莫須瘤® 注射劑

MabThera® Solution for IV Infusion

抗腫瘤劑

1. 劑型

莫須瘤(MabThera)是以無菌、無防腐劑、無熱原、單劑量小瓶供應的透明無色

液體。

2. 成分及含量

活性成分：rituximab。

100 毫克/10 毫升及 500 毫克/50 毫升小瓶裝。

3. 臨床特徵

3.1 適應症

用於復發或對化學療法有抗性之低惡度 B-細胞非何杰金氏淋巴瘤。

併用 CHOP 或其他化學療法用於 CD20 抗原陽性之 B 瀰漫性大細胞非何杰

金氏淋巴瘤之 60 歲以上病患。

併用 CVP 化學療法用於未經治療之和緩性（組織型態為濾泡型）B 細胞非

1

何杰金氏淋巴瘤的病人。

3.2 用法用量

3.2.1 標準劑量

莫須瘤(MabThera) 應經由專用的注射管線靜脈輸注投予。

每次注射前應該給予之事先用藥包括止痛劑/解熱劑（例如 paracetamol），及抗

組織胺劑（例如 diphenhydramine）。若莫須瘤未與 CHOP 化學療法合併使用時，

注射前也應考慮投予類固醇（參見 3.1.2.2 B 瀰漫性大細胞非何杰金氏淋巴瘤）。

3.2.1.1 低惡度或濾泡性非何杰金氏淋巴瘤

起始的治療

莫須瘤(MabThera)單一療法時的建議成人劑量為 375 毫克/平方公尺體表面積

（mg/m2），靜脈輸注給予(見 3.2.1.3 第一次輸注)，每週一劑共四週。

MabThera 和 CVP 化學療法併用時的建議劑量為每 375 mg/m2共需要進行 8

個週期 (21 天/週期)，在每一個化療週期的第一天給予，給予的時間在靜脈注射

CVP 的皮質類固醇成分之後。與其他化學療法 (如 CHOP) 合併使用時，

MabThera具有可接受的安全性。

復發後再治療

2

一開始對於MabThera有反應的病人，可再次以靜脈輸注方式給予 375 mg/m2的

劑量，連續四週每週施打一次 (請參考 4.1.2.1 節，再治療段落，每週一劑共四

劑)。

3.2.1.2 B 瀰漫性大細胞非何杰金氏淋巴瘤

莫須瘤(MabThera)應與CHOP化學治療合併使用。莫須瘤(MabThera)的建議劑

量是 375 mg/m2，共需要進行 8 個週期，在每次化療週期的第一天，靜脈注射

CHOP的皮質類固醇成分之後投予。CHOP（cyclophosphamide，doxorubicin,

prednisone及vincristine）的其他成分應在莫須瘤(MabThera)注射後投予(見

3.2.1.3 及 3.2.1.4 節在CHOP治療後，MabThera 的給藥時間)。

3.2.1.3 第一次輸注

建議起始輸注速度為 50 毫克/小時；隨後每隔 30 分鐘可以 50 毫克/小時的量逐

漸增加，至 大量 400 毫克/小時。

3.2.1.4 後續輸注

莫須瘤(MabThera)後續靜脈輸注可以 100 毫克/小時的速度開始，每隔 30 分鐘

以 100 毫克/小時的量逐漸增加，至 大量 400 毫克/小時。

3.2.1.5 治療中劑量之調整

不建議降低莫須瘤(MabThera)劑量。當併用 CHOP 療法時，化療藥物標準劑量

3

的調降原則應被應用。

3.2.2 特殊劑量指示

孩童

尚未建立 MabThera 對小兒科病人的安全性和有效性。

3.3 禁忌

已知對 rituximab 及此產品的任何成分或鼠類蛋白質過敏的病人禁用莫須瘤

(MabThera)。

3.4 警語與注意事項

MabThera 會發生輸注相關反應 (infusion-related reaction) ，可能和細胞激素

(cytokines) 及/或其他化學媒介物 (chemical mediators) 的釋放有關。嚴重的輸

注相關反應在臨床上可能無法和過敏反應或細胞激素釋放症候群 (cytokine

release syndrome) 區別。MabThera上市後曾經有引發嚴重輸注相關反應而致

死的報告，嚴重的反應通常在開始第一次注射MabThera後 1-2 小時內出現，反

應的徵狀除了出現發燒、畏寒、寒顫、低血壓、蕁麻疹、血管性水腫以及其他症

狀之外 (請參考 3.7 節不良反應)，也會出現肺部症狀。在某些情況下還會發生

腫瘤快速溶解以及腫瘤溶解症候群的特徵。高腫瘤負荷 (high tumor burden) 或

循環惡性細胞數目很高 (>25 x 109/l) 例如罹患慢性淋巴球性白血病（CLL）與

4

被套細胞淋巴瘤 (mantle cell lymphoma) 的病人，發生嚴重輸注相關反應的風

險可能較高。

肺部症狀：肺部症狀包括缺氧、肺浸潤以及急性呼吸衰竭，而嚴重的支氣管痙攣

與呼吸困難會在這些症狀之前出現。有些病例的症狀會隨著時間惡化，而其他病

例則會先好轉，然後再出現臨床上的惡化情形。因此經歷肺部症狀或其他嚴重輸

注的相關症狀的病人，在症狀完全解除之前都應該受到嚴密的監視。具有肺功能

不全或有肺部腫瘤浸潤的病人，預後不良的機會較高，因此應特別小心治療。病

人的徵候與症狀完全解除後，再治療時又發生同樣的嚴重輸注相關反應的機會很

低。

腫瘤快速溶解：MabThera 間接使良性與惡性 CD20+ 細胞溶解。曾經有報告

指出循環惡性淋巴球數目過高的病人，在第一次注射 MabThera 之後出現和腫

瘤溶解症候群 (tumor lysis syndrome，縮寫為 TLS) 一致的徵候與症狀 (如高

尿酸血症、高血鉀症、低血鈣症、急性腎衰竭、乳酸脫氫酶升高)。具有發生腫

瘤快速溶解風險的病人，應該考慮採取預防 TLS 的措施。這些病人應該接受嚴

密追蹤，並且進行適當的實驗室監測檢查。對於出現腫瘤快速溶解徵候與症狀的

病人，應該提供適當的治療。在治療及完全解除徵候與症狀之後，繼續使用

MabThera 治療搭配 TLS 預防治療的病例非常有限。

莫須瘤(MabThera)應在備有可立即取用的復甦設備完善的醫院環境下，在有經

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驗的腫瘤科/血液科醫師的嚴密監測下投予。

注射 MabThera 曾經引起低血壓、發燒、畏寒、寒顫、蕁麻疹、支氣管痙攣以

及血管性水腫等輸注相關複合症狀，而這些症狀通常會在中斷注射後出現可逆性

反應。一般建議使用 diphenhydramine 與 acetaminophen 治療輸注相關症狀，

有時病人可能需要支氣管擴張劑或靜脈注射生理食鹽水等額外治療。當症狀完全

解除之後，多數情況下可以將點滴速率降低 50% 後(如從每小時 100 毫克降低

至每小時 50 毫克) 重新開始注射。多數經歷不具生命威脅性輸注相關反應的病

人可以完成整個 MabThera 療程。

循環惡性細胞數目很高 (>25 x 109/l) 或高腫瘤負荷 (high tumor burden) 例如

罹患慢性淋巴球性白血病（CLL） 與被套細胞淋巴瘤 (mantle cell lymphoma)

的病人，發生嚴重輸注相關反應的機會較高，因此只應該在用盡其他替代療法之

後以非常小心的方式進行 MabThera治療。這些病人在第一次靜脈輸注期間必須

受到嚴密的監視，而且應考慮在這些病人第一次輸注時降低靜脈輸注速率。

急性呼吸衰竭可能伴隨的事件，如在胸部 X 光可看到肺間質浸潤或水腫。此症

候群經常在開始第一次輸注的第 1 或第 2 小時內出現。發生嚴重肺部症狀的病

人應該立即停止輸注(請參考 3.2 節用法用量)，而且應該接受積極的症狀治療。

由於 初的臨床症狀改善之後可能出現惡化的情形，這些病人應該接受嚴密的監

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視直到肺部症狀解除。曾經有靜脈注射蛋白質使病人發生過敏性或其他過度敏感

反應的報告。進行治療時應該隨時備有腎上腺素、抗組織胺與皮質類固醇，以供

MabThera 過敏反應發生時立即使用。

由於在莫須瘤(MabThera)靜脈輸注時可能發生低血壓，因此在治療前 12 小時及

整個治療期間，應考慮停用抗高血壓藥物。已知以莫須瘤(MabThera)治療的病

人曾經發生心絞痛或是心律不整，例如心房震顫及纖維顫動，因此，有心臟疾病

史的病人應嚴密監測。

雖然莫須瘤(MabThera)單一療法不是骨髓抑制劑，當考慮對嗜中性白血球數小

於 1.5x109/l，和/或血小板數小於 75x109/l的病人進行治療時，因臨床經驗有限，

故應特別注意。莫須瘤(MabThera)用於進行自體骨髓移植的病人和在有可能骨

髓功能降低的病人中並沒有引起骨髓毒性。

在莫須瘤(MabThera)單一治療時，應考慮定期測量全血球計數包括血小板數。

當莫須瘤(MabThera)併用 CHOP 化療時，應根據一般醫療操作定期測量全血球

計數。

當 MabThera 與 CHOP 或 CVP 化學治療併用時，化療藥物標準劑量的調降原則

應被應用。

仍未知 MabThera 是否對駕駛及操作機器能力有影響，雖然至今所報告的藥理活

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性及不良事件中，未指出這類影響是可預期的。

尚未研究在莫須瘤(MabThera)治療後，施予疫苗之安全性，特別是活病毒疫苗。

亦尚未研究對任何疫苗產生原發性或記憶性體液反應(humoral response)的能

力。

3.5 和其它藥物的交互作用

目前沒有與莫須瘤(MabThera)可能發生藥物相互作用的資料。產生人類抗鼠抗

體(human anti-mouse antibody-HAMA)或人類抗嫁接抗體(human anti-chimeric

antibody-HACA)的病人，在以其他診斷性或治療性單株抗體治療時，可能發生

過敏或敏感反應。

莫須瘤(MabThera)在同時或接續併用除 CHOP、CVP 或是會造成正常 B 細胞耗

竭藥物之外的化學療法，其耐受性尚未界定。

3.6 懷孕及授乳婦女

尚未進行 rituximab 的動物生殖毒性研究，亦不知道孕婦服用莫須瘤(MabThera)

時，是否會造成胎兒的傷害或是否會影響生育能力。然而，由於已知免疫球蛋白

IgG 會穿過胎盤障礙，rituximab 可能引起胎兒 B 細胞耗竭，因為這些理由，除

非可能效益大於潛在危險，否則不應給予孕婦莫須瘤(MabThera)。在使用莫須

瘤(MabThera)治療期間及之後 12 個月內，產齡婦女應使用有效的避孕方法。

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Rituximab 是否分泌於母乳中尚未得知。然而，既然母體的免疫球蛋白 IgG 會進

入母乳中，不應給予授乳婦女莫須瘤(MabThera)。

3.7 副作用

3.7.1 從臨床試驗中得到的經驗

3.7.1.1MabThera 單一療法

以下資料來自於 356 位接受MabThera單一治療的病人。多數病人每週接受一次

MebThera治療連續 4 週，治療劑量為 375 mg/m2。樣本包括 39 位罹患巨瘤症

(bulky disease，腫瘤 ≥10 公分 ) (請參考 4.1.2.1 節，起始治療段落，巨瘤症，

每週 1 劑連續 4 劑)，以及 58 位接受一次以上MabThera療程治療的病人 (60 次

再治療) (請參考 4.1.2.1 節，再治療段落，每週 1 劑連續 4 劑)。有 37 位病人接

受 8 劑 375mg/m2 治療 (請參考 4.1.2.1 節，起始治療段落，每週 1 劑連續 8

劑)，而另外有 25 位病人在第一期試驗的背景下，接受 375 mg/m2以外的劑量

治療 4 週，以及 高到 500 mg/m2 的單次劑量治療。

試驗主持者考量與 MabThera 相關或關係不明的不良事件後，將它們列舉如下，

這些副作用發生於治療後的 12 個月內。不良事件依據國家癌病組織 (National

Cancer Institute，縮寫為 NCI) 通用毒性評分表 (Common Toxicity Criteria) 分

為 4 個等級。

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1. 表 1 356 位接受 MabThera 單一治療的臨床試驗病人中，

發生率 ≥ 5% 的不良事件一覽

所有等級 第 3 與 4 級

身體系統

不良事件

N % N %

任何不良事件 324 91.0 63 17.7

全身性不良事件

發燒 172 48.3 2 0.6

畏寒 113 31.7 8 2.2

無力 64 18.0 1 0.3

頭痛 45 12.6 2 0.6

喉嚨刺激 27 7.6 - -

腹痛 25 7.0 2 0.6

心血管系統

低血壓 35 9.8 3 0.8

消化系統

噁心 61 17.1 1 0.3

嘔吐 24 6.7 1 0.3

血液與淋巴系統

白血球減少症 44 12.4 10 2.8

嗜中性白血球減少症 40 11.2 15 4.2

血小板減少症 34 9.6 6 1.7

代謝與營養失調

血管性水腫 38 10.7 1 0.3

血糖過高症 19 5.3 1 0.3

肌肉與骨骼系統

肌肉痛 29 8.1 1 0.3

關節痛 21 5.9 2 0.6

神經系統

暈眩 26 7.3 - -

呼吸系統

支氣管痙攣 28 7.9 5 1.4

鼻炎 26 7.3 1 0.3

咳嗽增加 18 5.1 1 0.3

皮膚與附屬組織

10

所有等級 第 3 與 4 級

身體系統

不良事件

N % N %

搔癢 44 12.4 1 0.3

紅疹 40 11.2 1 0.3

蕁麻疹 26 7.3 3 0.8

另外發生在≥1%及＜5%病人的不良事件，列舉如下：

發生第 3 級與第 4 級不良事件的病人比率標示於方括弧內。感染並不在此之列，

而是涵蓋於以下單元中。

全身性：背痛(0.3%)、胸痛、脖子痛、腫瘤痛、疼痛、發紅、身體不適、感冒症

狀。

心血管系統：高血壓(0.3%)、心跳過快、心律不整(0.6%)、姿態性低血壓。

消化系統：腹瀉、消化不良、厭食、吞嚥困難(0.3%)、口腔炎、便秘。

血液和淋巴系統：貧血(1.1%)。

代謝和營養失調：末梢水腫、臉部水腫、LDH 增加、低血鈣症、體重減輕。

肌肉骨骼系統：疼痛(0.3%)、張力過高。

神經系統：焦慮、感覺異常、感覺減退、精神激動、失眠、血管擴張。

呼吸系統：呼吸困難(0.8%)、胸痛、呼吸疾病。

皮膚和附屬組織：夜間盜汗、出汗。

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特殊感覺：流淚異常、結膜炎、耳朵疼、耳鳴。

以下不良事件也曾發生 (<1%)：凝血異常、氣喘、肺部異常、阻塞性細支氣管

炎、缺氧、腹部腫大、注射部位疼痛、心跳徐緩、淋巴結病變、神經質、憂鬱、

味覺障礙。

輸注相關反應：多數病人在第一次接受 MabThera 靜脈輸注時會出現包含發燒

與畏寒/寒顫的輸注相關複合症狀。其他常見的輸注相關症狀包括噁心、蕁麻疹、

疲倦、頭痛、搔癢、支氣管痙攣、呼吸困難、舌頭敏感或喉嚨腫大 (血管性水腫)、

鼻炎、嘔吐、低血壓、潮紅以及患病部位疼痛。這些反應通常在第一次靜脈輸注

開始的 30 分鐘至 2 小時內發生，而且在減緩或中止 MabThera 輸注以及提供支

持療法 (經靜脈注射生理食鹽水、給予 diphenhydramine 及 acetaminophen) 後

緩解。輸注相關症狀的發生率從第一次輸注的 77% (7% 為第 3/4 級不良事件)，

到第 4 次輸注時降低至大約 30% (2% 為第 3/4 級副作用)，到第 8 次輸注時將

低至 14% (無第 3/4 級不良事件)。

感染： MabThera 會使 70-80%的病人的 B 細胞耗損，但是只有少數病人會發

生血清免疫球蛋白減少的情形。在 356 位病人中，30.3% 發生感染事件 (不管

因果關係)：18.8% 的病人有細菌感染、10.4% 有病毒感染、1.4% 有黴菌感染

以及 5.9% 有不明原因的感染。有 3.9% 的病人出現包括敗血症等嚴重感染事件

(第 3 或 4 級)；其中 1.4% 發生於治療期，而 2.5% 發生於追蹤期。由於這些只

12

是單一組別的臨床試驗，因此無法評估是由於 MabThera 或是潛在 NHL 及其過

去的治療造成這些感染事件的發生。

血液症狀：病人中有 1.7% 出現嚴重的 (第 3 與 4 級) 血小板缺乏症，4.2% 出

現嚴重的嗜中性白血球減少症，以及1.1% 的病人出現嚴重貧血。此外MabThera

治療後有一個出現暫時性再生不良型貧血 (單純紅血球再生不良)，以及兩個溶

血性貧血的病例報告。

心血管症狀：治療期間有 18.8% 的病人出現心血管症狀， 常發生的事件為低

血壓與高血壓。有兩位病人(0.6%)在 MabThera 靜脈輸注期間經歷第 3 或第 4

級心律不整 (包括心室或上心室心搏過速)，另有一位曾經發生心肌梗塞的病人

出現心絞痛，並且於 4 天後發展成心肌梗塞。

次族群

老年病人(≥65 歲)：任何不良事件以及第 3 與 4 級不良事件在老年 (N=94) 與年

輕 (N=237) 病人的發生率類似 (任何不良事件為 88.3% 比 92.0%，第 3 與 4

級不良事件為 16.0% 比 18.1%)。

巨瘤症：罹患巨瘤症的病人 (N=39) 發生第 3 與 4 級不良事件比率比未罹患巨

瘤症的病人 (N=195) 高 (25.6% 比 15.4%)。兩組的任何不良事件發生率類似

(巨瘤症病人 92.3%，非巨瘤症病人 89.2%)。

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再治療：再次進行 MabThera 療程期間 (N=60)，病人發生任何以及第 3 與 4 級

不良事件的比率和首度暴露時 (N=203) 發生任何以及第 3 與 4 級不良事件的比

率類似 (任何不良事件 95.0% 比 89.7%，第 3 與 4 級不良事件 13.3% 比

14.8%)。

3.7.1.2 莫須瘤(MabThera)併用 CHOP 療法

下列表格例舉，第三期隨機臨床試驗，在評估安全性的 398 人中，兩組治療組

病人(CHOP 以及 MabThera 加 CHOP [R-CHOP])所有發生大於等於 2%，等級

3 至 4(包括第 2 級感染)的所有不良事件報告。不良事件依據加拿大國家癌病組

織 (National Cancer Institute of Canada，縮寫為 NCIC) 通用毒性評分表

(Common Toxicity Criteria) 分為 4 個等級。

表 2：兩組治療組共 398 位病人中(CHOP 以及 MabThera 加 CHOP 或 [R-CHOP])發生大於等於 2%、第 3 至 4 級(包括第 2 級感染)臨床不良事件報告

發生率

CHOP

N=196

R-CHOP

N=202

N (%) N (%)

任何第 3 至 4 級臨床不良事件(包括第 2

級感染)

148 (75.5) 164 (81.2)

感染和寄生動物侵染

14

支氣管炎* 16 (8.2) 24 (11.9)

尿道感染 18 (9.2) 20 (9.9)

肺炎 15 (7.7) 11(5.4)

帶狀皰疹* 3 (1.5) 8 (4.0)

敗血症 7 (3.6) 4 (2.0)

敗血性休克 7 (3.6) 4 (2.0)

植入管感染 5 (2.6) 4 (2.0)

肺嚴重感染 4 (2.0) 5 (2.5)

葡萄球菌敗血病 3 (1.5) 5 (2.5)

急性支氣管炎* 1 (0.5) 5 (2.5)

肺感染 4 (2.0) 2 (1.0)

鼻竇炎* - 5 (2.5)

血液和淋巴系統異常

熱性嗜中性白血球減少症# 47 (24.0) 46 (22.8)

嗜中性白血球減少症 10 (5.1) 11 (5.4)

貧血 10 (5.1) 9 (4.5)

呼吸，胸部以及縱隔系統異常

至少有一項不良事件的總病人數 23 (11.7) 35 (17.3)

呼吸困難* 7 (3.6) 18 (8.9)

15

咳嗽 7 (3.6) 8 (4.0)

鼻炎 5 (2.6) 2 (1.0)

流鼻水 4 (2.0) 1 (0.5)

一般性疾病和輸注部位引起的不適

發燒 34 (17.3) 26 (12.9)

疲勞 14 (7.1) 9 (4.5)

身體健康惡化 10 (5.1) 10 (5.0)

黏膜發炎 5 (2.6) 8 (4.0)

發抖* 2 (1.0) 7 (3.5)

胸痛 4 (2.0) 4 (2.0)

跌倒 4 (2.0) 3 (1.5)

流行性感冒類似症狀 3 (1.5) 4 (2.0)

身體不適 4 (2.0) 2 (1.0)

多器官衰竭 4 (2.0) 2 (1.0)

無力 1 (0.5) 4 (2.0)

下肢水腫 1 (0.5) 4 (2.0)

胃腸道異常

嘔吐 13 (6.6) 8 (4.0)

腹痛* 9 (4.6) 13 (6.4)

16

便秘 8 (4.1) 6 (3.0)

噁心 9 (4.6) 4 (2.0)

腹瀉 5 (2.6) 5 (2.5)

血管疾病

四肢深部靜脈血栓 6 (3.1) 6 (3.0)

低血壓 3 (1.5) 5 (2.5)

高血壓* 1 (0.5) 5 (2.5)

靜脈血栓 1 (0.5) 4 (2.0)

心臟疾病

心臟衰竭 11 (5.6) 9 (4.5)

心房纖維性顫動* 1 (0.5) 5 (2.5)

肺水腫 2 (1.0) 4 (2.0)

神經系統疾病

至少有一項不良事件的總病人數 19 (9.7) 22 (10.9)

感覺異常 2 (1.0) 5 (2.5)

實驗室研究

Ejection fraction 不正常 4 (2.0) 4 (2.0)

血液培養陽性 4 (2.0) 1 (0.5)

代謝和營養失調

17

厭食 5 (2.6) 4 (2.0)

肌肉骨骼、結締組織和骨頭異常

背痛 2 (1.0) 5 (2.5)

精神疾病

意識混亂 5 (2.6) -

內分泌疾病

糖尿病控制不適當 4 (2.0) 2 (1.0)

*不良事件在 R-CHOP 組比在 CHOP 組的發生率較高(≥2%的差異)，因此，可能是歸因於

R-CHOP。

#試驗主持者所報告的熱性嗜中性白血球症：發燒和嗜中性白血球症有或沒有感染的記錄。亦見

於其後之感染欄。

輸注相關反應：約 9%的病人在 R-CHOP 的第一週期療程時會發生第 3 和第 4

級輸注相關反應(定義為在輸注 MabThera 期間或一天之內)。在 R-CHOP 的第

八個週期時，輸注相關反應的發生率減少至低於 1%。其徵兆和症狀與在單一療

法時所觀察到的一致(見警告、注意事項、不良反應欄中之單一療法)，包括發燒、

冷顫、低血壓、高血壓、心搏過速、呼吸困難、支氣管痙攣、噁心、嘔吐、疼痛

和腫瘤溶解症候群的徵兆。在 R-CHOP 治療期間，另外有個案發生心肌梗塞、

心房纖維性顫動和肺水腫。

18

感染方面：發生第 2 至第 4 級感染和/或熱性嗜中性白血球減少的病人比例在

R-CHOP 組為 55.4 %，而在 CHOP 組為 51.5%。熱性嗜中性白血球減少(即沒

有伴隨感染的報告)只在治療期間發生，在 R-CHOP 組為 20.8%；而在 CHOP

組為 15.3%。第 2 至第 4 級感染的整體發生率在 R-CHOP 組為 45.5%；而在

CHOP 組為 42.3%，且全身性細菌性和黴菌性感染的發生率沒有差別。第 2 至

第 4 級黴菌性感染較常發生在 R-CHOP 組(4.5%比 2.6%在 CHOP 組)；此差別

是由於在治療期間局部 Candida 感染的發生率較高。第 2 至第 4 級帶狀皰疹的

發生率，包括眼部帶狀皰疹，在 R-CHOP 組(4.5%)比 CHOP 組(1.5%)高，總計

有 9 個案例，其中 7 個案例是發生在 R-CHOP 組治療期間。

血液學方面：在每個治療週期後，R-CHOP 組比 CHOP 組較常發生第 3 和第 4

級白血球減少症(88%比79%)和嗜中性白血球減少症(97%比88%)(見3.4警語與

注意事項)。沒有證據顯示 R-CHOP 組病人發生嗜中性白血球減少症的期間長。

至於貧血(CHOP 組為 19%而 R-CHOP 組為 14%)和血小板減少症(CHOP 組為

16%而 R-CHOP 組為 15%)在這兩個治療組間沒有差異。兩組間所有血液方面的

異常復原至正常的時間相似。

心臟方面：發生第 3 和第 4 級心律不整，特別是上心室心律不整如心搏過速和

心房不規則跳動/纖維性顫動，在 R-CHOP 組(14 位病人, 6.9%)比在 CHOP 組(3

19

位病人,1.5%)高。這些心律不整或是由於莫須瘤(MabThera)輸注或者與病患已

存有之身體狀態有關，例如發燒、感染、急性心肌梗塞或已存在的呼吸和心血管

疾病(見 3.4 警語與注意事項)。其他第 3 和第 4 級心臟事件包括心衰竭、心肌疾

病和冠狀動脈疾病表徵的發生率，在這兩個治療組間沒有差異。

神經系統方面：在治療期間，R-CHOP 組中 4 位(2%)均有心血管危險因子的病

人，於第一次療程中發生血栓性栓塞的腦血管意外。其他血栓性栓塞事件的發生

率在治療組間沒有差異。相反地，CHOP 組有 3 位病人 (1.5%) 發生腦血管病

變，且全都發生於追蹤期。

3.7.2 併用 CVP 化學療法

以下資料來自於一項比較 MabThera 加 CVP (縮寫為 R-CVP) 與單獨使用 CVP

治療的第三期隨機臨床試驗，試驗包含 321 位受試者 (R-CVP 組有 162 位，CVP

組有 159 位)。兩治療組間有關不良事件種類與發生率的差異，主要來自於和

MabThera 單一治療有關的典型不良事件。

以下是發生率 ≥2%，R-CVP 病人發生率高於 CVP 病人的第 3 與 4 級臨床不良

事件，因此這些不良事件可以歸因於 R-CVP。不良事件依據國家癌病組織

(National Cancer Institute，縮寫為 NCI) 通用毒性評分表 (Common Toxicity

Criteria，縮寫為 CTC) 分為 4 個等級。

20

- 疲倦：3.7% (R-CVP)，1.3% (CVP)

- 嗜中性白血球減少症：3.1% (R-CVP)，0.6% (CVP)

輸注相關反應：所有接受 R-CVP 治療的病人中，有 9% 出現嚴重或生命威脅性

(NCI CTC 第 3 與 4 級) 輸注相關反應 (定義為 MabThera 靜脈輸注期間或輸注

後一天內) 徵候與症狀。這些結果和進行單一治療時觀察到的結果一致，包括寒

顫、疲倦、呼吸困難、消化不良、噁心、紅疹 NOS、潮紅。

感染：兩組病人在治療期間及試驗治療結束後 28 天內發生感染或寄生的比率類

似 (R-CVP組為33%，CVP組為32%)。 常見的感染為上呼吸感染，接受R-CVP

與 CVP 治療的病人中，分別有 12.3% 及 16.4%受到感染；其中 常發生的感

染症為鼻咽喉炎。

接受 R-CVP 與 CVP 治療的病人中，分別有 4.3% 與 4.4% 發生嚴重感染，但

試驗中並未出現任何生命威脅性感染。

血液實驗室檢查異常：在接受 R-CVP 與 CVP 治療的病人中分別有 24% 與 14%

的病人在治療期間出現第 3 或 4 級嗜中性白血球減少症，而兩治療組病人發生

第 4 級嗜中性白血球減少症的比率相似。這些實驗室檢驗結果被視為不良反應，

而且導致在接受 R-CVP 與 CVP 治療的病人中分別有 3.1% 與 0.6%需要接受醫

療。其他所有實驗室檢查異常都在未經治療的情況下緩解。此外 R-CVP 組中，

嗜中性白血球減少症的高發生率和感染與寄生的高發生率並無關聯。

21

試驗發現第 3 與 4 級貧血 (R-CVP 組為 0.6%，CVP 組為 1.9%) 以及血小板缺

乏症 (R-CVP 組 為 1.2%，CVP 組沒有出現此副作用) 的發生率，在兩治療組

之間沒有重要的差異性。

心臟病變：心臟疾病在安全性族群中的總發生率很低 (R-CVP 組為 4%，CVP

組為 5%)，且兩治療組之間的差異性不具意義。

3.7.3 上市後使用經驗

莫須瘤(MabThera)上市後其他嚴重輸注相關反應曾被報告(請參考 3.4 節，警語與

注意事項)。

在上市後持續監測莫須瘤(MabThera)的安全性，已觀察到下列嚴重不良反應：

心血管系統：觀察到的嚴重心臟事件，包括心衰竭和心肌梗塞，大部分與輸注相

關反應有關，主要是發生在已有心臟疾病和/或接受具心臟毒性化學療法的病

人。血管炎 (主要發生於皮下) 如白血球分裂性血管炎 (leukocytoclastic

vasculitis) 發生率非常低。

血液和淋巴系統：有極少數的全部血球減少症的案例。

嗜中性白血球減少症：在 後輸注莫須瘤(MabThera)後的四個星期後很少發生

嗜中性白血球減少症。

呼吸系統：輸注相關反應段落中有關於呼吸衰竭/不足以及肺部浸潤的說明 (請

22

參考 3.4 節，警語與注意事項)。非輸注相關反應引起的肺部浸潤與間質性肺炎

的發生率很低。

皮膚和附屬組織：有極少數嚴重大水皰皮膚反應的報告，包括毒性上皮壞死的致

命性案例。

神經系統：有極少數顱神經病變伴隨或未伴隨末梢神經病變的案例。顱神經病變

的徵兆和症狀，如嚴重視力喪失、聽力喪失、其他感覺的喪失和面部神經麻痺，

在莫須瘤(MabThera)治療後數個月內都可能發生。

全身性：極少數案例有 serum sickness-like reaction。

3.8 過量

人體臨床試驗未有過量的經驗。並沒有試驗過比單一劑量 500 mg/m2 更高的劑

量。

4.藥理性質及作用

4.1 藥效學性質

4.1.1 作用機轉

Rituximab 是嫁接的(chimeric)鼠/人類單株抗體，能特別與橫跨膜

(transmembrane)抗原 CD20 結合。這個抗原位於 pre-B 及成熟 B 淋巴細胞，但

23

不位於造血幹細胞、pro-B 細胞、正常的漿細胞或其他正常組織。在大於 95%的

所有 B-細胞非何杰金氏淋巴瘤(NHLs) 中，表現出此抗原。與抗體結合後，CD20

不會內化或從細胞膜脫落。CD20 不會像自由抗原，在血漿內循環，因此不會競

爭著與抗體結合。

Rituximab 與在 B 淋巴細胞上的 CD20 抗原結合，且啟動免疫反應，以促成 B-

細胞的溶解。細胞溶解的可能機制包括補體依賴的細胞毒殺作用(CDC)及抗體依

賴的細胞毒殺作用(ADCC)以及誘導細胞凋亡(apoptosis)。 後，體外研究顯示，

rituximab 可使對有些化學治療劑的細胞毒殺作用產生抗藥性的人類 B-細胞淋巴

瘤株變敏感。

接受第一劑治療後，病人的週邊 B 細胞中位數會降到低於正常標準值，然後於

治療完成 6 個月後開始恢復，於完成治療後 9-12 個月會回到正常標準。

在接受人類抗鼠抗體 (human anti-mouse antibody，縮寫為 HAMA) 評估的 67

位病人中，沒有病人呈現陽性反應。而在 356 位接受人類抗嫁接抗體 （HACA）

評估的病人中，有 1.1% (4 位病人) 呈現陽性反應。

4.1.2 療效 / 臨床試驗

4.1.2.1 低惡度或濾泡性非何杰金氏淋巴瘤

起始治療、每週 1 劑連續 4 劑

24

在樞紐試驗中，166 位具有復發性或低惡度抗化學療法性或濾泡性B細胞的NHL

病人，以靜脈輸注接受 375mg/m2 MabThera治療，每週 1 劑連續 4 劑。在意向

治療 (intent-to-treat，縮寫為ITT) 族群中，整體反應率 (overall response rate，

縮寫為ORR) 為 48% (95% 信賴區間為 41%-56%)，完全反應 (complete

response，縮寫為CR) 率為 6%，而部分反應 (partial response，縮寫為PR) 率

為 42% 。 對 於 有 反 應 的 病 人 而 言 ， 估 計 疾 病 發 展 到 惡 化 時 間 (time to

progression，縮寫為TTP) 的中位數為 13 個月。

在一項子群體分析中，ORR 在罹患 IWF B、C 以及 D 組織亞型之病人比 IWF A

亞型高 (58% vs. 12%)， 大腫瘤直徑< 5 公分的病人比> 7 公分的病人高 (53%

比 38%)，以及化學療法敏感性復發比抗化學療法性(定義為反應期< 3 個月)復

發高 (50% 比 22%)。過去曾經接受自體骨髓移植治療 (autologous bone

marrow transplant，縮寫為 ABMT) 之病人的 ORR 為 78%，相對於未接受 ABMT

治療之病人的 ORR 為 43%。不論是年齡、性別、淋巴瘤等級、 初診斷、是

否出現巨瘤症、LDH 正常或過高，或是淋巴結外疾病 (extranodal disease) 對

MabThera 的治療反應，都不具有統計上的顯著差異 (費雪準確檢定 [Fisher’s

exact test])。

試驗發現反應率和癌症是否波及骨髓有統計上的顯著相關。波及骨髓之病人的反

應率為 40%，而骨隨未受波及病人的反應率則為 59% (p=0.0186)。但是這個發

現並未受到逐步邏輯回歸 (stepwise logistic regression) 分析的支持，以下的因

25

素為經分析確定的預後因子：組織學型態、基準期 bc1-2 陽性、對上一次化療

產生抗性以及巨瘤症。

起始治療，每週 1 劑共 8 劑：在一項多中心、單一組別的試驗中，37 位罹患復

發性或抗化學療法性、低惡度或濾泡性B細胞的NHL病人，靜脈輸注 375mg/m2

的MabThera，每週 1 劑連續 8 劑。結果發現這些病人的 ORR 為 57% (95% 信

賴區間為 41-73%；CR為 14%，PR為 43%)，而對於具有反應的病人而言，推

測TTP中位數為 19.4 個月 (幅度為 5.3-38.9 個月)。

起始治療，巨瘤症，每週 1 劑共 4 劑：集合三項試驗的資料中，39 位罹患復發

性或抗化學療法性、巨瘤症 (單一腫瘤直徑 ≥10 公分 )、低惡度或濾泡性B細胞

的NHL病人，靜脈輸注 375mg/m2 的MabThera，每週 1 劑連續 4 劑。結果發現

這些病人的 ORR 為 36% (95% 信賴區間為 21-51%；CR為 3%，PR為 33%)，

而對於具有反應的病人而言，推測TTP中位數為 9.6 個月 (幅度為 4.5-26.8 個

月)。

再治療，每週 1 劑共 4 劑：在一項多中心、單一組別的試驗中，58 位罹患復發

性或抗化學療法性，低惡度或濾泡性B細胞的NHL且在前次療程中有達到臨床反

應的病人，以靜脈輸注 375mg/m2 MabThera進行再治療，每週 1 劑連續 4 劑。

三位病人在加入本試驗前已經接受過兩個MabThera療程，因此在本試驗中接受

的已是第三個療程。另外有兩位病人在試驗中接受兩次再治療。試驗中的 60 次

26

再治療的 ORR 為 38% (95% 信賴區間為 26-51%；CR為 10%，PR為 28%)，

而對於具有反應的病人而言，推測TTP中位數為 17.8 個月 (幅度為 5.4-26.6 個

月)。結果顯示再治療所達到的TTP比前一次MabThera療程的結果（12.4 個月）

更好。

起始治療，與CVP合併治療：在一項開放性的隨機試驗中，共有 322 位罹患低

惡度或濾泡性B細胞且未曾接受治療的NHL病人，經隨機分組接受CVP化學療法

(cyclophosphamide 750 mg/m2、vincristine 1.4 mg/m2 且第一天 多不超 2

mg，以及prednisolone第 1-5 日每日 40 mg/m2 )，每 3 週一次共 8 個週期，或

者接受MabThera 375 mg/m2與CVP合併治療 (R-CVP)，MabThera在每個治療

週期的第一天給予。共有 321 位病人 (R-CVP有 162 位，CVP有 159 位) 接受

治療與藥效分析。資料分析時，受試者觀察時間的中位數為 18 個月。就主要療

效指標亦即治療失敗的時間而言，R-CVP產生相對於CVP的顯著優勢 (25.9 個

月比 6.7 個月，p < 0.0001，對數等級檢定 [log-rank test])。R-CVP 相對於單

獨使用CVP治療，經Cox回歸分析證明可將經歷治療失敗的風險降低 67% (95%

信賴區間：56%-76%)。R-CVP組的Kaplan-Meier估計 12 個月不發病機率為

69%，相較於CVP組的 32%。R-CVP組病人對腫瘤產生反應 (CR、CRu、PR) 的

比率 (80.9%) 顯著高於 CVP 組 (57.2%) (p< 0.0001，卡方檢定 [Chi-Square

test])。R-CVP組在 18 個月時尚未達到治療反應期間中位數，而CVP組為 9.8 個

27

月 (p < 0.0001，對數等級檢定)。在所有產生反應的病人中，Cox回歸分析顯示

R-CVP可以將復發風險降低 70% (95% 信賴區間：55%-81%)。

R-CVP 組病人到下次淋巴瘤治療或死亡的時間 (無法估計) 顯著比 CVP 組

(12.3 個月) 長 (p < 0.0001，對數等級檢定)。相較於 CVP，使用 R-CVP 治療

顯著延長疾病惡化的時間 (R-CVP 為 27 個月，CVP 為 14.5 個月)。12 個月時

尚未復發的病人比率在 R-CVP 與 CVP 組分別有 81% 與 58%。

相較於 CVP，使用 R-CVP 治療對於以下子群體具有一致且正面的治療效果：

BNLI 標準、年齡、淋巴結部位外、波及骨髓、LDH 升高、β2 微球蛋白、國際預

後指數 (International Prognostic Index)、B 型症狀、巨瘤症、淋巴結疾病以及

濾泡淋巴瘤預後指數 (Follicular Lymphoma Prognostic Index)。

由於分析時的事件數目與相對較短的 18 個月觀察期，因此無法推論有關整體存

活率的差異。

4.1.2.2 B 瀰漫性大細胞非何杰金氏淋巴瘤

共有 399 位罹患瀰漫性B大細胞淋巴瘤且過去未接受治療的老年病人，在一項開

放性的隨機試驗中接受標準CHOP化學療法 (cyclophosphamide 750 mg/m2、

doxorubicin 50 mg/m2、vincristine 1.4 mg/m2 且第一天 高劑量不超過 2

mg/m2、以及prednisone第 1-5 日每日 40 mg/m2，每 3 週一次共 8 個週期，或

28

接受MabThera 375 mg/m2 加上CHOP治療 (R-CHOP)。MabThera的給予時間

為每個治療週期的第一天。

終藥效分析包含所有隨機分組病人 (CHOP 有 197 位，R-CHOP 有 202 位)，

這些病人追蹤時間的中位數為 31 個月。兩治療組的基準期特性與疾病狀態相

當。 終分析結果證實 R-CHOP 顯著增加無事件的存活時間 (主要療效參數，

事件定義為死亡、復發或淋巴瘤惡化或展開新的抗淋巴瘤治療) (p=0.0001)。依

據 Kaplan Meier 法估計 R-CHOP 組的無事件存活期間中位數為 35 個月，而

CHOP 組為 13 個月，相當於將風險降低 41%。24 個月時，R-CHOP 組的整體

存活率估計值為 68.2%，CHOP 組為 57.4%。後續關於整體存活期間的分析 (追

蹤 期 中 位 數 為 38 個 月 ) 結 果 確 定 R-CHOP 比 CHOP 治 療 更 具 優 勢

(p=0.0094)，並且可將風險降低 33%。

所有次要參數 (反應率、無惡化存活、無疾病存活、反應期間) 的分析結果證實

R-CHOP 相對於 CHOP 的治療效果。完成 8 個週期的治療後，R-CHOP 組的完

全反應率為 76.2%，而 CHOP 組為 62.4% (p=0.0028)。疾病惡化與復發的風險

分別因為 R-CHOP 治療而降低 46% 與 51%。

在所有病人子群體 (性別、年齡、年齡調整後的國際預後指數、Ann Arbor 分級、

ECOG、β2 微球蛋白、LDH、白蛋白、B 型症狀、巨瘤症、淋巴結外部位、波

及骨髓) 中，無事件存活及整體存活 (R-CHOP 相較於 CHOP) 風險比分別小於

29

0.83 與 0.95。依據年齡調整後的國際預後指數，R-CHOP 不管病人的風險高低

均可增進治療結果。

4.2 藥物動力學特性

4.2.1 分佈與排除

第一期試驗中針對B細胞淋巴瘤復發病人 (樣本數=15) 進行的藥物動力學研究

中，投予病人 10、50、100 或 500 mg/m2 單劑量的rituximab，結果顯示血清濃

度與半衰期和劑量成比例。

166 位罹患復發型或抗化學療法型低惡度或濾泡性非何杰金氏淋巴瘤的病人

中，被納入第 3 期樞紐試驗，並以 375 mg/m2 的劑量經靜脈輸注接受rituximab

治療，每週 1 劑共 4 劑，其中 14 位病人的第 1 劑與第 4 劑靜脈輸注治療後的平

均血清半衰期分別為 76.3 小時 (幅度為 31.5-152.6 小時) 與 205.8 小時 (幅度

為 83.9-407.0 小時)。第 1 次與第 4 次輸注後的平均Cmax 分別為 205.6 ± 59.5

µg/ml 以及 464.7 ± 119.0 µg/ml。第 1 次與第 4 次輸注後的血漿清除率分別為

0.0382 ± 0.0182 l/h 與 0.0092 ± 0.0033 l/h。但是血清濃度的差異性很大，有

反應病人在第 4 次輸注治療前後以及治療後的rituximab血清濃度在統計上顯著

高於無反應的病人。血清濃度與基準期的腫瘤負擔及循環B細胞數呈負向相關。

一般而言，rituximab在 後一次治療後的 3-6 個月內都可以在血液中偵測到。

30

目前尚未針對 DLCL 病人的體內分布與排除進行廣泛研究，但是已知數據顯示在

類似劑量下，DLCL 病人的血清 rituximab 值與低惡度或濾泡性非何杰金氏淋巴

瘤的病人的血清 rituximab 值相當。

5.藥劑特性

5.1 賦形劑

賦形劑: sodium citrate, polysorbate 80, sodium chloride, water for injection.

5.2 不相容性

未觀察到莫須瘤(MabThera)與聚氯乙烯(polyvinyl chloride)或聚乙烯

(polyethylene)袋或輸注器間有不相容性現象。

5.3 安定性

莫須瘤(MabThera)配製後的溶液在 2℃到 8℃之間存放 24 小時後再於室溫下存

放 12 小時，仍能維持其物理及化學上的安定。

5.4 特別說明

5.4.1 儲存的特殊注意事項

儲存注射劑在 2 到 8℃(在冰箱內)。為了避免光線照射，將容器放在盒子內(見

5.3 安定性與 5.4.2 使用及處理說明)

31

5.4.2 使用及處理說明

在無菌條件下抽取莫須瘤(MabThera)的需要量，注入在裝有無菌、無熱原的

0.9%生理食鹽水或 5%葡萄糖溶液的輸液袋中，把 rituximab 稀釋到 1-4 毫克/

毫升的計算濃度。混合溶液時，請輕輕倒轉袋子，以避免起泡。在給藥前，應以

視覺檢查注射藥物是否有顆粒物質或變色。

從微生物學的觀點來看，配製好的點滴溶液應該立即使用。若未立即使用，使用

者必須注意使用中儲存時間與使用前情況，通常在 2-8℃ 的情況下保存期間不

應超過 24 小時，除非稀釋過程是在嚴密控制且確定為無菌狀態下進行。

藥品過期後，不可使用。

包裝

10 毫升、50 毫升小瓶裝，100 瓶以下盒裝。

請將藥品放在孩童無法取得的地方

本藥限由醫師使用

衛署菌疫輸字第 000699 號

2004 年 3 月

01.05-MAB-3A01

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製造廠：F. Hoffmann-La Roche Ltd.

廠 址：Grenzacherstrasse 124 , CH-4070, Basel, Switzerland.

藥 商：羅氏大藥廠股份有限公司

台北市民生東路 3 段 134 號 9 樓

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