新固定量複方氣喘治療加壓定量吸入劑–dulera包括2個持續12至26週的隨機臨床試驗（試驗一、試驗二）。這些試驗者包括中、高劑量皮...

台灣氣喘衛教學會 2010年第21期會刊14

Taiwan Association of Asthma Education

Asthma Education Newsletter 2010 December. No.21 15


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食用油假說(Lipid hypotheses)氣喘與異位性體質逐年增加其原因也許與食用油假說有關。1997 Black and Sharpe提

出人們為了減少心血管疾病將食用油攝取的習慣改變。減少飽和脂肪酸攝取，包括牛油與

豬油；增加ω6多元不飽和脂肪酸攝取，包括人造奶油與植物油；減少魚油攝取，包括鲔鯡

鯖鱒鮭等魚並且減少富含ω3多元不飽和脂肪酸的魚類產品攝取(EPA, DHA等)，包括魚肝油

等。

ω-6多元不飽和脂肪酸是arachidonic acid之前驅物，會增加PGE2與白三烯素，反而對氣

喘的發生有助長的效果。ω-3多元不飽和脂肪酸(ω-3 PUFA)可以與ω-6多元不飽和脂肪酸競

爭同一酵素，抑制cyclooxygenase活性，降低PGE2與白三烯素，進而驅使T淋巴球反應偏向

TH1方面，且會降低過敏性發炎反應。魚油含有大量的ω-3多元不飽和脂肪酸。

目前研究證實母親在懷孕其間補充魚油，可調控新生兒免疫反應，而有預防過敏性疾

病的效果。

預防或減少高危險群過敏新生兒過敏病的發生

預防或減少高危險群過敏新生兒過敏病的發生，我們作如下建議：

餵食母乳時，母親應禁食其家族中已被證實會造成過敏的食物(較常見者為乳製 ■品、蛋、魚、豆奶或花生)。

當不能餵食母奶時，須使用適度水解蛋白嬰兒奶粉餵食。可補充益生菌與ω-3多元 ■不飽和脂肪酸。

延遲至六至九個月以上再添加副食品。 ■

減少塵蟎、蟑螂、黴菌、貓狗等有毛動物、與空氣污染物(包括香煙)的接觸。根據 ■文獻報告顯示父母遺傳過敏合併母親規則抽菸，孩子十歲前產生致敏化與氣喘症狀

的機會大幅增加。

結論

若家中已有過敏病人的懷孕婦女，若能與小兒過敏免疫學專科醫師密切配合，針對其

母親年齡，飲食，周遭環境，生產方式給予適當建議，並教導懷孕婦女及其家人針對子宮

內懷孕的胎兒以及出生後六到九個月內的新生寶寶儘早給予適當的過敏防治，則可將其日

後產生遺傳性過敏病臨床症狀的機會降到最低。

一、前言

氣喘是一種慢性呼吸道疾病，吸入皮質類固醇（ICSs）具抗發炎特性，是持續緩解氣

喘症狀的第一線控制型藥品。對於無法以單一皮質類固醇吸入劑適當的控制中至重度氣喘

之患者或其疾病的嚴重程度需要增加控制型藥品時，GINA 2009建議第三階段的治療含括皮

質類固醇吸入劑合併長效β2擬交感神經興奮劑(LABA)。

近年來固定量複方(fixed-dose combo)製劑已在高血壓、糖尿病、AIDS用藥使用，在氣

喘的fixed-dose combo，包括beclomethasone dipropionate、budesonide、fluticasone propionate與formoterol fumarate、salmeterol之複方製劑，台灣上市的藥品有Foster MDI、Symbicort turbuhaler、Seretide accuhaler。除了使用的方便以外，在一項0-18歲，2002~2006年10454人

之回溯觀察性研究，探討LABA/ICS與LABA + ICS之療效指出：前者減少口服皮質類固醇急

救使用，其OR(odd ratio) 1.6 (1.1-2.2 p=0.04)。統計2005~2006年每年處方用於急救緩解之短

效β2擬交感神經興奮劑(SABA)大於六次，後者較多，其OR 1.7 (1.1-2.5 p=0.005)。另一個在

美國七個回溯性世代研究的統合分析指出，96000人LABA/ICS的使用，可減少住院及/或急

診就醫，其OR 0.82 (0.72-0.94)。

二、Dulera 核准上市

默克公司宣布美國食品和藥物管理局（FDA）已於2010年6月22日核准Dulera固定量複

方加壓定量吸入劑，治療12歲以上氣喘患者。Dulera含有mometasone furoate100μg、200μg與

LABA formoterol fumarate 5μg。每日的最大劑量為Dulera 200μg/5μg，每日早晚各1次，每次

吸兩下，即mometasone furoate 800μg、formoterol fumarate 20μg。12歲以上之小孩之前使用

中劑量皮質類固醇者，最大劑量減半，使用高劑量皮質類固醇者，最大劑量同於成人。

Dulera不能取代急性發作治療的速效吸入劑，緩解急性支氣管痙攣，應只用於皮質類固

醇吸入劑無法充分控制症狀的病人，或疾病嚴重程度顯示必須開始以皮質類固醇吸入劑和

LABA合併治療。一旦氣喘獲得控制和維持，要定期評估病人，並考慮降階療法（例如停止

Dulera），改用皮質類固醇吸入劑作為氣喘的長期控制藥物。

三、臨床試驗有效性評估

第三期臨床試驗是評估Dulera對12歲以上持續性氣喘患者安全性和有效性的研究結果，

包括2個持續12至26週的隨機臨床試驗（試驗一、試驗二）。這些試驗者包括中、高劑量皮

新固定量複方氣喘治療加壓定量吸入劑–Dulera馬偕紀念醫院藥劑部

王瑩玉藥師





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質類固醇吸入劑無法控制的12歲以上持續性氣喘患者，計有1509例，且包括以mometasone furoate2 - 3週導入期來控制氣喘到一定程度。

臨床試驗一為固定量複方吸入劑（191例）與個別成分：mometasone furoate 100μg（192例）、formoterol fumarate 5μg（202例）和安慰劑（n=196）的比較。臨床試驗二

為mometasone furoate 200μg/formoterol fumarate 5μg（255例）的固定量複方吸入劑與

mometasone furoate 100μg/formoterol fumarate 5μg（233例）固定量複方吸入劑和mometasone furoate 200μg（240例）的比較。所有藥物都以計量吸入器給予每日兩次，每次吸兩下。

臨床試驗一研究人群在基線時，平均FEV1和預測的平均FEV1百分比，分別為2.33 L和

73%。從基線到12週的平均波谷trough FEV1的變化，mometasone furoate 100μg/formoterol fumarate 5μg複方吸入劑比僅用formoterol fumarate顯著增加（0.13L vs 0L p<0.001）。在12週

時，接受mometasone furoate 100μg/formoterol fumarate 5μg複方吸入劑患者，較mometasone furoate單獨和安慰劑組，超過 12小時的平均FEV1 AUC（共同主要試驗指標）顯著增加

（P均<0.001），此差異可維持26週。臨床試驗二研究人群在基線時，平均FEV1和預測

的平均FEV1百分比，分別為2.05L和66%。0~12小時平均FEV1 AUC比基線顯著增加，從

基線到12週的平均波谷trough FEV1的變化，mometasone furoate200μg/ formoterol fumarate 5μg組（0.19L）明顯高於mometasone furoate 100μg/ formoterol fumarate 5μg組（0.14L）或

mometasone furoate200μg組（0.1L）。

臨床評估氣喘惡化或肺功能減少為另一個主要試驗指標。氣喘惡化的定義為：連續兩

天或以上的FEV1值下降20%、尖峰呼氣流速減少（PEF）30%、緊急治療、住院或計劃書未

允許的全身性皮質類固醇或其他治療氣喘藥物使用。臨床試驗一顯示服用Dulera 100μg/5μg發生不良事件的病人比服用formoterol fumarate 5μg的患者較少（30%vs54% p<0.001），

mometasone furoate組（34%）或安慰劑組（56%）較少。氣喘惡化在臨床試驗二顯示：

mometasone furoate/formoterol fumarate吸入劑12%、mometasone furoate 18%。

四、臨床試驗安全性評估

試驗受試者中最常見的治療相關不良事件為鼻咽炎，鼻竇炎和頭痛，發生率≥3%。

有關口腔念珠菌的發生率：mometasone furoate 100μg/formoterol fumarate 5μg 0.7%，

mometasone furoate 200μg/formoterol fumarate 5μg 0.8%，安慰劑組0.5%。12歲以上患者

52週長期治療的試驗報告中觀察到，服用 Dulera的發聲困難發病率更高，mometasone

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furoate100μg /formoterol fumarate 5μg組7/141（5%），mometasone furoate 200μg/formoterol fumarate5μg組5 /130（3.8%）。

五、結語

由藥物動力學與藥效學來看目前市售的皮質類固醇吸入劑中，mometasone furoate與

glucocorticoid receptor之親和力(binding affinity)最高：mometasone furoate 2200、fluticasone propionate 1800、budesonide 935、beclomethasone dipropionate 53。雖然生體可用率

(bioavailability)與吸入劑器具(pMDI vs turbuhaler vs accuhaler)、個別吸入技巧、肺沉積量有

關，以敏感性較低之分析方法(limit of quantitation LOQ 50pg/mL*)測得之oral bioavailability：

mometasone furoate<1%*、fluticasone propionate<1%、budesonide 11%、beclomethasone dipropionate 15%，因此mometasone furoate是受體結和力最強，生體可用率最低的皮質類固

醇，若合併formoterol fumarate的fixed-dose combo pMDI製劑，在第三階段的疾病控制將是方

便使用的吸入劑。

六、References：

Global strategy for asthma management and prevention. Global initiative for asthma 2009, p581.

H Elkout, J S McLay, C R Simpson et al. A retrospective observational study comparing rescue 2. medication use in children on combined versus separate long-acting β-agonists and corticoster-oids. Arch Dis Child 2010; 95:817-21

Hirst C, Calingaert B, Standord R et al. Use of long-acting beta-agonists and inhaled steroids 3. in asthma: meta-analysis of observational studies. Journal of Asthma. 2010; 47(4):439-46.

Micromedex® Healthcare Series DrugDex Drug Evaluation under the title of dulera4.

J. Bousquet. Mometasone furoate: an effective anti-inflammatory with a well-defined safety 5. and tolerability profile in the treatment of asthma. Int. J Clin Pract. 2009; 63(5): 806-19

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定量噴霧液使用之推進劑HFA與CFC不同的特性與作用

定量噴霧液的金屬罐中包含有推進劑、界面活性劑與藥物。藥物可以溶解或以懸浮

液的狀態存在推進劑中。介面活性劑則可確保活性藥物懸浮狀態良好及當做計量閥的潤滑

劑。金屬罐內容物中，推進劑約佔金屬罐罐總重的80%，而活性藥物約佔1%。定量噴霧液

以往使用CFC(chlorofluorocarbon)來做為推進劑，因對於地球的臭氧層有害，在1989年蒙特

婁的對臭氧層有害之物質協議書中對其限制使用，2008年1月時將其禁用。目前藥廠生產

的定量噴霧液則採用對環境較無害HFA(Hydrofluoroalkane)來替代CFC做為定量噴霧液推進

劑。HFA不具藥理上的活性且與CFC特性相似。HFA-定量噴霧液中不使用介面活性劑而改

以使用酒精來達到離散藥物的目的。所以CFC-定量噴霧液與HFA-定量噴霧液，噴出內容物

於口中的味道與感覺二者不同。

台灣上市的定量噴霧液缺乏計數藥物餘量的裝置

在病人用藥安全上，目前台灣上市的定量噴霧液劑型之藥品並無計數藥物餘量的裝

置，若是屬於氣喘緩解用的藥物在設計上算是很嚴重的一項缺點，特別此類藥物若是需要

時使用之救急藥物時，要病人持續計算使用過的劑量是無法實行、不實用且不可靠的。有

可能因此使病人曝露於使用空的吸入器造成生命之危害。

氣喘緩解藥品Berotec® N定量噴霧液仿單衛教方法可靠嗎﹖

現行常用之氣喘緩解藥品Berotec® N 100 mcg/puff Metered Aerosol，10 mL 200 metered

doses；備勞喘® 100微公克定量噴霧液，10公撮定量噴霧液(=200個定劑量)，成份名：

fenoterol hydrobromide。其衛生署仿單提供用來指導病人及衛教人員推斷金屬罐中剩餘定劑

量的衛教方法：採用將金屬罐(不包含塑膠含口器)置於裝有水之容器中來觀察金屬罐浮動之

情形並據以預測剩餘藥量。因此希望藉由本研究來驗證仿單正確性，提供給醫療從業人員

在進行氣喘用藥教育時之參考，以確保病人之用藥安全。

以緩解藥物Berotec® N定量噴霧液研究為例

本研究測定藥品為含 HFA推進劑的Berotec® N 100 mcg/puff Metered Aerosol，10 mL 200 metered doses；備勞喘® 100微公克定量噴霧液，10公撮定量噴霧液(=200個定劑量)，成

份名:fenoterol hydrobromide。用來測定藥品之總數量為8支。

依仿單以MDI在水中浮動之情形來判定是否還有藥可靠嗎？

以緩解藥物Berotec® N定量噴霧液研究為例馬偕紀念醫院藥劑部

陳宇照藥師

研究的方法乃依據Berotec® N定量噴霧液之使用剩餘量量變化，分析觀察含Berotec® N定量噴霧液金屬罐在水中浮動狀態。觀察紀錄Berotec® N每瓶定量噴霧液金屬罐(不包含靴

子含口器)在水中浮力狀態。每支測試之藥品在最初使用之前為使藥品達到正確釋放劑量，

皆下壓活塞2次以排除未使用前活塞前段空氣之體積。該藥品在每次按壓時皆依標準化之按

壓操作步驟操作(移去噴霧罐蓋子，上下搖晃噴霧罐10次。用食指按噴霧罐底部，使藥物噴

出。以微量分析天平測量藥品之可使用定劑量數在100%、90%、80%、75%、70%、60%、

50%、40%、30%、25%、20%、10%和0%時之剩餘剩餘定劑量金屬罐的重量，且將上述各

設定之剩餘藥量金屬罐每次以離水平面高度約2-3公分投入置於裝有水之容器中，觀察並觀

察並拍照紀錄金屬罐浮於水中之狀態。浮動位置之描述設定，以噴嘴指向之方位(採時鐘之

指向描述)，並輔以罐身、罐尾位於容器之水平面上或下及罐身及罐尾傾斜指向來紀錄描

述。

在室溫條件下由同一研究員進行研究。以微量分析天平(Model：DENVER TP-310)用來

測量金屬罐重量，每次測量前皆歸零。測試小水缸以量筒裝入2500 mL自來水，研究過程中

須注意測定水量固定高度之維持，並保持金屬罐可於小水缸之水中自由浮動。

Berotec® N定量噴霧液金屬罐其在水中浮動狀態與使用量變化之關係

我們檢視定量噴霧液金屬罐其在水中浮動狀態與使用量變化之關係，在各設定之使用

量檢視點的金屬罐浮動的與實際產品仿單建議之檢視圖存在差異。在全滿狀態(相當於200定

劑量)時金屬罐完全沉於水箱中之底部；在全滿之四分之三(相當於150定劑量)時金屬罐仍沉

於水箱中之底部，但罐尾略為上揚；在二分之一(相當於100定劑量) 時金屬罐的噴嘴向下，

罐尾約與水平面齊但罐身沉於水平面下；在四分之一(相當於25回定劑量)時金屬罐的噴嘴向

下，罐尾已略超出水平面上但罐身仍保持垂直且大部份沉於水平面下；在定量噴霧液標記

之200定劑量被全部按壓完畢時(相當於0定劑量)，金屬罐噴嘴向下，但噴嘴指向方位出現差

異，約分布在6、7、8點鐘三個方向，罐尾則垂直或傾斜，約四分之一罐身已浮出容器設定

之水平面上，仍有大約四分之三之罐身傾斜或垂直於水平面下，沒有任何一支之金屬罐罐

身如仿單所示完全傾斜約二分之一於容器設定之水平面上(圖1)。

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依仿單以MDI在水中浮動之情形來判定是否還有藥可靠嗎？以緩解藥物Berotec® N定量噴霧液研究為例





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圖1 .Berotec® N MDI定劑量數與相對浮動位置圖

每支受試樣本須按壓直到試驗員主觀覺得它是空的(按壓到金屬罐無法再排出任何內

容物)。從Berotec® N在標示200定劑量按壓完畢後，所有接受試驗之樣品平均可再按壓出

額外的53個定劑量(超出26.5%)，這些額外的按壓理論上應是不含藥品成份的。Berotec® N Metered dose Inhaler仿單於用法指出當200個定劑量都被使用後，可能仍有少量液體留存，

此時不能提供正確治療劑量，請勿再使用。

8支測定藥品中重量最重之樣本(編號8)，在按壓267個定劑量(超出33.5%)後，金屬罐才

會完全傾斜約二分之一於水平面上。

將定量噴霧液金屬罐每一支測定藥品各測量點均秤種紀錄並匯總計算金屬罐各測量點

之平均值以平均重量數值(單位：克)±標準差來表示。(表1)。

表1.Berotec® N MDI各測量點藥品剩餘定劑量百分比平均實際藥品使用重量和金屬罐平均重量

藥品剩餘定劑量百分比

Berotec® Na

剩餘定劑量平均重量b±標準偏差實際按壓後平均

剩餘重量c實際按壓後平均剩餘

重量百分比

100 200 24.904 b± 0.0393 9.981 100

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藥品剩餘定劑量百分比

Berotec® Na

剩餘定劑量平均重量b±標準偏差實際按壓後平均

剩餘重量c實際按壓後平均剩餘

重量百分比

90 180 23.891 ± 0.0660 8.968 90

80 160 22.871 ± 0.0656 7.948 80

75 150 22.323 ± 0.0692 7.400 74

70 140 21.835 ± 0.0739 6.912 69

60 120 20.798 ± 0.0828 5.875 59

50 100 19.785 ± 0.0909 4.952 50

40 80 18.749 ± 0.1147 3.826 38

30 60 17.818 ± 0.1285 2.895 29

25 50 17.284 ± 0.1407 2.361 24

20 40 16.810 ± 0.1505 1.887 19

10 20 15.840 ± 0.1789 0.917 9

0 0 14.923 ± 0.2197 0 0

每一金屬罐含200個定劑量a.

平均重量單位：公克b.

平均剩餘重量單位：公克c.

Berotec® N MDI仿單用來推斷金屬罐中剩餘定劑量的衛教方法以水中浮動位置來預測藥物的剩餘定劑量是不準確的

研究結果顯示Berotec® N MDI仿單用來推斷金屬罐中剩餘定劑量的衛教方法，將金屬

罐置於裝有水之容器中，以水中浮動位置來預測藥物的剩餘定劑量是不準確的，在介於剩

二分之一至四分之一使用定劑量時，水中浮動位置變化不易判斷剩餘定劑量，特別是在介

於剩四分之一使用定劑量至藥品無剩藥之間浮動的位置，容易誤判剩餘藥量(圖2)。我們不

能統一確切的區分出藥物在不同的剩餘量間的浮動模式。重要的是，即使使用按壓到標記

的數目200定劑量了，定量噴霧液金屬罐仍可繼續浮動於好像藥物尚存可使用藥物之位置。

研究數據顯示金屬罐平均重量與使用剩餘量呈正線性之關係，經由拍照紀錄我們也發現定

量噴霧液金屬罐重量差異會影響金屬罐浮動之位置。這是一個重要的臨床問題，臨床醫

生、藥師、氣喘衛教師，衛教病人如何使用定量噴霧液時，應提供一種方便準確，用於確

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定一個MDI剩餘量的方法。

圖2.實驗結果與衛生署仿單用來推斷金屬罐中剩餘定劑量衛教方法比較示意圖實驗結果(圖左)；Berotec® N MDI衛生署仿單(圖右)

定期規律使用之定量噴霧液的剩餘劑量方法可採用簡單計算但不適用於需要時使用之緩解藥物

Berotec® N仿單所提供將定量噴霧液之金屬罐以水中浮動位置來估計噴霧液的剩餘量

之檢視圖並無提供標準之檢測方法或準則。估計定量噴霧液的剩餘劑量方法可採用簡單計

算，以標記的劑量的原始數除以每天使用頻次及回數來推算使用總天數。此方法可以用於

一種慢性的藥物且定期規律使用的病人上。例如一個吸入含200個定劑量的定量噴霧液，使

用規定為每次二個定劑量，每日四次(每日八個定劑量)應可使用25天。

研究結果雖有一些適用上限制，但具有臨床應用重要意義

雖然這些研究結果具有重要意義，但我們的方法有一些限制。我們僅選擇一款產品說

明水中浮動檢視定量噴霧液使用剩餘量；這樣，我們的結果可能並不適用于所有在市場上

之定量噴霧液產品。

我們沒有辦法研究每個與藥物剩餘量相關潛在的任何情況。相反的，本研究選擇了與

臨床應用有關，設計了更多的檢視點，來檢視確認仿單提供使用置於裝有水之容器中，檢

視定量噴霧液使用剩餘量位置是否與本研究相符。每個人可能解釋浮動位置會以不同的方

式來解讀。我們關於浮動位置的觀察是以固定相機位置以拍照方式來做檢視紀錄。

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基於病人用藥安全上，臨床上氣喘衛教專業工作者應不建議病人採用水中浮動位置檢視法來評估使用之定量噴霧液剩餘定劑量數，應以減去使用定劑量數是較為正確的方法

Berotec® N MDI定量噴霧液金屬罐水中浮動位置與產品金屬罐之重量、使用定劑量數

呈正線性關係，每一產品之間重量的差異可能會影響金屬罐浮動位置，測定藥品中金屬罐

重量較重的在按壓到標記的200定劑量時，噴嘴指向方位約6點鐘的方向，重量最輕的噴嘴

也只指向到約8點鐘方向。

Brock,TP,等學者在2002年所發表的論文Accuracy of Float Testing for Metered-Dose

Inhaler Canisters，在文中指出MDI剩餘定劑量的評估，應以減去使用定劑量的方法或使用

定劑量計數器裝置的觀點(1)，本研究經由此次實驗結果亦認同此觀點，因此臨床上氣喘衛

教專業工作者應不建議病人採用水中浮動位置檢視法來評估使用之定量噴霧液剩餘定劑量

數，尤其在使用到剩二分之一可使用定劑量數後，推估剩餘定劑量數以減去使用定劑量數

是較為正確的方法。而另一學者Rubin BK.在2004年所發表的論文其中一項調查中，指出

72%的病人們聲稱他們會一直用到當按壓MDI時已沒有聲音為止。不論一個MDI標示的容量

是120定劑量或是200定劑量，當它只剩下一點點藥物，或甚至沒有藥物時都仍然可以靠推

進劑產生噴霧，如此會容易讓病人誤判尚有剩餘藥量可使用，在病人用藥安全上是不安全

的。

期望未來藥品製造商能推出具有內建計數裝置的定量噴霧劑

期望未來藥品製造商能推出具有內建計數裝置的定量噴霧劑，讓病人特別是在使用緩

解藥品時能正確估算其剩餘藥量以維護病人之用藥安全。

參考資料

Brock, TP, Wessell, AM, Williams, DM, et al Accuracy of float testing for metered-dose inhaler 1. canisters. J Am Pharm Assoc 2002;42,582-586

Rubin BK.What does it when mean a patient says, “My asthma medication is not working2. ？” Chest 2004;126：972-981

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昨是今非：壓力式定量噴霧吸入劑的演進

馬偕紀念醫院藥劑部

孫銘敏藥師

壓力式定量噴霧吸入器(pMDI；pressurized metered-dose inhaler)一直是治療阻塞性肺疾

病重要的給藥方式，尤其在氣喘的治療。自1980年氟氯碳化合物(CFC；chlorofluorocarbon)被證實可能造成臭氧層的破壞後，國際間已達成逐步停用的共識。起而代之的推進劑HFA (hydrofluoroalkane)雖不再是環保的元兇，卻改變了CFC年代pMDI既有的一些定律。因為

製藥工業歷經多年的努力，除了尋找一個替代的環保推進劑，也面對了許多隨之衍生的問

題，包括：主成份與推進劑的相容性，推進劑對定量閥(metering valve)的影響。因此這一環

保議題衝擊的不僅僅是推進劑的替換，其實是整個配方的改變。而在這個過程中，吸入器

的設計也一再改良，而各式的輔助器更是陸續的研發。身為專業人員如果認為pMDI是一個

已研發半世紀的老劑型，而輕忽它的改變，可能無法肩負正確指導病人使用的重責。

在一個偶然回答病人諮詢吸入輔助器使用的電話，突然發覺到醫藥科技的精進，真的

不容我們停下腳步。為了填補這段曾被忽略的議題，我嘗試搜索相關的文獻，希望能藉以

還原、了解pMDI的演進。我將這些資料歸納為配方更新、吸入器改良和輔助器研發三部

份。最後彙整對臨床用藥的影響，期待與同好共同探討與分享。

一、配方更新

(1)推進劑-以HFA取代CFC

推進劑是一種被壓縮成液態的氣體，pMDI利用推進劑離開壓縮瓶時快速揮

發霧化的過程將藥品釋出1。CFC揮發後在大氣同溫層經紫外線照射分解，釋放

出氯氣，而造成臭氧層的破壞2。pMDI主要使用的物質為CFC-12，另外有二個

沸點較高的CFC-11及CFC-114是用於調整配方的蒸氣壓1。目前找到無毒、不可

燃、可保持蒸氣壓恆定、且環保的推進劑有HFA-134a (tetrafluoroethane)及HFA-227(heptafluoropropane)二種，其性質都與CFC-12相似，但卻仍沒有與CFC-11及

CFC-114性質相似的HFAs可用，因此HFA配方中必需使用較低揮發性的賦形劑1。

(2)賦形劑-乙醇取代界面活性劑

過去許多藥品因無法溶解在CFC，而作成懸浮劑(suspension)。因此配方中會加

入界面活性劑(surfactant)，以防止粒子凝集，並兼具潤滑定量閥的作用1。但這些界

面活性劑卻不溶於HFA，因此乙醇被用於取代界面活性劑，一方面作為助溶劑，並

利用其低揮發性調整配方的蒸氣壓1。

(3)劑型-溶液劑取代懸浮劑

某些主成份(例如：beclomethasone、flunisonide)無法溶解在CFC卻可溶於

HFA，許多產品的劑型也因此由懸浮劑改為溶液劑2。溶液劑的粒子較懸浮劑細小，

可提高主成份在肺部沉積的比例，因此可降低臨床使用的劑量1。此外溶液劑的體

積較小，這也改變了過去噴一下定量閥只能承載0.1-0.2mg的限制。研發更精進的賦

形劑取代部份乙醇的量，更增加了藥品在推進劑的溶解度，這使得某些產品噴一下

可得到1.0-1.5mg的量1,2。已有藥廠利用Modulite®技術，製造出超細微粒(extra-fine formulation)的溶液劑產品3。

二、吸入器的改良吸入器通常可拆解為二部份，含定量閥的儲藥瓶、具噴嘴的塑膠促動器。

定量閥(metering valve)

(1)材質-與配方相容性

由於CFC定量閥的彈性體(elastomers)與HFA不相容，所以尋找與配方相容的

材質又是另一個課題1,3，許多產品的定量閥也趁勢重新設計。有幾個材質例如：

Nitrile 01117、White Buna and Type 674[B]被證實可用於HFA-134a及乙醇的混合物4。許多新設計的定量閥，不再需要界面活性劑來潤滑定量閥的軸(valve stem)1。

(2)裝填(priming)

改良後的定量閥可減少第一次使用裝填(prime)的次數，也延長了未使用而需再

裝填的時間3。CFC產品通常24-48小時未用，就需再重裝填；而HFA可延長至4-7天3。

(3)劑量穩定

每次釋出相同的劑量是pMDI首要的條件。若藥液不能以恆定的量填入(filling)定量閥，將影響釋出劑量的一致性3，所以新的定量閥也針對此點作改良。另外

pMDI在藥品將用盡(或使用超過產品標示的可用次數)時，所釋出的劑量可能減少，

且劑量變異很大2,3，這就是所謂的tail-off effect3。此效應在CFCs pMDI常發生，改

用HFA為推進劑加上定量閥的改良，已大大改善這個問題。HFAs pMDI在藥品用盡

時，噴出的劑量可迅速降至幾近全無2,3，這可減少病人因不知剩餘藥量繼續使用而

影響療效。

促動器(actuator) (1)噴嘴(nozzle)與粒子大小

噴嘴孔徑會影響平均噴霧粒子大小(MMAD；mass median aerodynamic diam-eter)，噴嘴孔徑較小、MMAD愈小。不過CFC產品若孔徑太小，反而會因為噴出

的圓錐形區變寬，而使粒子大量的沉積在吸口端1，但這現象在HFA的產品並不

會。HFAs pMDI的孔徑小至0.42-0.25mm，仍可增加微細粒子的量(FPM； fine par-ticle mass)1,4。這應該也是噴嘴孔徑在CFC多為0.6mm而HFAs可以更小的原因3。而

醫療新知│昨是今非：壓力式定量噴霧吸入劑的演進





醫療新知

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會務報導

MMAD變小、FPM增加都可提升FPF(fine-particle fraction)即可進入肺部粒子(介於

1-5μm)的比例。除了噴嘴孔徑，噴嘴的長度、促動器膨脹腔(expansion chamber)及定量閥的大小也都會影響FPF1,3。

(2)噴嘴(nozzle)與噴霧衝力

噴嘴孔徑愈小，可降低噴霧的衝力1。HFA產品較CFC產品噴霧衝力小，除了推

進劑的特性外，噴嘴孔徑變小似乎是最主要的原因3。

三、輔助器的研發

pMDI雖然歷經以上的改良，但是如果病人無法完成手壓口吸的協調動作，則仍無法達

到預期的療效，許多輔助器於是因應而生。早期“spacer”就是輔助器的統稱，現在已再細

分為spacer、holding chamber或Valved holding chamber(簡稱VHC) 1,5二類。

(1)延伸管(Spacer)

近年來spacer通常指的是一個簡單的塑膠管，可接在吸入器的噴嘴。用以延

伸、擴充氣流到口之間的距離及體積，使氣流速度降低而減少粒子沉積在口咽的比

例。但仍無法解決口-手不協調的給藥問題。

(2)吸藥輔助器(Valved holding chamber)

體積較延伸管大，通常附有單向的吸氣閥。可將氣流收集在輔助器的腔內，

使病人不再受制於口手協調吸藥的困難。吸藥輔助器另一個優點是改善了冷煤效應

(cold Freon effect)1，此效應是當下咽部碰到驟冷的噴霧時，病人就停止吸氣的現象1,2。

市面上吸藥輔助器依腔體大小、材質、吸口器或面罩式琳瑯滿目。腔體尺

寸成人通常較考慮攜帶的方便性、小孩則要注意不可超過其肺活量的3-4倍(通常

<350mL) 6；較進步的材質具抗靜電性，可減少藥品吸附在腔壁；小孩適合選用面罩

式，改良的面罩備有吐氣閥，使其在自然呼吸情況下吸入藥品。由於各式產品性質

不一，吸藥輔助器應依照產品說明使用，以下為共同須注意的事項。

(a)不可一次按壓數下再一起吸6-9：因為會減少藥品吸入肺部的量，影響療效6-9。依

研究結果，與重覆壓一下、吸一下比較，連續按壓二下所吸入的藥量減少為80-92%，而連續按壓三下的藥量更減少了將近1/3(僅吸入62.1-71.3%)7。探討其原

因，連續按壓會使輔助器腔內壓力急速上升造成亂流，使粒子沉積在腔壁8,9；另

外藥品濃度增加也使粒子更易互相凝集，導致顆粒變大而無法進入肺部8,9。

(b)藥品按壓後應儘速吸：雖然各產品的建議可能有差異，但仍應儘速吸氣。若是由

照顧者協助給藥，應確定輔助器就正確位置後才按壓藥品6。


(c)面罩式：須完全罩住口鼻，不可有縫隙，以免藥品流失影響療效6。

(d)定期清潔：若不確定是否為抗靜電材質，第一次使用前可依以下定期清潔方式操

作。將輔助器浸泡在有少許中性清潔劑的水中，取出甩掉殘留的液體、直立使其

自然晾乾(不可用布或紙巾擦拭) 6。

四、臨床用藥影響

更新配方、改良吸入器使CFC與HFA pMDI展現不同的特性(表1)，臨床使用較明顯的

差異包括：過去將藥罐丟入水中偵測藥品剩餘量的方法已不可行2，依美國FDA在2003年的

公告，計量器已是未來新產品的必要配備3。由於HFA pMDI可以更有效的使藥品到達肺部，

所以使用的劑量較CFC pMDI小。Berotec®改為Berotec® N，每次劑量由200mcg變為100mcg就是一個例子，因此臨床用藥須謹慎判讀文獻劑量的依據。

表1. CFC pMDI與 HFA pMDI不同特性比較4

推進劑成份 CFC HFA 釋出的劑量藥品將用盡時外界氣溫變化

變異變異

恆定恆定

噴霧衝力溫度體積

強較冷較大

弱 (約3倍)較溫暖較小

病人味覺(taste) 與HFA不同與CFC不同

閉氣(breath-hold) 較不重要非常重要

需再裝填(re-priming)時間短時間未用就需再裝填(約1-2天) 3

可較長時間未用(約4-7天) 3

參考資料1. Newman SP. Principles of Metered-Dose Inhaler Design. Respir Care 2005; 50(9): 1177-88.2. Rubin BK, Fink JB. Optimizing Aerosol Delivery by Pressurized Metered-Dose Inhalers. Respir Care

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tions from reservoir devices. Chest 1996; 109: 969-74.8. O’Callaghan C, Cant M, Robertson C. Delivery of beclomethasone dipropionate from a Spacer device:

what dose is available for inhalation? Thorax 1994; 49: 961-4.9. Barry PW, O’Callaghan C. Multiple actuations of salbutamol MDI into a spacer device reduce the

amount of drug recovered in the respirable range. Eur Respir J. 1994; 7: 1707–9.




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新固定量複方氣喘治療加壓定量吸入劑–dulera包括2個持續12至26週的隨機臨床試驗（試驗一、試驗二）。這些試驗者包括中、高劑量皮...

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