dr. szűcs gabriella de Áok belgyógyászati intézet
TRANSCRIPT
1
Szisztémás sclerosis és rokon kórképek
Dr. Szűcs Gabriella
DE ÁOK
Belgyógyászati Intézet
Reumatológiai Tanszék
ORFI
2021. október 5.
Patogenezis
Tünetek Diagnosztika
Terápia
Fogékony szervezet
SSc patogenezis
Exogén behatások
Jellegzetes patológiai eltérések (obliteratív vasculopathia, fibrosis)
Immunrendszer aktivációja
Fibroblast aktiváció Endothel aktiváció/károsodás
▪ SSc-s testvér esetén 15-19x rizikóemelkedés az átlag populációhoz képest
▪ HLA asszociáció: HLA-DRB1*01, -DRB1*04, DRB1*08, HLA-DQB1, -DPB1*1301
▪ Non-HLA SNP-k: T és B sejtek szignalizációjában, érésében résztvevő gének, TGF-β
▪ amerikai Cochtaw indiánok: fibrillin gén mutációja ( 15-ös kromoszóma)
▪ Szerves oldószerek (toluol, benzol)
▪ Silica▪ Vinil-klorid▪ Gyógyszerek
(bleomycin)▪ Infekciók (pl. EBV,
CMV)
Pathogenic Association Gene Study Type
Vascular eNOS Candidate gene
ACE Candidate gene
ET-1 Candidate gene
ETR-A/B Candidate gene
Immune/inflammation STAT4 Candidate gene/GWASa
IRF5 Candidate gene/GWASa
CD247 GWASa
TNIP1 GWASa
BLK Candidate genea
TNFSF4 Candidate genea
BANK1 Candidate genea
MIF Candidate genea
Connective tissue CTGF Candidate gene
Fibrillin-1 Candidate gene
SPARC Candidate gene
Stern and Denon: Rheum Dis Clin N Am 41 (2015) 367–382 http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2015.04.002
Szisztémás sclerosis
SSc fibroblastok perzisztens aktivációja:
epigenetikai változások
megváltozott microRNA expresszió (miR-29, miR-155)
Fuschiotti P et al:Immunotargets Ther 2016 Apr 11;5:21-35
Fibrosis gátlás
Cutulo M. EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1614915
Raynaud’s phenomenon → microvascularis leak hemorrhagiákal, capillaris vesztés → szöveti ischemia
Szisztémás sclerosis, mint microvascularis betegség
Cutulo M. EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1614915
Cutulo M. EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1614915
Csökkent vasodilatatio• endothelium-dependens vasodilatatio • Vasodilatatorok termelődése (NO) • NOS3 gén expresszió (eNOS kódolás) az EC-ben
Vasoconstrictio
VasodilatatioFokozott vasoconstrictio• ET-1, angiotensin
Intravascularis abnormalitások
•Thrombocyta -aktiváció• csökkent fibrinolysis → vascularisbiomarkerek - vWFAg, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb.• +•Leukocyta-aktiváció• Csökkent vvt-flexibilitás
Angiostaticus faktorok
Proangiogen faktorok
VEGFPDGFTGF-1FGF-2PIGFET-1MCP-1TNF-αIL-8E-selectinP-selectinUrokinase plasminogen activatorreceptors
AngiostatinEndostatinCXC chemokin ligand 4 (CXCL4)ThrombospondinIL-4
Endothelial cellsEpithelial cellsVSMCsFibroblastsMononuclear cellsPlatelets
M1 macrophag: effektor sejtek, microbicid/tumoricid aktivitás, proinflammatorikus cytokin termelés (TNF-alpha, IL-6, IL-1)M2 macrophag: anti-inflammatory cytokin termelés (IL-4, IL-13, IL-10), szöveti fibrosis fokozása.
Cutulo M. EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1614915
Cutulo M. EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1614915
Cell type Major cytokine products
Endothelial cells
Activated or damaged IL-1, IL-6, IL-8, IGF-1, PDGF, TGF-beta, ET-1
Immune or inflammatory cells
Monocyte/macrophage IL-1, TNF
Lymphocytes IL-2, -4, -6, -8
Mast cells, neutrophils, eosinophils bFGF, proteases
Fibroblasts
Scleroderma fibroblasts TNF, IL-1, IL-6, TGF-beta, IGF-1, DGF
Citokin termelő sejtek az SSc patogenezisében
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-systemic-sclerosis-sclerodermaC. Denton 2017.
Fibroblast response Mediators
Increased fibroblast chemotaxisTGF-beta, IL-4, TNF-alpha and beta, PDGF, IFN gamma, ET-1
Increased fibroblast proliferationIL-1 alpha and beta, bFGF, aFGF, PDGF, IL-6, EGF, TGF-beta (via PDGF), ET-1, IL-17
Increased collagen synthesis TGF-β, IL-1 alpha and beta, IL-4, IGF
Decreased collagen synthesisbFGF, IFN gamma and alpha, relaxin, EGF, TNF-alpha
Increased collagenase synthesis IL-1 alpha and beta, bFGF, TNF-alpha and beta
Decreased collagen synthesis TGF-beta
Increased TIMP synthesis IL-1 alpha and beta, TGF-beta
Decreased TIMP synthesis IL-6
A fibroblastok collagen termelését befolyásoló citokinek
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-systemic-sclerosis-sclerodermaC. Denton 2017.
Patogenezis
Tünetek Diagnosztika
Terápia
Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2012-202295
©2012 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism
Raynaud phenomen
Puffy fingers (sclerodactylia-ba forduló)
Antinuclearis antitest +
Specifikus SSc antitest + (anticentromer és antitopoisomerase-I - antiScl70)
Kóros capillaroscopos kép - scleroderma pattern
Very early systemic sclerosis - diagnózis
Klinikai manifesztációk
Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Lancet. 2017 Oct 7;390(10103):1685-1699
2013 EULAR/ACR klasszifikációs kritériumok - SScdiagnózis – szenzitivitás javulása
A szubklasszifikáció nem fedi le a SSc-spektrum különböző fenotípusait
Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Lancet. 2017 Oct 7;390(10103):1685-1699
2013 EULAR/ACR klasszifikációs kritériumok - SScdiagnózis – szenzitivitás javulása
A szubklasszifikáció nem fedi le a SSc-spektrum különböző fenotípusait
▪ Bőrtünetek kiterjedtsége▪ Autoantitest profil▪ Szervi érintettség▪ Betegség progresszió és kimenetel
Ujjfekélyek▪ SSc-ban kb. 50%-ban alakulnak ki▪ dcSSc-ben korábban jelennek meg, anti-Scl70 pozitívakban gyakoribb, gyakori
asszociáció a CV eltérésekkel
▪ Szövődmények: infekció, gangraena, osteomyelitis, autoamputáció!
Modified Rodnan Skin Score (MRSS)
1 2 3Skin score grade A szövettan korrelál a mRSS értékkel
Face
Upper armChest
Forearm
HandFingers
Thigh
Leg
Foot
Upper arm
Abdomen
Forearm
HandFingers
Thigh
Leg
Foot
Total _____ / 51
1 3201 320
1 320
1 320
1 320
1 320
1 320
1 320
1 320
1 3201 320
1 320
1 320
1 320
1 320
1 320
1
32
0
1 320
UninvolvedMild thickeningModerate thickening
Severe thickening
Date
ID
mRSS értékelése
Denton and Silver, 2011
Standardization of the mRSS for use in clinical trials of SSc. Khanna D, .. Denton CP. J Scleroderma RelatDisord. 2017;2:11-18.
Szerológiai alcsoportok SSc-ben
Anti-U3RNP
Anti-U1RNP
Diffúz cutan SSc Limitált cutan SSc
Overlap
Anti- Scl-70 = ILD
Anti-centromere = PAH
Anti-RNA pol III = renalis crisis (+malignitás)
Anti-PM-Scl = SSc-myositis
Overlap, arthritis, ILD
Anti-U3RNP = ILD, PAH, myositis
Anti-Th/To = ILD, PAH Clements PJ and Furst DE. Systemic Sclerosis. Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, 2004.
50-60%:
anti-centromer,
anti-Scl70,
anti-RNA polimeráz III
Kuwana M. A To-Do List at Diagnosis of Systemic Sclerosis with Positive Anti-RNA polymerase III antibodies. The Journal of Rheumatology 2017; 44:5; doi:10.3899/jrheum.170037
Anti-RNA polymerase III:
dcSSc – bőrpontszám követése! – rapid progresszió
Renalis krízis!
Társuló malignitás!
Izületi contractura
Tendon friction rub
Jaeger VK et al. Incidences and Risk Factors of Organ Manifestations in the Early Course of SystemicSclerosis: A LongitudinalEUSTAR Study PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0163894, 2017
Hosszútávú progresszió és tartós tünetekTerápiás sürgősség –Korai progresszorok
Arthritis & Rheumatology, Volume: 72, Issue: 7, Pages: 1049-1058, First published: 05 March 2020, DOI: (10.1002/art.41246)
Belső szervi manifesztációk
Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9
Elhai M, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:1897–1905. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211448
Progresszív SSc-ILD prediktív tényezői
SSc-specifikus• Diffúz cutan forma• Anti-Scl70+• Betegség fennállás <
3év
Klinikai
• Férfi nem
• Idősebb életkora
• CRP b, kiindulási We
• GERD
• Arthritis
• SpO2 csökkenés a 6 perces séta teszt során
HR-CT
• Fibrosis kiterjedése >20%
Légzésfunkció
• Alacsony kiindulási FVC és DLCO
Volkmann ER. Journal of Scleroderma and Related Disorders 2020, Vol. 5(2S) 31– 40
Kit kell kiemelni?
Nihtyanova and Denton Journal of Scleroderma and RelatedDisorders 2020, Vol. 5(2S) 6–16.
ILD szűrése
Légzésfunkció
• FVC% predicted
• DLCO% predicted
Képalkotó vizsgálat
• Tüdő HR-CT
6MWT
• Borg dyspnoeindex
• pulsoximetria
+ echocardiogram+ egyéb
Fizikális vizsgálat
• Tüdő HR-CT•
• Technikai nehézségek
• Kiértékelés nehézségei
UIP pattern
https://en.wikipedia.org/wiki/Usual_interstitial_pneumonia https://radiopaedia.org/articles/non-specific-interstitial-pneumonia-1?lang=us
NSIP pattern
Hoffmann-Vold A-M, et al. Ann Rheum Dis 2021;80:219–227
EUSTAR database
ILD team
Alapbetegség diagnózisának felállítása (Alcsoport besorolás)
ILD szűrővizsgálatok
Progresszív ILD predikciója
Vizsgálatok a követés során
(klinikai tünetek, légzésfunkció, képalkotó)
Terápia tervezése - gyógyszerválasztás
Progresszív SSc-ILD követése
• Klinikai tünetek monitorizálása 3 havonta
• Légzésfunkció (FVC, DLCO) – 3-6 havonta
• Képalkotó (HR-CT) ismétlése indokolt esetben
Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9
Elhai M, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:1897–1905. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211448
Pope J. Factors associated with pulmonary arterial hypertension (PAH) in systemic sclerosis (SSc).Autoimmunity Reviews 19 (2020) 102602
SSc-PAH
Klinikai jellemzők-Fulladás, csökkent terhelhetőség-Izolált DLCO csökkenés-PAP emelkedés az echon-RHC
Benza R. Chest. 2019 Aug;156(2):323-337.
Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9
Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9
Gasztrointesztinális érintettség
▪ A betegek 90%-ában▪ Patogenetika: fibrosis, autonóm neuropathia, vascularis malformációk▪ Érintett szakasz: oesophagus, de a GI traktus bármelyik része
▪ Nyelőcső dysmotilitás, szűkület-tágulat, reflux oesophagitis, „görögdinnye” gyomor, intestinalispseudo-obstrukció, bakteriális túlnövekedés, anorectalis inkontinencia, exokrin pancreasinsufficiencia
Veseérintettség
▪ Scleroderma renalis krízis: az SSc-s betegek 2-15%-a, dcSSc-ben az első 3-5 évben gyakoribb
Endothelialis sérülés Intima proliferáció
Érlumen szűkület
Csökkent renalis perfúzióA juxtaglomerularisapparátus
hyperplasiája
Fokozott renintermelés és szekréció
Malignus hypertenzió
TGF-β, VEGF
PDGF, CTGF
Musculoskeletális tünetek
▪ 46-97%-ban
▪ Érintett területek: bőr és subcutis, ízületek, inak, vázizomzat, csontok
▪ Kontraktúrás ízületek, arthralgia, arthritis, tendinitis, crepitatio az ín felett („tendon friction rubs”), myalgia, myositis
Patogenezis
Tünetek Diagnosztika
Terápia
SSc - Terápia
Korai diagnózis Altípus meghatározás Szervi érintettség felmérése
Prognózis meghatározása
Korai kezelés
Szervi érintettségek
kezelése
Immunmoduláció/immunszuppresszi
ó
Antifibrotikuskezelés
Vasodilatatorkezelés
+
Pellar RE, Pope JE. Evidence-based management of systemic sclerosis: Navigating recommendations and guidelinesSemin Arthritis Rheum. 2017 Jun;46(6):767-774
Vasc
ular
iste
rápi
a
Befogadott PAH terápiák
Sean Gaine, and Vallerie McLaughlin Eur Respir Rev 2017;26:170095
©2017 by European Respiratory Society
PAH – kezdeti terápia jelenleg
Sean Gaine, and Vallerie McLaughlin Eur Respir Rev 2017;26:170095
Hachulla E. CHEST 2020; 157(4):945-954
70 év
SSc-PAH túlélés
55,3%51,9%
57%
81,9%
<70 év
• A Raynaud phenomen kezelése ritkán teljesen effektív
• Kb. a betegek 1/3-a – refrakter digitalis fekélyekUnmet need
Imm
unsz
uppr
essz
ió
Pellar RE, Pope JE. Evidence-based management of systemic sclerosis: Navigating recommendations and guidelinesSemin Arthritis Rheum. 2017 Jun;46(6):767-774
Korai dcSSc 3 év kezelés
Tashkin DP et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 15; 176(10): 1026–1034.
Tashkin DP et al. Lancet Respir Med. 2016 September ; 4(9): 708–719.
SLS-I és SLS-II study
Betegség fennállási idő < 7 év
Current and Emerging Drug Therapies for Connective Tissue Disease-Interstitial LungDisease (CTD-ILD)Adelle S. Jee · Tamera J. Corte. Drugs (2019) 79:1511–1528
Új terápiás lehetőségek
SSc - Terápia
Korai diagnózis Altípus meghatározás Szervi érintettség felmérése
Prognózis meghatározása
Korai kezelés
Szervi érintettségek
kezelése
Immunmoduláció/immunszuppresszi
ó
Antifibrotikuskezelés
Vasodilatatorkezelés
+Antifibrotikus
kezelés
Bruni T, Varone F. The adoption of nintedanib in systemic sclerosis: the SENSCIS study. Breathe
2020;16: 200005.
SSc duration < 7 years
Roofeh D et al. Journal of Scleroderma and Related Disorders 2020, Vol. 5(2S) 61–71
SSc kezelési stratégia I.
Roofeh D et al. Journal of Scleroderma and Related Disorders 2020, Vol. 5(2S) 61–71
SSc kezelési stratégia
• Raynaud-sy
• Digitalis fekélyek
• PAH
• SRC
• Bőr
• Tüdő
• GI tünetek• Szív
Vascularis terápia – vasodilatatorok
• Ca-csatorna blokkolók• Prostanoidok• 5PDEi – sildenafil, tadalafil,
valdenafil• Endotelin-1 receptor antagonisták –
bosentan, ambrisentan, macitentan• ACE-gátlók• Riociguat• Selexipag
Immunszupresszív szerek
• Cyclophosphamid• Mycophenolate mofetil• Methotrexat• HSCT• Biológiai ágensek – tocilizumab,
rituximab
Antifibrotikuskezelés
• nintedanib
„unmet needs”
„Unmet needs”
Diagnosztikus unmet needs
Betegség kialakulása
Első tünetRaynaud sy.
HalálKlinikai diagnózis
Első non-Raynaud tünet
Idő
Preklinikai fázis Klinikai fázis
Terápiás unmet needs
• Kit kell kezelni?
• Mikor kezdjük?
• Milyen gyógyszer? –monoterápia, kombináció, step-up, step-down?
• Meddig?
Fischer A et Distler J. Progressive fibrosing interstitial lung disease associatedwith systemic autoimmune diseases. Clin Rheumatol (2019) 38:2673–2681.
Distler O. Current and future perspectives on management of systemic sclerosis-
associated interstitial lung disease.
EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY 2019, VOL. 15, NO. 10, 1009–
1017
Volkmann ER and Varga J. Emerging targets of disease-modifying therapy for systemic sclerosis. Nature Reviews Rheumatology volume 15, pages208–224(2019)
Morgan ND et al. Curr Treatm Opt Rheumatol. 2016 March ; 2(1): 69–84. doi:10.1007/s40674-016-0038-7.
Scleromyxoedema 30-50 éves korban, férfi:nő = 1:1
monoclonalis gammopathia (IgG lambda könnyű lánc)
ritkán daganatos betegség/infectiohoz társul
arc, törzs, végtagok bőre érintett
belszervi tünetek potenciálisan súlyosak (oesophagus
dysmotilitás, veseelégtelenség, izomgyengeség)
Raynaud phenomen hiányzik
Mucin depositumok az érfalban és a dermisben
Terápia:
prednisolon
melphalan
cyclophosamid
chloroquin
PUVA, fotopheresis
plasmapheresis
IVIG
Scleredema adultorum Buschke
Diabetes mellitus
Gyerekekben infectiohoz társul
monoclonalis gammopathia gyakori
Nyak, hát (ujjak nem)
Collagen , kevés mucin lehet
Terápia:
prednisolon
D-penicillamin
PUVA, fotopheresis
Nephrogen systemas fibrosis
2000-ben írták le először dializált betegekben
a bőr megvastagodása, hyperpigmentáció, de az ujjak megkíméltek!) „narancsbőr” jellegű
belszervek fibrosisa: izom, myocardium, tüdő
trigger: nagy dózisú erythropoetin, gadolínium tartalmú kontrasztanyag (MR angio!)
dg alapja a szövettan: bőr teljes vastagságára kiterjedő fibrosis, csillag alakú és osteclast-szerű óriássejtek
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!