el estado hipercoagulable evaluación y diagnóstico

EL ESTADO HIPERCOAGULABLEEvaluación y diagnóstico

Dr. Luis Javier Marfil RiveraServicio de Hematología

FACULTAD DE MEDICINA, U.A.N.LDEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA

CURSO DE PRE-GRADO DE MEDICINA INTERNA I

TROMBOSISMagnitud del problema

600,000 pacientes/año se internan a causa de TVP o EP.

25% mueren dentro de los primeros 7 días.

12% de los pacientes hospitalizados tienen EP sintomático.

Es causa de más de 200,000 muertes por año.

Arch Int Med 158:585,1998Arch Int Med 159:445,1999


Incidencia: 1:100,000h/año Incidencia de TVP

Población general: 0.1% Ancianos: 1% Hospitalizados: 15%

Incidencia de EP 650,000 casos por año 200,000 muertes por año, 11%

dentro de la primera hora. Si se diagnostica en

Urgencias: 5% de mortalidad Diagnóstico fallido: 30% de

mortalidadArch Int Med 158:585,1998


Síndrome post-flebítico Incompetencia valvular Hipertensión endovenosa

Después de 5 años post-trombosis 95% de los pacientes tenían hipertensión venosa 90% con signos y síntomas objetivos de

insuficiencia venosa 50% mostraban disfunción de la bomba

muscular en pantorrilla 15% con síntomas de claudicación venosa 15% con úlceras venosas (varicosas)

Eur J Vasc Surg 4:43,1990

TROMBOSISFactores de riesgo(1)

Estasis venosa Inmovilidad

Recluimiento en cama por 4 días Viajes largos por tierra o aire

Parálsis Accidente vascular cerebral Lesión medular

Aparato de yeso en extremidades inferiores

Hipercoagulabiliad (enfermedad subyacente) Enfermedad tromboembólica previa Cáncer Síndrome nefrótico Enfermdades inflamatorias (LES) Sepsis


Enfermedades de la coagulación (hereditarias o adquiridas) Resistencia a la Proteína C activada Deficiencia de Antitrombina III Deficiencia de Proteína C Deficiencia de Proteína S Síndrome de Antifosfolípidos Alteraciones del Fibrinógeno o del Plasminógeno

Concentración de Estrógenos elevada Embarazo Periodo post-parto < 3 meses Aborto electivo o espontáneo Anticoncentivos orales o de otro tipo


Daño a la íntima venosa Abuso de drogas Traumatismos Catéter endovenoso Cirugía reciente

Multifactorial Edad mayor a los 60 años Enfermedad cardiaca Obesidad

West J Med 173:194,2000

Estados hipercoagulablesEstados hipercoagulablesDefiniciónDefinición

También conocidos como estados pretrombóticos o trombofilia

Estados patológicos en donde existe una predisposición anormal a la formación de coágulos en la circulación

Comprende dos situaciones diferentes:» Alteraciones de laboratorio o condiciones clínicas

con riesgo aumentado de complicaciones trombóticas

» Trombosis recurrente en pacientes sin factores predisponentes reconocibles

Estados hipercoagulablesClasificación

Primarios

Pacientes con una anormalidad específica de la coagulación claramente identificada

Secundarios

Pacientes con diversas condiciones clínicas con un riesgo aumentado de trombosis en los cuales la patología exacta de la trombosis no es clara

Estados hipercoagulablesPrimarios

Deficiencia de Antitrombina III Deficiencia de las proteínas “C” y “S” de la coagulación Resistencia a la Proteína Ca (Mutación de Leiden) y

Mutación del Gen de la Protrombina A20210G Hiperhomocistinemia Alteraciones del Sistema de la Fibrinolísis

Hipoplasminogenemia Plasminógeno anormal Deficiencia del Activador del Plasminógeno

Disfibrinogenemia Deficiencia el factor XII Síndrome de Antifosfolípidos Primario

Estados hipercoagulablesSecundarios(1)

Alteraciones de la Coagulación y FibrinolisisCáncerEmbarazoSíndrome nefrótico

Alteraciones de las PlaquetasSíndromes MieloproliferativosH.P.N.HiperlipidemiasDiabetes MellitusTrombocitopenia inducida por heparina

Estados hipercoagulablesSecundarios(2)

Alteraciones de los Vasos Sanguíneos y la RehologíaEstasis venosaSuperficies artificialesVasculitis y Enfermedad Vascular OclusivaHiperhomocistinemia/HomocistinuriaHiperviscosidadPúrpura Trombocitopénica Trombótica

Estados hipercoagulablesIndicadores clínicos

Historia familiar de trombosis Trombosis recurrente sin factores predisponentes Trombosis en sitios inusuales Trombosis a edad temprana (menos de 40 años) Resistencia a la terapia antitrombótica convencional Trombosis neonatal sin causa aparente Trombosis arterial antes de los 30 años Prolongación inexplicada del TP o del TTPa Cuadro clínico sugestivo de SAF

Estados hipercoagulablesEvaluación por laboratorio

Determinación de Antitrombina III Funcional y Protéica

Determinación de la Proteína C Funcional y Protéica

Determinación de la Proteína S Funcional e Inmunológica

Determinación de la Resistencia a la Proteína Ca y la Mutación del Factor V Leiden

Determinación de la Mutación del gen de la Protrombina A20210G Cuantificación de Homocisteína en sangre Tiempo de Trombina y Reptilasa (disfibrinogenemias) Determinación de Anticuerpos Anticardiolipina Determinación del Anticoagulante Lúpico

Estados hipercoagulables primariosIncidencia

Causa %

Deficiencia de AT-III 4

Deficiencia de Pca 6

Deficiencia de PS 6

Resistencia a PCa y Leiden 20

Mutación A20201G 18

Aumento del FVIII Frecuente

Disfibrinogenemia 1

Hiperhomocistinemia 1

Estados hipercoagulables primariosDeficiencia congénita de AT-III

Herencia autosómica dominante con prevalencia de 1:400

55% de los individuos con defecto bioquímico, tienen cuando menos un evento trombótico en su vida

Se reconocen dos tipos diferentes;

Tipo I: defecto en la síntesis de la proteína

Tipo II: defecto en la molécula de la proteína (funcional) En ambos tipos se encuentra una disminución de la

función de la proteína en un 50% de lo normal Se cuenta con concentrados de AT-III en el mercado El Danazol puede aumentar la concentración de la

proteína en el plasma

Estados hipercoagulables primariosDeficiencia adquirida de AT-III

Síndrome de CID Síndrome de Pre-eclampsia - Eclampsia Síndrome nefrótico Cáncer (leucemias) Desnutrición Drogas:

Heparina

Estrógenos

Asparaginasa

Estados hipercoagulables primariosDeficiencia de proteína “C”

Herencia autosómica dominante con prevalencia de 1:300

75% de los individuos deficientes, presentan uno o varios eventos trombóticos en su vida

Algunos individuos presentan solo síntomas leves Se reconocen dos tipos diferentes:

Tipo I: defecto en la síntesis de la proteínaTipo II: defecto en la función de la proteína

Se asocia a necrosis cutánea inducida por warfarina El estado Homocigoto se manifiesta como Púrpura

Neonatal Fulminante (púrpura fulminans neonatal)

Estados hipercoagulables primariosDeficiencia de proteína “S”

Herencia autosómica dominante con prevalencia de eventos trombóticos de 40% a 70% de los individuos deficientes

Difícil de estudiar por el laboratorio ya que el 60% de la proteína se encuentra unida a una proteína transportadora para la fracción C4b del complemento

Sólo la Proteína “S” libre es la que actúa como cofactor El estado hipercoagulable se presenta al haber una

disminución de un 50% a 60% de la proteína total No se cuenta con ensayos de laboratorio que estudien la

función de la proteína “S” Es dependiente de la vitamina K por lo que se puede

asociar con necrosis cutánea

La PCa inactiva por hidrolización a los factores Va y VIIIa Herencia autosómica dominante con penetrancia variable Explica el 20% de los casos aleatorios de TVP/TEP y el 50%

de los casos de trombofilia familiar seleccionados De un 10% a un 20% de los casos no se explican por la

mutación de Leiden, son adquiridos y se asocian a otras patologías

El diagnóstico se hace con la determinación de la actividad de la PCa con TTPa con y sin PCa y por la determinación de la mutación de Leiden (R506Q) en el gen del factor V por PCR

Estados hipercoagulables primariosResistencia a la Proteína C

Estados hipercoagulables primariosDisfibrinogenemias

Herencia usualmente autosómica dominante y se puede asociar lo mismo a hemorragia que a trombosis

Se asocia o causa defectos en:

Liberación de fibrinopéptidos (A)

Formación de monómeros de fibrina

Catalización del Factor XIII Los tiempos de Trombina y Reptilasa son anormales La concentración del Fibrinógeno (proteína) en normal La variedad adquirida se asocia con Hepatomas y

Enfermedad Hepática El tratamiento es a base de crioprecipitados

Estados hipercoagulables primariosHiper homocistinemia (uria)

La Homocistinuria es bien conocida como causa de Enfermedad Vascular Oclusiva en edad temprana

El estado homozigoto tiene una prevalencia de 1:20 a 1:200

30% de los individuos con Enfermedad Vascular Oclusiva periférica o cerebral menores de 50 años, son heterozigotos para la homocistinuria

Se recomienda el tratamiento con Piridoxina

Estados hipercoagulables secundariosSíndrome de antifosfolípidos

Compuesto por dos síndromes clínicos diferentes:

Síndrome de Anticoagulante Lúpico-Trombosis

Síndrome de Anticuerpos Anticardiolipina-Trombosis

Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos anticardiolipina

Son más frecuentes que el Anticoagulante lúpico en proporción de 5 a 6:1

Se asocia con Trombosis tanto arterial como venosa, Pérdida fetal o Aborto Habitual y Trombocitopenia

Se ha clasificado en Primarios y Secundarios


Tipo I Trombosis Venosa Profunda con o sin Embolismo

Pulmonar Tipo II

Trombosis Arterial Coronaria Trombosis Arterial Periférica Trombosis Aórtica Trombosis Arterial Carotídea

Tipo III Trombosis de las Arterias de la Retina Trombosis de las Venas de la Retina Trombosis Cerebrovascular Isquemia Cerebral Transitoria


Tipo IV

Mezclas de los Tipos I, II y III ( los casos son raros)

Síndrome de Pérdida Fetal

Trombosis Vascular Placentaria

Trombocitopenia Materna (poco común)

Pérdida fetal más común en el primer trimestre

La pérdida fetal puede ocurrir en el 2do. ó 3er. trimestre


Primario No hay evidencia de

enfermedad subyacente

Secundario Lupus Eritematoso Enfermedad Mixta Esclerodermia Artritis Reumatoide Polimiocitis Síndrome de Sjörgen Cáncer Infección Inflamación Inducido por Drogas


Mecanismo de acción Interferencia con la liberación endotelial de la

prostaciclina (PGI2)

Interferencia a la activación vía trombomodulina de la proteína C

Interferencia al proteína S como cofactor Interferencia con la actividad de la antirombina III Interacción con los fosfolípidos de la membrana

plaquetaria llevándolos a su activación Interferencia con la liberación del activador tisular del

plasminógeno


Manifestaciones clínicas

Trombosis arterial o venosa Enfermedad cardiovascular Enfermedad cutánea Enfermedad neurológica Vasculitis y enfermedades de la colágena Síndrome obstétricos Enfermedades diversas


Tratamiento recomendado

Tipo I y II Heparina endovenosa y Heparina subcutánea crónica

Tipo III Cerebrovascular

Anticoagulación oral con un INR entre 2.5 y 3.0 más dosis bajas de aspirina (80 mg diarios)

Retinal Pentoxifilina a dosis de 400 mg cuatro veces por día

Tipo IV Será de acuerdo a la combinación que se presente


Tratamiento (2)

Síndrome de Pérdida fetalPreconcepción: 80 mg de aspirina por díaPostconcepción: Heparina subcutánea, 5,000 U c/12 h Heparina fraccionada, 7,500 U c/12 h Warfarina: de acuerdo al INR, iniciar después de la semana

12 y continuar hasta 15 días antes del nacimiento Corticoesteroides: Prednisona a dosis de 1 a 2 mg por kilo

por día hasta desaparecer el anticuerpo


Drogas asociadas

FenitoínaQuinidinaQuininaHidralazinaProcainamidaFenotiazinasInterferón alfaCocaína

Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos antilúpico

Diagnóstico por laboratorio

Tiempo de protrombina y tromboplastina parcial Tiempo de coagulación con kaolina en plasma Tiempo de coagulación con la víbora de Russel Prueba de neutralización de las plaquetas Tiempo de coagulación con tromboplastina diluida Técnica en gel de agarosa Ensayos inmunológicos anticardiolipina y

antifosfolípidos

Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos

Quién debe ser evaluado para buscar este síndrome?

Mujeres con Lupus antes del embarazo o con historia de abortos recurrentes o trombosis arterial o venosa

Mujeres sin Lupus pero con historia de abortos repetidos o trombosis

Pacientes menores de 40 años con historia de trombosis arterial o venosa

Todo aquel paciente con los signos clínicos del síndrome en cualquiera de sus manifestaciones


Qué tipo de estudios se deben de realizar?

Pruebas de tamizaje con ensayos que utilicen fosfolípidos como: TP, TTP, Tiempo de coagulación con veneno Russel, Dilución de tromboplastina, Coagulación con kaolina

Demostración de la presencia de un inhibidor (mezcla vol:vol PN/PE o bien dilución 1:4)

Demostración de la dependencia a fosfolípidos del inhibidor (adición de fosfolípidos al sistema)


Cuándo y cómo tratar a los enfermos?

Si no hay evidencia de signos clínicos de la enfermedad se deberá dar seguimiento por laboratorio por espacio de 3 a 6 años. En caso de episodios relacionados con la enfermedad, se deberá de dar tratamiento

Si hay historia de trombosis, se deberá anticoagular en forma crónica y se deberá asociar con tratamiento con esteroides

Si es resistente a los esteroides, se utilizarán inmunosupresores

El problema más grave de los médicos de hoy

es que quieren ser Importantes en vez de ser Útiles

Dr. Ignacio Chávez

el estado hipercoagulable evaluación y diagnóstico

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