Zespół Schoenleina-Henocha formą nefropatii IgA u dzieci?

Schoenlein-Henoch syndrome – the from of IgA nephropathy in children

Katarzyna Pluta-Hadas1, Aldona Woźniak2, Małgorzata Janicka-Jedyńska, Jacek Zachwieja1

1Klinika Nefrologii i Kardiologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w PoznaniuKierownik: prof. dr hab. n. med. Aldona Siwińska2Pracownia Patomorfologii Układu Moczowego, Katedra i Zakład Patomorfologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w PoznaniuKierownik: dr hab. med. Aldona Woźniak

Zespół Schoenleina-Henocha (ZSH) stanowi typ układowego zapalenia naczyń charakteryzującego się odkładaniem zło-gów immunokompleksów (zawierających przede wszystkim IgA) w ścianach naczyń. Zmiany rozwijają się w niewielkich naczyniach skóry, jelit, kłębuszków nerkowych, a towarzyszy im krwotoczna wysypka, kolkowy ból jelit oraz zapalenie sta-wów. Nefropatia Schoenleina-Henocha (NSH) prowadzi do przewlekłej niewydolności nerek u ponad 20% chorych dzieci po 20 latach trwania choroby. Ryzyko rozwoju przewlekłej niewydolności nerek zależy od objawów w momencie rozpo-znania ZSH i stopnia zajęcia kłębuszków przez półksiężycowate zrosty komórkowe. Patogeneza ZSH może być związana z nieprawidłową glikozylacją IgA, która jest niewystarczająco oczyszczana w wątrobie, co daje początek tworzeniu się makrokompleksów IgA gromadzących się w układzie krążenia i tworzących złogi w ścianie naczyń i mezangium kłębusz-ków nerkowych. NSH jest związana z nefropatią IgA. Do tej pory nie osiągnięto konsensusu odnośnie do leczenia. Najnow-sze badania dowodzą, że wczesne wdrożenie leczenia metylprednizolonem lub skojarzone ze steroidami i cytostatykami może zapobiegać rozwojowi przewlekłej niewydolności nerek.

Słowa kluczowe: alergia, kłębuszkowe zapalenie nerek, zespół Schoenleina-Henocha, IgA, zapalenie naczyń

Schoenlein-Henoch purpura (SHP) is a form of systemic vasculitis characterized by vascular wall deposits of predominantly IgA, typically involving small vessels in skin, gut and glomeruli and associated with purpura, colic pain, haematuria and arthralgia or arthritis. Schoenlein-Henoch nephritis (SHN) leads to chronic renal failure in up to 20% of pediatric patients after 20 years of follow-up in selected series. The risk is related to the initial clinical presentation and the percentage of glomeruli presenting with epithelial crescents. The pathogenesis of SHN might be related to an increased production of abnormally glycosylated IgA, which is not sufficiently cleared by the liver and leads to the formation of IgA macromolecu-les, accumulating in the circulation with subsequent deposition in vessel walls and in the glomerular mesangium. SHN is related to the IgA nephropathy. No consensus about treatment has been reached up to now. Recent studies indicate that early treatment with methylprednisolone or a combination of steroids and cytotoxic drugs might prevent evolution to chronic renal failure.

Keywords: allergy, glomerulonephritis, Schoenlein-Henoch purpura, IgA, vasculitisPediatr Pol 2008; 83 (3): 274–280© 2008 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Zespół Schoenleina-Henocha (ZSH) stanowi po-stać układowego zapalenia naczyń charakteryzującą się odkładaniem złogów immunokompleksów; zawie-rających przede wszystkim IgA w ścianach naczyń (IgA vasculitis). Zmiany rozwijają się w drobnych naczyniach skóry, jelit, kłębuszków nerkowych, a to-warzyszą im krwotoczna wysypka, kolkowy ból jelit oraz zapalenie stawów [1, 2].

HEBERDEN w 1801 r. opisał zespół objawów skór-nych, stawowych, brzusznych i nerkowych u pięcio-letniego chłopca [3]. Następnie w 1832 r. SCHOENLEIN opisał objawy stawowe i skórne – określone później jako zespół Schoenleina [4]. W 1868 r. jego uczeń HENOCH opisał zmiany jelitowe, a trzydzieści lat później zmiany nerkowe u części chorych [5]. W 1914 r. OSLER

sugerował tło alergiczne lub rolę mechanizmów immu-nologicznych w etiopatogenezie zespołu [6]. W 1968 r. BERGER i HINGLAIS opisali kłębuszkowe zapalenie ne-rek charakteryzujące się odkładaniem złogów IgA w mezangium, które później otrzymało nazwę nefropatii IgA (IgAN) [1, 7]. W tym samym czasie URIZAR i wsp. wykazali obecność podobnych mezangialnych złogów IgA w biopsjach nerek pochodzących od pacjentów z nefropatią Schoenleina i Henocha [7].

EpidemiologiaZespół Schoenleina-Henocha może wystąpić w

każdym wieku, jednak zdecydowanie najczęściej do-tyczy dzieci [1, 8]. GARDNER-MEDWIN i wsp. oszaco-wali częstość zachorowań w populacji brytyjskiej na

P R A C A P O G L Ą D O W A

274

275

P R A C A P O G L Ą D O W AKatarzyna Pluta-Hadas i inni Zespół Schoenleina-Henocha formą nefropatii IgA u dzieci?

20,4/100 000 dzieci rocznie [9]. Dane amerykańskie podają zbliżoną liczbę zachorowań (13,5–18/100 000 dzieci rocznie) [10].

ZSH występuje głównie między 2 a 15 r.ż., rza-dziej w pierwszych 6 miesiącach życia. Połowa zacho-rowań przypada na pierwsze pięć, a 75% na pierwsze dziesięć lat życia. Nieco częściej 1,5:1 (1,2:1–2:1) chorują chłopcy [1], chociaż w pojedynczych publika-cjach odnotowano odwrotną tendencję [2, 8]. Zespół ten występuje znacznie rzadziej u dorosłych [11, 12]. Autorzy brytyjscy podają, że częstość zachorowań po 20 r.ż. wynosi 0,12/100 000 osób rocznie [13], bez względu na płeć [14]. Zmiany w nerkach występują-ce w przebiegu ZSH, czyli nefropatia Schoenleina--Henocha (NSH) są najczęściej występującą wtórną nefropatią wieku dziecięcego (ok. 15–22% wszystkich kłębuszkowych zapaleń nerek u dzieci) [15, 16].

EtiopatogenezaW 20–50% przypadków objawy ZSH występują w

okresie 1–3 tygodni po przebytym zakażeniu górnych dróg oddechowych, głównie paciorkowcowym (Strep-tococcus z grupy A) [17, 18]. MASUDA i wsp. wyka-zali obecność antygenów paciorkowców z grupy A w obszarach mezangialnych kłębuszków nerkowych u chorych na NSH [19]. EISENSTEIN i NAVON-ELKAN [20] opisali sześć przypadków jednoczesnego wystą-pienia ZSH i gorączki reumatycznej.

Niektórzy autorzy podkreślają całoroczne wystę-powanie zachorowań na ZSH ze szczytem w okresie jesienno-zimowym, co można wyjaśnić częstszymi infekcjami górnych dróg oddechowych w tym sezo-nie [2, 10, 14, 21]. Stwierdzono, że u dzieci, które wcześniej zaczęły uczęszczać do przedszkola, częściej występuje ZSH niż u ich rówieśników pozostających w domu, prawdopodobnie ze względu na większe ry-zyko infekcji [2, 21].

Podkreślana jest również rola innych zakażeń poprzedzających wystąpienie ZSH: wirusowych (za-każenie parvowirusem B19, wirusem różyczki, ospy, opryszczki pospolitej, WZW typu B), Mycoplasma oraz bakteryjnych (Schigella sp., Salmonella sp., Yer-sinia sp.) [22]. Zaobserwowano także wystąpienie ZSH (głównie u dorosłych) jako reakcji alergicznej na niektóre leki (ciprofloksacynę, kwas acetylosali-cylowy, wankomycynę, karbidopa/levodopa, koka-inę, inhibitory acetylocholinesterazy, karbamazepinę, streptokinazę) oraz pokarmy [23]. Opisano go także u chorych z nowotworami [24] oraz po urazach [25] i ukąszeniach owadów [12, 26]. Towarzyszyć może również zespołowi WISKOTTA-ALDRICHA [27], poalko-holowej marskości wątroby [28], niedoborowi alfa-1--antytrypsyny [29] i rodzinnej gorączce śródziemno-

morskiej (FMF, familial Mediterranen fever) [22, 30]. W części przypadków jednak nie udaje się wykazać bezpośredniej przyczyny.

Występowanie rodzinne nie jest częste, cho-ciaż opisano ten zespół u bliźniąt oraz rodzeństwa. MEADOW i wsp. opisali występowanie NSH w rodzinie, w której u innych członków rozpoznano nefropatię IgA [1, 11, 12].

YANG i wsp. analizując wyniki badań ośrodków europejskich i azjatyckich, wysunęli hipotezę o róż-nicach etnicznych w częstości występowania ZSH [2]. W publikacjach północno-amerykańskich zwraca się uwagę na znacznie częstsze występowanie ZSH u rasy kaukaskiej. W jednym z doniesień w grupie 131 chorych znalazł się tylko jeden pacjent rasy czarnej [31].

Badania immunogenetyczne u chorych z NSH ujawniły silny związek między homozygotycznością w zakresie C4A i C4B (niezależnie od fenotypu) a zachorowalnością na NSH [1]. ZSH występuje po-nadto u około 5% chorych z FMF. GERSHONI-BARUCH i wsp. wykazali zwiększoną liczbę mutacji genowych charakterystycznych dla FMF wśród izraelskich dzie-ci z ZSH. U większości dzieci obserwowano mutację M694V [30].

Podobieństwa w zakresie obrazu morfologicznego i immunofluorescencyjnego IgAN i nefropatii w ze-spole Schoenleina-Henocha skłaniają wielu badaczy do wnioskowania, że IgAN jest ograniczoną do nerek odmianą ZSH. Wykazano także wiele podobieństw w patomechanizmie obu jednostek chorobowych [1, 2, 8, 14].

Patomechanizm ZSH nie został dokładnie wyja-śniony. Jest to najprawdopodobniej proces złożony, zależny od wielu czynników. Badania immunologicz-ne potwierdzają rolę IgA. Obecność wykrywanych w zmianach skórnych i w kłębuszkach nerkowych IgA, IgG i C3 potwierdza tło chorobowe związane z odkładaniem kompleksów immunologicznych, ale dotąd nie zostało wyjaśnione, czy te kompleksy po-wstają in situ czy w układzie krążenia [23]. Nadal niewyjaśniona pozostaje także kwestia pochodzenia IgA stwierdzanej w nerkach. Jak wiadomo, IgA jest wytwarzana przez komórki plazmatyczne w błonach śluzowych, a także w szpiku i śledzionie. Ustalono, że IgA stwierdzana w nerkach jest polimerem IgA1, natomiast nie ujawniono w obszarach mezangialnych zarówno IgA2, jak i fragmentu wydzielniczego. Fakt ten przemawia przeciwko hipotezie o śluzówkowym (sekrecyjnym) pochodzeniu IgA odkładanej w ner-kach. Ponadto w IgA obecnej w nerkach stosunek łańcuchów lekkich lambda do kappa jest wyższy niż w IgA w surowicy, a także większy jest jej ładunek

ujemny. U około 50% chorych na ZSH stwierdza się podwyższone stężenie IgA w surowicy (jest to przede wszystkim IgA1 z przewagą łańcuchów lambda), a także krioglobulin zawierających IgA oraz czynnika reumatoidalnego. Stwierdzono wyższe stężenie S-IgA (sekrecyjnej IgA) w ślinie, w wydzielinie błony śluzo-wej nosa i gardła oraz zwiększone wytwarzanie IgA przez limfocyty B migdałków podniebiennych [32]. Zaobserwowano także nadmierne wytwarzania IgA przez komórki plazmatyczne obecne w blaszce wła-ściwej błony śluzowej jelita. Zaznaczyć jednak trzeba, że w złogach mezangialnych w kłębuszkach dominuje IgA1, natomiast komórki plazmatyczne błon śluzo-wych wytwarzają głównie IgA2. Istotna dla rozważań nad pochodzeniem kłębuszkowej IgA wydaje się obec-ność łańcucha J w złogach nerkowych. U chorych na ZSH syntetyzowana w szpiku i w śledzionie IgA po-zbawiona jest łańcucha J, natomiast spolimeryzowana S-IgA zawiera ten łańcuch [33].

Niektórzy autorzy donoszą o jakościowym defekcie IgA, polegającym na nieprawidłowym składzie węglo-wodanowym regionu zawiasowego surowiczej IgA1, będącym skutkiem zaburzonej glikozylacji [27]. Po-limery IgA1 tworzą kompleksy określane jako IgAIC (IgA-immune complex) zawierające IgA1, IgA2, IgG, fibronektynę, czynnik reumatoidalny, anty-a1-galakto-zę. Złogi krążących IgAIC odkładane są w kłębuszkach, gdzie odgrywają ważną rolę w zapoczątkowaniu prolife-racji komórek mezangialnych i nadprodukcji macierzy, co ostatecznie prowadzi do sklerotyzacji kłębuszków w przebiegu NSH. Ta hipoteza jest wynikiem analizy składu IgA w kłębuszkach nerkowych i w surowicy chorych. Jednocześnie w badaniu licznych modeli do-świadczalnych nefropatii IgA sugeruje się patogenną rolę kompleksów IgAIC. U pacjentów z NSH stwier-dzono wysoki poziom krążących IgAIC. Ich tworzenie jest naturalnym procesem biorącym udział w oczysz-czaniu błony śluzowej z antygenów, którym udało się przekroczyć barierę ochronną błony śluzowej i wniknąć do organizmu. W wątrobie IgA, stanowiąca składową kompleksów, wiąże się z receptorami hepatocytów, w których następnie odbywa się degradacja kompleksów. W ten sposób hepatocyt „oczyszcza” organizm z IgAIC i zapobiega krążeniu kompleksów oraz ich odkładaniu w różnych narządach, a zwłaszcza w nerkach. Kompleksy, które uległy nieprawidłowej glikozylacji, nie mogą być „oczyszczane” w wyżej wspomnianym mechanizmie. Skutkiem tego jest wzrost stężenia IgAIC [27].

Ponadto sugeruje się, że niecałkowita glikozylacja IgA odpowiedzialna jest za możliwość formowania kompleksów IgA-lecytyna, IgA1-IgG lub agregatów IgA1-IgA1. Zwrócono także uwagę, że nieprawidłowa glikozylacja IgA1 występuje u chorych z NSH, ale nie

stwierdza się jej u chorych z ZSH, którzy nie mają objawów nerkowych. Kompleksy IgAIC są wykrywane głównie w ostrej fazie NSH i ich obecność koreluje z epizodami krwiomoczu [1]. Wielu badaczy przestrzega jednak przed przedstawianiem patogenezy tej choroby jako prostej dysproporcji między syntezą a usuwaniem kompleksów [34].

Rozważana jest również rola białek układu dopeł-niacza w patomechanizmie ZSH. Stężenie składo-wych C3 i C4 w surowicy jest prawidłowe. W piśmien-nictwie opisuje się przypadki, w których stwierdzono obniżenie stężenia CH50 i properdyny wskazujące na alternatywną drogę aktywacji układu dopełniacza przez IgA [1].

Badania prowadzone przez OZALTINA i wsp. wska-zują na obecność zwiększonej liczby neutrofilów i lim-focytów ulegających apoptozie we krwi obwodowej w ostrej fazie ZSH. Hipotetycznie apoptoza może od-grywać rolę w kontrolowaniu procesów zapalnych we wczesnym okresie choroby [22].

Rozważany jest również mechanizm autoimmu-nologiczny uszkodzenia kłębuszków w ZSH. Potwier-dzeniem tej hipotezy ma być obecność przeciwciał skierowanych przeciwko komórkom mezangialnym (obecnych w 30% przypadków) [35], przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom obecnym w cy-toplazmie neutrofilów (ANCA) [36] oraz wykrycie w surowicy u niektórych chorych IgA związanej z fibro-nektyną lub kolagenem, które są prawidłowymi skła-dowymi kłębuszka.

Podobnie jak w nefropatii IgA, rozważa się też za-burzenia odpowiedzi komórkowej. Wykazano aktywa-cję limfocytów T pomocniczych, a osłabienie funkcji limfocytów T supresorowych. U chorych z objawami ZSH liczba limfocytów T o fenotypie CD4+ z recep-torami dla fragmentu Fc IgA jest zwiększona. Wzrasta również wytwarzanie cytokin: IL-2, IL-5, IL-6, inter-feronu g oraz TGF-b. KAWASAMI i wsp. [37] sugerują, że IL-4 może stanowić czynnik związany z patogenezą ZSH bez objawów nerkowych, natomiast aktywowane przez eozynofile IL-5 i ECP (eosinophil cationic pro-tein) mogą być odpowiedzialne za rozwój nefropatii.

W patogenezie glomerulopatii w ZSH znaczną rolę przypisuje się włóknikowi. Włóknik i białka dopełnia-cza stymulują agregację i degranulację neutrofilów, płytek krwi i monocytów, co prowadzi do uwolnienia cytokin, tromboplastyny tkankowej i czynników krzep-nięcia [38], a proces wykrzepiania wewnątrznaczy-niowego ma inicjować uszkodzenie kłębuszków [39]. Hipotezę tę potwierdza obecność włóknika w złogach w obrębie kłębuszków w ZSH. Niektórzy badacze uważają, że te zaburzenia w układzie krzepnięcia są wtórne do wcześniejszego uszkodzenia śródbłonków,

P E D I AT R I A P O L S K Atom 83, nr 3, maj–czerwiec 2008

276

a ich rola polega tylko na dalszym uszkadzaniu struk-tur kłębuszka i tworzeniu półksiężycowatych zrostów komórkowych [1].

Objawy kliniczneNefropatia w zespole Schoenleina-Henocha wystę-

puje u 15–16% dzieci, natomiast aż u 94% dorosłych. Różnica ta wynika z odmiennych kryteriów oceny zajęcia nerek [1, 2, 14, 18]. GEIGER i wsp. stwierdzi-li zmiany morfologiczne w kłębuszkach nerkowych u wszystkich chorych, nawet bez objawów nefropatii [17]. Nefropatia pojawia się po 3–4 tygodniach od po-czątku choroby u 80% chorych, u pozostałych po 2–3 miesiącach, bardzo rzadko później [14]. Objawy kli-niczne NSH to: makroskopowy krwiomocz (20–30%), białkomocz i/lub krwinkomocz (30–70%), objawy ostrego kłębuszkowego zapalenia nerek, zespołu ner-czycowy (ZN) z niewydolnością lub bez niewydolno-ści nerek (10%) [14].

DAVIN i wsp. [1, 7] jako czynniki ryzyka rozwoju powikłań nerkowych u dzieci z NSH wymieniają: póź-ny wiek zachorowania (powyżej 4 r.ż.), wystąpienie objawów brzusznych (silny ból brzucha, krwawienie z przewodu pokarmowego), niską aktywność czynnika XIII (poniżej 80%) i przetrwałą plamicę (utrzymującą się powyżej miesiąca). Obserwacje te potwierdzili tak-że inni autorzy [40].

Krwinkomocz/krwiomocz może się utrzymywać kilka tygodni, a nawet do 2 lat. Może być przejściowy i na ogół ustępuje bez trwałego uszkodzenia nerek. Inne objawy kliniczne, jak nadciśnienie tętnicze i obniżenie przesączania kłębuszkowego lub zespół nerczycowy z krwinkomoczem i nadciśnieniem i/lub upośledzeniem czynności nerek, występują częściej u dzieci starszych i u dorosłych. U tych chorych przebieg nefropatii jest częściej niepomyślny. Niektóre obserwacje wskazują, że zmiany nerkowe występują częściej u tych dzieci, które mają niewielkie nasilenie zmian skórnych. U dzieci z alergią pokarmową nefropatia występuje czę-ściej [12].

Białkomocz jest zwykle selektywny. Nasilony biał-komocz (powyżej 40 mg/m2 powierzchni ciała/24 h) może być przyczyną ZN i obrzęków. W NSH obrzęki mogą występować także bez białkomoczu, w wyniku hipoproteinemii spowodowanej utratą białka przez przewód pokarmowy [1, 11, 14].

Do schyłkowej niewydolności nerek w przebiegu NSH dochodzi po 2 latach trwania choroby u 5–6% dzieci i u około 25% dorosłych. Po 10 latach u około 50% chorych notuje się upośledzenie czynności nerek [11, 15]. Są to przeważnie dzieci, u których w począt-kowym okresie choroby występowały objawy ostrej niewydolności nerek i/lub zespół nerczycowy.

Przebieg NSH u dorosłych jest mniej pomyślny niż u dzieci [1, 8, 14, 21, 23, 41]. Śmiertelność z powodu niewydolności nerek wyno-

si u dzieci z NSH 1–3%, natomiast u dorosłych aż 20% [7]. Pełne wyleczenie obserwuje się głównie u dzieci poniżej 5 r.ż., u których na początku choroby obecny był jedynie krwiomocz lub niewielki, selektywny biał-komocz. W 5–7% przypadków obserwuje się nawroty NSH. Pojawiają się one głównie po przebyciu zakażeń górnych dróg oddechowych [7]. MEADOW i wsp. [12] podali następujące możliwości zejścia nefropatii S-H: A – całkowite ustąpienie objawów, B – brak odchy-leń w badaniu klinicznym, prawidłowa czynność ne-rek (może być obecny krwinkomocz i/lub białkomocz poniżej 1 g/24h), C – aktywne zmiany nerkowe (biał-komocz powyżej 1 g/24 h i/lub nadciśnienie tętnicze, GFR poniżej 60 ml/min/1,75m2), D – schyłkowa nie-wydolność nerek.

Pozanerkowe objawy kliniczne dotyczą głów-nie skóry, stawów i przewodu pokarmowego, rza-dziej ośrodkowego układu nerwowego (OUN), gałek ocznych, jąder, trzustki, ślinianek przyusznych, płuc i serca [1, 12, 14, 17, 41].

Najbardziej swoistym objawem klinicznym zespołu S-H jest rumień plamisty grudkowy, wyczuwalny pal-pacyjnie o średnicy do ok. 1 cm (dlatego w piśmiennic-twie nadal używa się równolegle z nazwą zespół S-H określenia purpura S-H). Jest to początkowy objaw u około 50% chorych. Zmiany skórne zlokalizowane są symetrycznie na podudziach, pośladkach, rzadziej na przedramionach, tułowiu, worku mosznowym. Zmia-ny oszczędzają twarz, dłonie, stopy i błony śluzowe. Czasem występują też pęcherzyki krwotoczne, krwa-wienia podskórne czy krwawienia do worka mosz-nowego sugerujące skręt jądra [42]. U dzieci choro-ba może się rozpocząć uogólnioną pokrzywką, która później przybiera typową postać plamicy krwotocznej. Zmiany utrzymują się zwykle przez kilka tygodni, czę-sto nawracają w ciągu kilku miesięcy. U ok. 10% cho-rych wznowy wysypki mogą pojawiać się w ciągu roku i rzadziej kilku lat od wystąpienia choroby. Zmiany skórne są spowodowane odkładaniem się komplek-sów immunologicznych w naczyniach włosowatych w górnych warstwach skóry (określane są także jako va-sculitis leucocytoclastica). W obrazie histologicznym widuje się również martwicę ścian naczyń oraz groma-dzenie się niespecyficznych komórek nacieku zapalne-go (głównie monocytów, limfocytów i komórek olbrzy-mich wielojądrowych) wokół naczyń włosowatych i pozawłosowatych żyłek skóry. Badania immunoflu-orescencyjne bioptatów skóry wykazały obecność IgA, C3c i kompleksów C4+C3c+C3d, fibryny/fibrynoge-nu, rzadziej C4 oraz brak C1q w ścianach naczyń oraz

277

P R A C A P O G L Ą D O W AKatarzyna Pluta-Hadas i inni Zespół Schoenleina-Henocha formą nefropatii IgA u dzieci?

P E D I AT R I A P O L S K Atom 83, nr 3, maj–czerwiec 2008

278

w tkance łącznej skóry ze zmianami chorobowymi [7, 23]. Wielu autorów podkreśla przydatność badań biopsyjnych skóry w ustaleniu rozpoznania zespołu S-H, zwłaszcza u chorych bez nefropatii. W wyborze miejsca biopsji należy zwrócić uwagę na pobranie wy-cinka z obszaru nie objętego martwicą [7].

Stawy zajęte są u około 80–90% chorych. U 60% dzieci bóle stawowe są pierwszym objawem choroby. Zajęte są stawy kolanowe i łokciowe, znacznie rza-dziej drobne stawy rąk. Bóle mają charakter wędrują-cy. Wokół zajętych stawów mogą występować obrzęki, częściej jednak stawy te nie wykazują odchyleń w ba-daniu przedmiotowym. Zmiany stawowe nie powodu-ją trwałych deformacji.

Objawy brzuszne występują u 75% chorych. Ostry, kolkowy ból brzucha jest często początkowym obja-wem zespołu S-H. Towarzyszyć mu mogą nudności, wymioty, krwiste stolce, a czasem krwawienia z górne-go odcinka przewodu pokarmowego. U 50% chorych stolec wykazuje dodatnie odczyny na krew utajoną. U większości chorych objawy brzuszne ustępują nawet bez leczenia. Zdarzają się jednak takie powikłania, jak: niedrożność, wgłobienie (głównie u młodszych dzieci), perforacja, martwica ściany jelita, zapalenie trzustki, wodniak pęcherzyka żółciowego, krwotoczne zapalenie moczowodów [2, 14, 23].

Zmiany w innych układach nie są częste. Zmiany w OUN są następstwem uszkodzenia naczyń mózgo-wych lub krwawienia śródczaszkowego. Należą do nich drgawki, śpiączka, objawy udaru mózgu. Później występujące zmiany są wtórne do nadciśnienia tętni-czego w przebiegu nefropatii [14, 40].

U dzieci poniżej 5 r.ż. może występować powikła-nie w postaci krwotocznego zapalenia moczowodu, jego zwężenia i następowego wodonercza. Rzadko występuje perforacja moczowodu. Powikłania te wy-magają leczenia operacyjnego [12]. Do wyjątkowo występujących powikłań należą krwotoki z płuc i krwioplucie. Obserwowane są one głównie u dzieci starszych i osób dorosłych [18].

Zespół Schoenleina-Henocha u dorosłychZespół S-H występuje u dorosłych znacznie rza-

dziej niż u dzieci [7, 8, 13, 23]. BLANCO i wsp. [43] zaobserwowali, że u dorosłych, podobnie jak u dzie-ci, głównym objawem chorobowym są zmiany skórne. Dorośli rzadziej gorączkują i rzadziej występują u nich objawy żołądkowo-jelitowe, natomiast częściej rozwi-ja się nefropatia. U dorosłych częściej odnotowuje się: krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz, zaburzenia czynności nerek, owrzodzenia skóry. Jako czynnik inicjujący wystąpienie zespołu S-H poda-je się wcześniejszą terapię lekami. Retrospektywne

badania autorów francuskich oparte na obserwacji 250-osobowej grupy chorych prowadzonych średnio przez 14,8 lat wykazały, że częściej niż u dzieci rozwi-nęły się poważniejsze objawy nerkowe i pozanerkowe. U 25% dorosłych z zespołem S-H występuje białko-mocz i upośledzenie czynności nerek. Jako czynniki zapowiadające możliwość gorszego rokowania, wy-mienia się białkomocz i nadciśnienie tętnicze (RR po-wyżej 160/95 mm/Hg).

Nie można natomiast określić długoterminowego rokowania na podstawie obrazu biopsyjnego nerki. Można by się spodziewać, że obecność nasilonych zmian histologicznych znajdzie swoje odbicie w póź-niejszym gorszym przebiegu klinicznym. Długoter-minowe obserwacje kliniczne takiej zależności nie potwierdziły [7, 23, 41]. Te spostrzeżenia poczynili RONKAINEN i wsp., których badania dotyczące grupy 52 dorosłych chorych były prowadzone przez średnio 24,1 lat [41]. Zwrócili uwagę na gorszy przebieg choroby u kobiet. Podkreślono również, że w czasie ciąży u ko-biet, które w dzieciństwie chorowały na zespół S-H, częściej rozwijały się nadciśnienie tętnicze i białko-mocz. Częściej także, w porównaniu z populacją kobiet bez takich obciążeń, obserwowano stan przedrzucaw-kowy (odpowiednio 70% i 5–10%) [23, 27, 41]. COOPO i wsp. obserwując grupę 152 pacjentów (95 dorosłych i 57 dzieci poniżej 16 r.ż.) przez okres od roku do 20 lat, podali podobny odsetek częstości remisji w obu gru-pach (32,5% u dorosłych i 31,6% u dzieci), uszkodze-nie funkcji nerek (31,6% u dorosłych i 29,5 % u dzieci), natomiast schyłkowa niewydolność nerek rozwinęła się aż u 15,8% dorosłych, podczas gdy tylko u 7% dzieci [8]. W grupie dorosłych chorych z zespołem S-H ob-serwuje się ponadto wyższą śmiertelność z powodu nowotworów (27%) w porównaniu ze śmiertelnością w ogólnej populacji w tym samym wieku (9%).

Podsumowując wyniki długoterminowych obser-wacji dorosłych chorych z zespołem S-H prowadzo-nych w różnych ośrodkach europejskich można wy-snuć następujące wnioski:

1. Dobrego rokowania można się spodziewać u chorych, u których w ostrej fazie choroby nie wystę-pują objawy nerkowe.

2. Nie stwierdzono zależności między nasileniem zmian w badaniu biopsyjnym nerki w momencie roz-poznania choroby a wynikami badań klinicznych po kilku latach obserwacji.

3. Istnieje większe ryzyko rozwoju schyłkowej nie-wydolności nerek u chorych, u których w momencie rozpoznania choroby obserwuje się białkomocz czy nadciśnienie tętnicze.

4. U kobiet, w związku z ciążą, ryzyko rozwoju późniejszych powikłań nerkowych jest większe.

279

P R A C A P O G L Ą D O W AKatarzyna Pluta-Hadas i inni Zespół Schoenleina-Henocha formą nefropatii IgA u dzieci?

5. Ryzyko rozwoju poważnych powikłań nerko-wych po latach trwania choroby istnieje nawet u cho-rych z umiarkowanymi objawami nerkowymi.

6. Uważa się, że gorzej rokuje zespół S-H, który występuje pierwotnie u dorosłych niż u dzieci [1, 8, 23, 41].

RokowaniePrzebieg i zejście zespołu S-H zależy od nasilenia

zmian w kłębuszkach stwierdzanych klinicznie, mor-fologicznie i immunologicznie [8, 11, 41]. Rokowa-nie w nieselekcjonowanej grupie chorych dzieci jest dobre. U osób dorosłych natomiast jest wątpliwe [8, 41]. U chorych z objawami nefropatii rokowanie zale-ży od wieku, początkowych objawów nerkowych oraz od obrazu morfologicznego i immunologicznego we wczesnym okresie choroby. Do czynników źle roku-jących zalicza się: późny wiek zachorowania, objawy ZN z krwinkomoczem lub objawy jak w gwałtownie postępującym kłębuszkowym zapaleniu nerek, obec-ność klasy V lub VI zmian morfologicznych, pozame-zangialną lokalizację złogów immunologicznych [8, 12, 41].

LeczenieW leczeniu stosuje się steroidy doustnie, wysokie

dawki metyloprednizolonu i.v., leki cytostatyczne, leki antykoagulacyjne, czasem plazmaferezę. W schyłkowej niewydolności nerek włącza się leczenie nerkozastęp-cze: dializoterapię i przeszczepienie narządu. Szacu-je się, że schyłkowa niewydolność nerek w przebiegu NS-H jest przyczyną 3% wszystkich dializ dziecięcych w Europie [8].

Leczenie glikokortykosteroidami jest skuteczne w przypadkach nasilonych zmian w przewodzie po-karmowym, przy powikłaniach neurologicznych, w przypadkach krwawień z płuc. Ciężkie, a zwłaszcza gwałtownie postępujące postaci glomerulopatii, są wskazaniem do bardziej agresywnego leczenia. Od lat 80. XX w. stosuje się wysokie dawki me-thylprednisolonu dożylnie często w skojarzeniu z lekami cytotoksycznymi (najczęściej cyklofosfami-dem) i antykoagulantami (heparyną frakcjonowaną i niefrakcjonowaną, tzw. triplet-therapy lub mul-tiple-combined-therapy). Leczenie to pozwala na uzyskanie poprawy klinicznej i zmniejszenie zmian morfologicznych (odsetka kłębuszków ze zrosta-mi). Terapia ta jest skuteczna w przypadkach zasto-sowania jej we wczesnej fazie choroby, natomiast nieefektywna w przewlekłej, aktywnej nefropatii [8, 14, 41, 44].

Według niektórych autorów stosowanie kortyko-steroidów w początkowym okresie choroby, nawet bez

objawów nefropatii, ma zapobiegać wystąpieniu zmian nerkowych [15]. Istnieją doniesienia o ryzyku masko-wania objawów perforacji przewodu pokarmowego w czasie steroidoterapii [21]. Po przeszczepieniu nerki może wystąpić nawrót zmian w przeszczepionym na-rządzie. Początkowo są to złogi IgA w mezangium, następnie zmiany rozplemowe i sklerotyzacja. Klinicz-nie nawrót objawia się krwinko- i białkomoczem, a na-stępnie rozwojem zespołu nerczycowego i utratą prze-szczepu [17, 23]. ALGOET i wsp. [23] donoszą o ryzyku nawrotu objawów chorobowych w przeszczepionej nerce i utraty 11–35% przeszczepów po 5 latach.

P I Ś M I E N N I C T W O

1. Davin JC, Weening JJ. Henoch-Schoenlein purpura nephritis: an

update. Eur J Pediatr 2001; 160: 689–695.

2. Yang Y-H, Hung C-F, Hsu C-R, Wang L-C, Chuang Y-H, i wsp.

A nationwide survey on epidemiological characteristics of chil-

dhood Henoch-Schoenlein purpura in Taiwan. Rheumatology

2005; 44: 618–622.

3. Heberden W. Commentarii di morboriana-historia et curatione.

London: T. Payne Press; 1801.

4. Schoenlein JL. Allgemeine und specielle Pathologie und Thera-

pie. Tom 3. Wyd. 3. Herissau, Germany: Literature-Comptoir;

1837.

5. Henoch EHH. Uber eine eigenthumbliche form von purpura.

Berl Klin Wochenschr 1874; 11: 641.

6. Osler W. Visceral lesions of purpura and allied conditions. BMJ

1914; 1: 517–525.

7. Davin J-C, Weening JJ. Diagnosis of Henoch-Schoenlein purpu-

ra: renal or skin biopsy? Pediatr Nephrol 2003; 18: 1201–1203.

8. Coppo R, Mazzucco G, Cagnoli L, Lupo A, Schena FP. Long-

-term prognosis of Henoch-Schoenlein nephritis in adults and

children Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2277–2283.

9. Gardner-Medwin JM, Dolezalova P, Cummins C, Southwood

TR. Incidence of Henoch-Schoenlein purpura, Kawasaki dise-

ase and rare vasculitides in children of different ethnic origins.

Lancet 2002; 360: 1197–1202.

10. Neilson HE. Epidemiology of Henoch-Schoenlein purpura. Acta

Paediatr Scand 1988; 77: 125–131.

11. Iijima K, Ito-Kariya S, Nakamura H, Yoshikawa N. Multiple

combined therapy for severe Henoch-Schoenlein nephritis in

children. Pediatr Nephrol 1998; 12: 244.

12. Meadow SR. Schoenlein-Henoch syndrome in pediatric kidney

disease. Boston: Edelman, Little, Brown and comp.; 1992. p.

1525.

13. Watts RA, Carruthers DM, Scott DG. Epidemiology of systemic

vasculitis: changing incidence or definitions? Semin Arthritis

Rheum 1995; 25: 28–34.

14. Gedalia A. Henoch-Schoenlein purpura. Curr Rheumatol Rep

2004; 6: 195–202.

15. Buchman TE. Anaphylactoid purpura: characteristic of 16 pa-

tients who progressed to renal failure. Pediatr Nephrol 1988; 2:

393–401.

16. Tracy V, Hashkes T, Hashkes P. Update on childhood vasculiti-

des. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 560–565.

17. Habib R, Niaudet P. Renal involvement in Schoenlein-Henoch

purpura. W: Tisher CC, Brenner BM, red. Renal Pathology. Tom

1. Philadelphia: J Lippincott Company; 1989. p. 228–264.

18. Patrigenelli R, Sheitch SH, Show-Stiffel T. Zespół Schoenleina-

-Henocha – choroba układowa dzieci i dorosłych. Med Dypl

1995; 4: 127–135.

19. Masuda M., Nakanishi K, Yoshizawa N, Iijima K, Yoshikawa N.

Group A streptococcal antygen in glomeruli of children with He-

noch-Schoenlein nephritis. Am J Kidney Dis 2003; 41: 366–370.

20. Eisenstein EM, Naron-Elkan P. Acute rheumatic fever associa-

ted with Henoch-Schoenlein purpura, report of three cases and

review of the literature. Acta Paediatr 2002; 91: 1265–1267.

21. Chang W-L, Yang Y-H, Lin Y-T, Chiang B-L. Gastrointestinal

manifestations in Henoch-Schoenlein purpura: a review of 261

patients. Acta Paediatr. 2004; 93:1427–1431.

22. Ting TV, Hashkes PJ. Update on childhood vasculitides. Curr

Opin Rheumatol 2004; 16: 560–565.

23. Algoet C, Prosmans W. Renal biopsy 2-9 years after Henoch-

-Schoenlein purpura. Pediatr Nephrol 2003; 18: 471–473.

24. Cairns SA, Mallick NP, Lawler W, Wiliams G. Squamous cell

carcinoma of bronchus presenting with Henoch-Schoenlein

purpura. BMJ 1978; 2: 474–475.

25. Talbot D, Craig R, Falconer S, Tomson D, Milne DD. Henoch-

-Schoenlein purpura secondary to trauma. Arch Dis Child 1988;

63: 1114–1115.

26. Anegg B, Diem E. Schoenlein-Henoch purpura associated with

chronic post-traumatic osteomyelitis. Hautarzt 1994; 45: 179-

–186.

27. Lasseur K, Allen AC, Deminie’re C, Aparacio M, Feehally J,

Combe C. Henoch-Schoenlein purpura with IgA nephropathy

and abnormalities of IgA in a Wiskott-Aldrich syndrome carier.

Am J Kidney Dis 1997; 2: 285–287.

28. Feriozzi S, Onetti Muda A, Faraggina T, Amini M, Ancarani E.

Henoch-Schoenlein disease with IgA nephropathy associated

with chronic alcoholic liver diseases. Nephrol Dial Transplant

1995; 10: 1231–1233.

29. Elzouki AN, Sterner G, Erikson S. Henoch-Schoenlein purpura

and alfa-1-antitrypsin deficiency. Nephrol Dial Transplant 1995;

10: 1454–1457.

30. Gershoni-Baruch R, Broza Y, Brik R. Prevalence and significan-

ce of mutations in the familial Mediterranean fever gene in He-

noch-Schoenlein purpura. J Pediatr 2003; 143: 658–661.

31. Allen DM, Diamond LK, Howell DA. Anaphylactoid purpura

in children (Henoch-Schoenlein syndrome): review with a fol-

low up of the renal complications. Am J Dis Child 1960; 99:

833–854.

32. Egido J, Biasco R, Lozano J, Sancho J, Garcoa-Hoyo R. Immu-

nological abnormalities in the tonsils of patients with IgA neph-

ropathy: inversion in the ratio of IgA:IgG bearing lymphocytes

and increased polymeric IgA synthesis. Clin Exp Immunol 1984;

57: 101–111.

33. Harper SJ, Pringle JH, Wicks ACB, Hattersley J, Layward L,

Allen A, i wsp. Expression of J chain mRNA in duodenal IgA

plasma cell in IgA nephropathy. Kidney Int 1994; 45: 836–843.

34. Davin C, Vanderbroeck MC, Foidart JB, Mahieu PR. Sequen-

tial measurements of reticuloendothelial system functions in

Henoch-Schoenlein disease of childhood: correlations with va-

rious immunological parameters. Acta Pediatr Scand 1985; 74:

201–210.

35. O’Donogue DJ, Darvil A, Ballardie FW. Mesangial cell autoanti-

gens in immunoglobulin A nephropathy and Henoch-Schoenle-

in purpura. J Clin Invest 1991; 88: 1522–1531.

36. Coppo R, Cirina P, Amore A, Sinico A, Radice A, Rollino C.

Properties of circulation IgA molecules in Henoch-Schoenlein

purpura nephritis with focus on neutrophil cytoplasmic antigen

IgA binding ( IgA-ANCA): new insight a debated issue. Nephrol

Dial Transplant 1997; 12: 2269–2276.

37. Kawasaki Y, Hosoya M, Suzuki H. Possible pathogenic role of

interleukin-5 and eosino cationic protein in Henoch-Schoenlein

nephritis. Pediatr Int 2005; 47: 512–517.

38. Wiggins RC, Njoku N, Sedor JR. Tissue factor production by

cultured rat mesangial cell. Stimulation by TNF-alpha and lipo-

polysaccharide. Kidney Int 1990; 37: 1281–1294.

39. Chan MK, Kwan SYC, Chan KW, Yeung CK. Controlled trial of

antiplatelet agents in mesangial IgA glomerulonephritis. Am J

Kidney Dis 1998; 9: 417–423.

40. Ballinger S. Henoch-Schoenlein purpura. Curr Opin Rheumatol

2003; 15: 591–594

41. Ronkainen J, Nuutinen M, Kaskimies O. The adult kidney 24

years after childhood Henoch-Schoenlein purpura: a retrospec-

tive cohort study. Lancet 2002; 360: 660–670

42. Saulsbury FT. Hemorrhagic bullous lesions in Henoch-Schoen-

lein purpura. Pediatr Dermatol 1998; 15: 357–368.

43. Blanco R, Martinez-Taboada VM, Rodriguez-Valverde V, Garcia-

-Fuentes M, Gonzalez-Gay MA. Henoch-Schoenlein purpura in

adulthood and childhood two different expression of the same

syndrome. Arthritis Reum 1997; 40: 859–864.

44. Kawasaki Y, Suzuki J, Suzuki H. Efficacy of methylprednisolone

and urokinase pulse therapy combined with or without cyclo-

phosphamide in severe Henoch-Schoenlein nephritis: a clinical

and histopathological study. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:

858–864.

Adres do korespondencji :

dr med. Katarzyna Pluta-Hadasul. Sofoklesa 3060-461 PoznańPracę nadesłano 27.07.2007 r.

P E D I AT R I A P O L S K Atom 83, nr 3, maj–czerwiec 2008

280