sibilancias
• IgE elevada
• IgE específica
– Pruebas cutáneas por prick
– In vitro “ImmunoCAP”, ELISA
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Retraso de Maduración Inmunológica
• Manejo aséptico estricto
• Descolonización microbiana por antibióticos
• Falta de lactancia materna exclusiva
Cambios a Ambientes Contaminados
• Entrada a guardería
• Personal que cuida al niño
• Vivir en grandes ciudades
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Que tratamiento le darías a este paciente para prevenir las infecciones respiratorias recurrentes?
a) Retrasar el inicio de escuela
b) Vacunas de alergias
c) Multivitamínico
d) Inmunoestimulantes
e) Inmunoglobulina IV
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Inmunoestimulantes
• Grupo heterogéneo de sustancias biológicas o química capaces de producir un estado de inmunidad inespecífica para mejorar la resistencia a infecciones
• No está aún del todo elucidado el mecanismo real de los IE.
• Los inmunoestimulantes de origen biológico activan
respuesta inmune innata a través de TLR y producción de citocinas pro-inflamatorias e interferón
• Esto genera una mejor respuesta contra infecciones virales
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Reducción en % de IRA con el uso de IE Del-Rio-Navarro y col Cochrane Plus, 2010
Del-Rio-Navarro BE, Espinosa-Rosales FJ, Flenady V, Sienra-Monge JJL. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD004974. DOI:
10.1002/14651858.CD004974.pub2.
• Meta análisis 35 estudios controlados con placebo
• 4060 pacientes incluidos • <39% IVAS (IC -31.3 a -46.3) • Efectos secundarios raros = a placebo
• G-I (náusea, vómito, diarrea, dolor)
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Disminución en IVAS (%) con IE
Del-Rio-Navarro BE, Espinosa-Rosales FJ, Flenady V, Sienra-Monge JJL. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD004974. DOI:
10.1002/14651858.CD004974.pub2.
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En la actualidad, en el mercado mexicano se comercializan como inmunoestimulantes por vía oral:
• Extractos bacterianos, como Pulmonarom®, Luivac®, Broncho-Vaxom®, Pulmotabs®, Ismigen®, Ribovac®
• Extracto de linfocitos [Factor de tranferencia (Transferon®)],
• Extractos de plantas [extracto de Pelargonium sidoides (Umckaloabo)],
• Productos de síntesis AM3 (glicofosfopeptical), y pidotimod (Adimod)
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Conclusiones sobre el Niño Inmaduro
• Prevención con inmunoestimulantes reduce el riesgo de infecciones recurrentes.
• Uso de IE esta limitado a los niños con alta susceptibilidad comprobada a las IRA o los niños sobreexpuestos a IRA (guarderías, orfanatos, o escuelas primarias).
• Incidencia baja de eventos adversos o ninguno, los más frecuentes fueron náuseas, vómitos, malestar y diarrea, y en la piel como erupción cutánea, urticaria y prurito.
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Caso Clinico 5
• Masculino de 4 años con IVAS repetición desde los 6m
– 4 cuadros de sinusitis (dos en el último año)
– Múltiples eventos de otitis media – Tubos de ventilación
– Antecedente de adeno y amigdalectomía
• Referido por ORL por sinusitis recurrente
• Esquema de inmunizaciones completo (4 dosis de Prevenar).
• Padres sanos no consanguíneos, AHF sin importancia
• Se niega exposición a tabaco y otros irritantes ambientales
• No hay historia de ERGE ni vómitos frecuentes
• Acude a la escuela desde los 2 años y medio pero con poca asistencia por múltiples infecciones
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Caso Clínico 5
• BH Leucos 6920/mm3 Linfos 2900 NT 3700 Eos 120 Monocitos 200 Hb 10.8 Hto 32, plaquetas 153mil
• IgG 1789, IgM 170, IgA 212, IgE 16
• pHmetría negativa para ERGE
• Rx tórax normal
• Subclases de IgG normales
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Caso Clínico 5
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Caso clínico 5
• Diagnóstico
– Defecto de anticuerpos específicos
• Tratamiento
– Vacuna polisacárida 23 valente
– Repetir niveles de IgG anti neumococo
– Si persiste con poca respuesta iniciar IgIV
– Inmunoglobulina IV 300 - 400 mg/dL cada mes por 6 a 24 meses
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Caso clínico 5
• Masculino 5 años • 4 sinusitis en el último año • 2 internamientos por BNM en el segundo y 4º
año de vida. Uno con derrame y aislamiento de H. Influenzae tipo B
• Esquema de vacunación 4 dosis vacuna pentavalente
• No se palpan ganglios • IgG 12mg/dL, IgA <7, IgM 8 mg/dL, IgE 10uI/mL • Diagnóstico?
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Linfocitos B
Delves and Roitt, NEJM 343:37-49
• Infecciones bacterianas recurrentes sino-pulmonares.
• Gastroenteritis crónica o recurrente (Giardia,
Cryptosporidium, etc.).
• Meningoencefalitis crónica por enterovirus (XLA).
• Arthritis
• Bronquiectasias inexplicables.
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Pruebas – Linfocitos B y
Anticuerpos
• Número:
– BH/diferencial (linfopenia)
– Subpoblaciones Linfocitos (T/B/NK)
– Niveles IgG, IgM, IgA, IgE
• Función:
–Títulos Ig vs. Vacunas (proteinas &
carbohidratos)
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Una Aclaración con Respecto a los Niveles de Inmunoglobulinas
1. Niveles de inmunoglobulinas varían con la edad. Revisen valores normales por edad (Harriet Lane).
2. Subclases IgG rara vez son útiles, especialmente en niños < 2 años.
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Cuándo Sospechar una Inmunodeficiencia
1. Muchas Infecciones: • En 1 año – 4 x OM; 2 x Sinusitis;
• Neumonia x 2; or 2 infecciones
profundas
• Abscesos piel u órganos repetidos
• Candidiasis persistente después del año
2. Infecciones Raras: • PJP - SCID, Híper IgM ligado-X
• Aspergillus, Nocardia – EGC
• Micobacterias invasiva - MSMD
• Candidiasis Mucocutánea
3. Autoinmunidad Rara • Autoinmunidad de inicio temprano
• Autoinmunidad Sindromática
4. Lifopenia Neonatal • Linfocitos <2000/mm3
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• Prevalencia IP 1: 200
• Prevalencia de IP grave 1:8000
• 2.6 millones RN / año
– 13,000 con IP
– 325 con IP grave
• 13 millones < 5 años
– 1,625 con IP graves en los
últimos 5 años
• Casos diagnosticados = 100 / año
• Consanguinidad
– Menonitas
– Grupos religiosos “ortodoxos”
– Comunidades pequeñas
aisladas
Inmunodeficiencias Primarias en Mexico
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Se reportan en México sólo 80 a 100 niños cada año con IDP grave! 60 a 70% sin diagnóstico
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LASID Registry Mar 2014
5032 cases
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Date Centers Registered patients in Mexico
Total
5/10/2011 5 265 2105
01/05/2012 7 324 3099
11/08/2012 9 374 3430
13/04/2013 26 569 4179
1/08/2013 29 671 4620
1/10/2013 29 699 4765
31/07/2014 31 854 5203
2/11/2014 31 887 5431
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Costos antes y después del diagnóstico (USD)
Modell V. Immunol Res. 2007; 38:43-47 23/04/2015 Dr. Francisco Espinosa Rosales 48
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Laboratorio
Investigación
Enseñanza
CAE en Inmunodeficiencia Subespecialidad en AI pediátrica
Maestría y doctorado CINVESTAV/ ENCB
Asistencia en Diagnóstico de Casos
Nuevos de IDP
Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias
Inmunología
INP
IMSS
ISSSTE
Ssa
Pemex
Privado
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Campaña de Difusión IDP
Médicos y Público en General
Talleres Mensuales (ahora trimestrales) Abordaje diagnóstico y tratamiento del niño con infección recurrente Red Mexicana de Diagnóstico Formas de referir / Contra-referir pacientes >3500 MG & Pediatrias 2009 - 2014 Campaña de Relaciones Públicas (Radio, TV, periódicos) Para sensibilizar sobre señales de alarma Pregúntele a su doctor o busque a un inmunólogo! 10 señales de alarma se distribuyen a todos los pediatras y MG de la zona
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Curso taller Abordaje Diagnóstico y Tratamiento del Niño con Infección Recurrente
¿Cuándo lo organizamos en Mérida?
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36 Talleres >3500 Médicos
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Estudio de Pacientes con Probable IDP 2010 – 2014 UIID - INP
2010 2011 2012 2013 2014
28 22 58 152 150