el estado hipercoagulable evaluación y diagnóstico

El estado hipercoagulableEvaluación y diagnóstico

Dr. Luis Javier Marfil RiveraProfesor

Servicio de HematologíaHospital Universitario “Dr. José E González” UANL

TROMBOSISMagnitud del problema

600,000 pacientes/año se internan a causa de TVP o EP.

25% mueren dentro de los primeros 7 días.

12% de los pacientes hospitalizados tienen EP sintomático.

Es causa de más de 200,000 muertes por año.

Arch Int Med 158:585,1998Arch Int Med 159:445,1999


Incidencia: 1:100,000h/añoIncidencia de TVP

Población general: 0.1%Ancianos: 1%Hospitalizados: 15%

Incidencia de EP650,000 casos por año200,000 muertes por año, 11%

dentro de la primera hora.Si se diagnostica en Urgencias:

5% de mortalidadDiagnóstico fallido: 30% de

mortalidad

Arch Int Med 158:585,1998


Síndrome post-flebíticoIncompetencia valvularHipertensión endovenosa

Después de 5 años post-trombosis95% de los pacientes tenían hipertensión venosa90% con signos y síntomas objetivos de insuficiencia venosa50% mostraban disfunción de la bomba muscular en pantorrilla15% con síntomas de claudicación venosa15% con úlceras venosas (varicosas)

Eur J Vasc Surg 4:43,1990

TROMBOSISFactores de riesgo(1)

Estasis venosa Inmovilidad

Recluimiento en cama por 4 días Viajes largos por tierra o aire

Parálisis Accidente vascular cerebral Lesión medular

Aparato de yeso en extremidades inferiores

Hipercoagulabiliad (enfermedad subyacente) Enfermedad tromboembólica previa Cáncer Síndrome nefrótico Enfermedades inflamatorias (LES) Sepsis


Enfermedades de la coagulación (hereditarias o adquiridas) Resistencia a la Proteína C activada Deficiencia de Antitrombina III Deficiencia de Proteína C Deficiencia de Proteína S Síndrome de Antifosfolípidos Alteraciones del Fibrinógeno o del Plasminógeno

Concentración de Estrógenos elevada Embarazo Periodo post-parto < 3 meses Aborto electivo o espontáneo Anticonceptivos orales o de otro tipo


Daño a la íntima venosa Abuso de drogas Traumatismos Catéter endovenoso Cirugía reciente

Multifactorial Edad mayor a los 60 años Enfermedad cardiaca Obesidad

West J Med 173:194,2000

Estados hipercoagulablesDefinición

h También conocidos como estados pretrombóticos o trombofilia

h Estados patológicos en donde existe una predisposición anormal a la formación de coágulos en la circulación

Comprende dos situaciones diferentes:» Alteraciones de laboratorio o condiciones clínicas con

riesgo aumentado de complicaciones trombóticas» Trombosis recurrente en pacientes sin factores

predisponentes reconocibles

Estados hipercoagulablesClasificación

PrimariosPacientes con una anormalidad específica de la coagulación claramente identificada

SecundariosPacientes con diversas condiciones clínicas con un riesgo aumentado de trombosis en los cuales la patología exacta de la trombosis no es clara

Estados hipercoagulablesPrimarios

Deficiencia de Antitrombina III Deficiencia de las proteínas “C” y “S” de la coagulación Resistencia a la Proteína Ca (Mutación de Leiden) y

Mutación del Gen de la Protrombina A20210G Hiperhomocistinemia Alteraciones del Sistema de la Fibrinolisis

Hipoplasminogenemia Plasminógeno anormal Deficiencia del Activador del Plasminógeno

Disfibrinogenemia Deficiencia el factor XII Síndrome de Antifosfolípidos Primario

Estados hipercoagulablesSecundarios(1)

Alteraciones de la Coagulación y Fibrinolisis Cáncer Embarazo Síndrome nefrótico

Alteraciones de las Plaquetas Síndromes Mieloproliferativos H.P.N. Hiperlipidemias Diabetes Mellitus Trombocitopenia inducida por heparina

Estados hipercoagulablesSecundarios(2)

Alteraciones de los Vasos Sanguíneos y la Rehología Estasis venosa Superficies artificiales Vasculitis y Enfermedad Vascular Oclusiva Hiperhomocistinemia/Homocistinuria Hiperviscosidad Púrpura Trombocitopénica Trombótica

Estados hipercoagulablesIndicadores clínicos

Historia familiar de trombosis Trombosis recurrente sin factores

predisponentes Trombosis en sitios inusuales Trombosis a edad temprana (menos de 40 años) Resistencia a la terapia antitrombótica

convencional Trombosis neonatal sin causa aparente Trombosis arterial antes de los 30 años Prolongación inexplicada del TP o del TTPa Cuadro clínico sugestivo de SAF

Estados hipercoagulablesEvaluación por laboratorio

Determinación de Antitrombina III Funcional y Protéica

Determinación de la Proteína C Funcional y Protéica

Determinación de la Proteína S Funcional e Inmunológica

Determinación de la Resistencia a la Proteína Ca y la Mutación del Factor V Leiden

Determinación de la Mutación del gen de la Protrombina A20210G

Cuantificación de Homocisteína en sangre Tiempo de Trombina y Reptilasa (disfibrinogenemias) Determinación de Anticuerpos Anticardiolipina Determinación del Anticoagulante Lúpico

Estados hipercoagulables primariosIncidencia

Causa %Deficiencia de AT-III 4Deficiencia de Pca 6Deficiencia de PS 6Resistencia a PCa y Leiden 20Mutación A20201G 18Aumento del FVIII FrecuenteDisfibrinogenemia 1Hiperhomocistinemia 1

Estados hipercoagulables primariosDeficiencia congénita de AT-III

Herencia autosómica dominante con prevalencia de 1:400 55% de los individuos con defecto bioquímico, tienen

cuando menos un evento trombótico en su vida Se reconocen dos tipos diferentes;

Tipo I: defecto en la síntesis de la proteínaTipo II: defecto en la molécula de la proteína (funcional)

En ambos tipos se encuentra una disminución de la función de la proteína en un 50% de lo normal

Se cuenta con concentrados de AT-III en el mercado El Danazol puede aumentar la concentración de la

proteína en el plasma

Estados hipercoagulables primariosDeficiencia adquirida de AT-III

Síndrome de CIDSíndrome de Pre-eclampsia - EclampsiaSíndrome nefróticoCáncer (leucemias)DesnutriciónDrogas: Heparina Estrógenos Asparaginasa

Estados hipercoagulables primariosDeficiencia de proteína “C”

Herencia autosómica dominante con prevalencia de 1:300

75% de los individuos deficientes, presentan uno o varios eventos trombóticos en su vida

Algunos individuos presentan solo síntomas leves Se reconocen dos tipos diferentes:

Tipo I: defecto en la síntesis de la proteínaTipo II: defecto en la función de la proteína

Se asocia a necrosis cutánea inducida por warfarina El estado Homocigoto se manifiesta como Púrpura

Neonatal Fulminante (púrpura fulminans neonatal)

Estados hipercoagulables primariosDeficiencia de proteína “S”

Herencia autosómica dominante con prevalencia de eventos trombóticos de 40% a 70% de los individuos deficientes

Difícil de estudiar por el laboratorio ya que el 60% de la proteína se encuentra unida a una proteína transportadora para la fracción C4b del complemento

Sólo la Proteína “S” libre es la que actúa como cofactor El estado hipercoagulable se presenta al haber una

disminución de un 50% a 60% de la proteína total No se cuenta con ensayos de laboratorio que estudien la

función de la proteína “S” Es dependiente de la vitamina K por lo que se puede

asociar con necrosis cutánea

Estados hipercoagulables primariosResistencia a la Proteína C

La PCa inactiva por hidrolización a los factores Va y VIIIa Herencia autosómica dominante con penetrancia variable Explica el 20% de los casos aleatorios de TVP/TEP y el

50% de los casos de trombofilia familiar seleccionados De un 10% a un 20% de los casos no se explican por la

mutación de Leiden, son adquiridos y se asocian a otras patologías

El diagnóstico se hace con la determinación de la actividad de la PCa con TTPa con y sin PCa y por la determinación de la mutación de Leiden (R506Q) en el gen del factor V por PCR

Estados hipercoagulables primariosDisfibrinogenemias

Herencia usualmente autosómica dominante y se puede asociar lo mismo a hemorragia que a trombosis

Se asocia o causa defectos en:Liberación de fibrinopéptidos (A)Formación de monómeros de fibrinaCatalización del Factor XIII

Los tiempos de Trombina y Reptilasa son anormales La concentración del Fibrinógeno (proteína) en normal La variedad adquirida se asocia con Hepatomas y

Enfermedad Hepática El tratamiento es a base de crioprecipitados

Estados hipercoagulables primariosHiper homocistinemia (uria)

La Homocistinuria es bien conocida como causa de Enfermedad Vascular Oclusiva en edad temprana

El estado homocigoto tiene una prevalencia de 1:20 a 1:200

30% de los individuos con Enfermedad Vascular Oclusiva periférica o cerebral menores de 50 años, son heterocigotos para la Homocistinuria

Se recomienda el tratamiento con Piridoxina

Estados hipercoagulables secundariosSíndrome de antifosfolípidos

Compuesto por dos síndromes clínicos diferentes:

Síndrome de Anticoagulante Lúpico-Trombosis

Síndrome de Anticuerpos Anticardiolipina-Trombosis

Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos anticardiolipina

Son más frecuentes que el Anticoagulante lúpico en proporción de 5 a 6:1

Se asocia con Trombosis tanto arterial como venosa, Pérdida fetal o Aborto Habitual y Trombocitopenia

Se ha clasificado en Primarios y Secundarios


Tipo ITrombosis Venosa Profunda con o sin Embolismo Pulmonar

Tipo IITrombosis Arterial CoronariaTrombosis Arterial PeriféricaTrombosis AórticaTrombosis Arterial Carotídea

Tipo IIITrombosis de las Arterias de la RetinaTrombosis de las Venas de la RetinaTrombosis CerebrovascularIsquemia Cerebral Transitoria


Tipo IVMezclas de los Tipos I, II y III ( los casos son raros)

Síndrome de Pérdida FetalTrombosis Vascular PlacentariaTrombocitopenia Materna (poco común)Pérdida fetal más común en el primer trimestreLa pérdida fetal puede ocurrir en el 2do. ó 3er. trimestre


Primario No hay evidencia de

enfermedad subyacente

Secundario Lupus Eritematoso Enfermedad Mixta Esclerodermia Artritis Reumatoide Polimiositis Síndrome de Sjörgen Cáncer Infección Inflamación Inducido por Drogas


Mecanismo de acción Interferencia con la liberación endotelial de la

prostaciclina (PGI2) Interferencia a la activación vía trombomodulina de la

proteína C Interferencia al proteína S como cofactor Interferencia con la actividad de la Antitrombina III Interacción con los fosfolípidos de la membrana

plaquetaria llevándolos a su activación Interferencia con la liberación del activador tisular del

plasminógeno


Manifestaciones clínicas

Trombosis arterial o venosaEnfermedad cardiovascularEnfermedad cutáneaEnfermedad neurológicaVasculitis y enfermedades de la colágenaSíndrome obstétricosEnfermedades diversas


Tratamiento recomendadoTipo I y IIHeparina endovenosa y Heparina subcutánea crónicaTipo IIICerebrovascular

Anticoagulación oral con un INR entre 2.5 y 3.0 más dosis bajas de aspirina (80 mg diarios)

RetinalPentoxifilina a dosis de 400 mg cuatro veces por día

Tipo IVSerá de acuerdo a la combinación que se presente


Tratamiento (2)

Síndrome de Pérdida fetalPreconcepción: 80 mg de aspirina por díaPos concepción: Heparina subcutánea, 5,000 U c/12 h Heparina fraccionada, 7,500 U c/12 h Warfarina: de acuerdo al INR, iniciar después de la

semana 12 y continuar hasta 15 días antes del nacimiento

Corticoesteroides: Prednisona a dosis de 1 a 2 mg por kilo por día hasta desaparecer el anticuerpo


Drogas asociadas

FenitoínaQuinidinaQuininaHidralazinaProcainamidaFenotiazinasInterferón alfaCocaína

Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos antilúpico

Diagnóstico por laboratorio

Tiempo de protrombina y tromboplastina parcial Tiempo de coagulación con kaolín en plasma Tiempo de coagulación con la víbora de Russel Prueba de neutralización de las plaquetas Tiempo de coagulación con tromboplastina diluida Técnica en gel de agarosa Ensayos inmunológicos anticardiolipina y antifosfolípidos

Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos antilúpico

Prueba de laboratorio Tiempo de protrombina

Tiempo de tromboplastina parcial

Tiempo de coagulación con Heptest

Tiempo de coagulación con factor tisular

Fosfolípidos diluidos

Inmunológicos

Eficacia diagnóstica Limitada, solo sensible a

títulos altos Examen útil. Requiere

reactivo sensible Se usa para el control del

tratamiento con heparina Estudio experimental. Muy

sensible al Ac. Lúpico Estudios de tamizaje rápidos

y confiables Realizable y específicos

Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos

Quien debe ser evaluado para buscar este síndrome?

Mujeres con Lupus antes del embarazo o con historia de abortos recurrentes o trombosis arterial o venosa

Mujeres sin Lupus pero con historia de abortos repetidos o trombosis

Pacientes menores de 40 años con historia de trombosis arterial o venosa

Todo aquel paciente con los signos clínicos del síndrome en cualquiera de sus manifestaciones


Que tipo de estudios se deben de realizar?

Pruebas de tamizaje con ensayos que utilicen fosfolípidos como: TP, TTP, Tiempo de coagulación con veneno Russel, Dilución de tromboplastina, Coagulación con kaolín

Demostración de la presencia de un inhibidor (mezcla vol:vol PN/PE o bien dilución 1:4)

Demostración de la dependencia a fosfolípidos del inhibidor (adición de fosfolípidos al sistema)


Que valor clínico se le debe de dar a los resultados?

Una sola determinación positiva o negativa en presencia de un cuadro clínico sugestivo, no descarta o confirma la presencia de la enfermedad

En pacientes con LES se identifican con más frecuencia los anticuerpos IgG que son los que se asocian con pérdida fetal


Cuando y como tratar a los enfermos?

Si no hay evidencia de signos clínicos de la enfermedad se deberá dar seguimiento por laboratorio por espacio de 3 a 6 años. En caso de episodios relacionados con la enfermedad, se deberá de dar tratamiento

Si hay historia de trombosis, se deberá anticoagular en forma crónica y se deberá asociar con tratamiento con esteroides

Si es resistente a los esteroides, se utilizarán inmunosupresores

El problema más grave de los médicosde hoy es que quieren ser Importantes

en vez de ser UtilesDr. Ignacio Chávez

Nunca consideres el estudiocomo una obligación,

sino como una oportunidadpara penetrar

en el bello y maravillosomundo del saber

Albert Einstein

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