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Testo Industrial Services

Mehr Service – Mehr Sicherheit

Prozessvalidierung: Status Quo vs.

Neuer Life-Cycle-Approach

R e g i o e ve n t B l a u b e u r e n

Testo • Industrial Services GmbH, Prozessvalidierung, Dipl.-Ing. Annika Grube, 21.11.2013

2 © Testo • Industrial Services GmbH,

Prozessvalidierung

Themenübersicht:

• Ziele und Grundsätze der Prozessvalidierung

• Kontinuierliche Prozessvalidierung – risikobasiert

o Status Quo – das Validierungskonzept

o Revalidierung vs. Product Quality Review (Status Quo)

• Status Quo vs. neuer Life-Cycle-Approach

o Validierung bisher & neuer Ansatz

o Überblick der Neuerungen, Möglichkeiten prozessanalytischer

Methoden (Life-Cycle-Approach)


Prozessvalidierung

Ziel der Validierung

Ziel: um die Arzneimittelsicherheit zu gewährleisten müssen die

kritischen Parameter, die die Produktqualität bzw. die

Prozesssicherheit beeinflussen können, betrachtet werden

Die Validierung soll…

…belegen, dass die eingesetzten Verfahren und Prozesse

der Arzneimittelherstellung für ihre Zwecke geeignet sind

…garantieren, dass die hergestellten Arzneimittel die

erforderliche Qualität aufweisen


Prozessvalidierung

Validierung = Beweisführung

Validierung = beweisen, dass…

1. selbst schwer kontrollierbare kritische

Prozessschritte einem vordefinierten Ablauf

folgen, und

2. der Gesamtprozess vollständig reproduzierbar ist,

bei gleichbleibender Qualität und

spezifikationsgerecht


Prozessvalidierung

Validierung sichert die Qualität

Die Prinzipien der Qualitätssicherung:

1. Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit müssen in das Produkt hinein

geplant und produziert werden

2. Qualität kann nicht in das Fertigprodukt hinein geprüft oder hinein

inspiziert werden

3. Jeder Schritt des Herstellungsprozesses muss kontrolliert werden,

damit das Fertigprodukt alle Qualitäts- und Designspezifikationen

erfüllt.

Die Prozessvalidierung ist ein Schlüsselelement, um sicher zu stellen, dass diese Ziele auch erreicht werden


Prozessvalidierung

Grundsätze der Prozessvalidierung

Der Prozess ist definiert

Das Produkt muss den Spezifikationen entsprechen

Umfang der Validierungen bestimmt durch das Risikomanagement (!)

Prozess wird beherrscht und ist reproduzierbar

Prozessverständnis

Die Erfüllung vorher definierter Akzeptanzkriterien wird nachgewiesen

Die Validierungsergebnisse werden vollständig und richtig dokumentiert.


Prozessvalidierung

Grundsätze der Prozessvalidierung

Die Validierung dient der potenziellen Verbesserung des

Prozesses und der Produktqualität

Der Hersteller sollte daher nicht nur am Anfang und

zu einem gewissen Zeitpunkt in der Lage sein, die

Gültigkeit seiner Prozesse belegen zu können,

sondern fortlaufend und damit

kontinuierlich!!


Prozessvalidierung

Kontinuierliche Prozessvalidierung = risikobasiert

Um Prozesse steuern zu können muss man sie zunächst erst mal

kennen und verstehen!!

Wie und wodurch werden Prozesse beeinflusst

Für eine kontinuierliche Prozessvalidierung ist ein risikobasierter

Ansatz unumgänglich, denn risikobasierte Validierung betrachtet

den gesamten Lebenszyklus eines Prozesses:

ENTWICKLUNGSPHASE

OPTIMIERUNGSPHASE

VALIDIERUNGSPHASE

ANWENDUNGSPHASE STILLLEGUNG

ÄNDERUNGSPHASE


Prozessvalidierung

Validierung – aber bitte realitätsnah

Die Prozessvalidierung soll so realitätsnah wie möglich erfolgen

– d.h. wie bei der Herstellung unter Routinebedingungen

Verwendung unterschiedlicher Chargen von

Ausgangsstofflieferanten

Herstellung der Validierungschargen an unterschiedlichen Tagen

bzw. in unterschiedlichen Arbeitsschichten

Verwendung der Routineproduktionsausrüstung

Herstellung von Validierungschargen im Handelsmaßstab durch

Produktionsmitarbeiter und nicht durch Mitarbeiter der

Entwicklungs- oder Technikabteilung


Prozessvalidierung

Status Quo – Validierungskonzept

PROZESSVALIDIERUNG

mit 1., 2. und 3. Validierungscharge

ROUTINEPRODUKTION

1. Revalidierung aufgrund

einer Änderung

2. Periodische Revalidierung

nach einem festgelegten

Zeitraum

REVALIDIERUNG


Prozessvalidierung

Status Quo – warum Revalidierung?

• Im Rahmen einer systematische Erfassung und Bewertung von Änderungen

(Change Control System) wird jede einzelne Maßnahme bzgl. Ihres Einflusses

auf den Validierungsstatus überprüft – dennoch kann eine Aneinanderreihung von

Ereignissen dazu führen, dass Prozesse sich schleichend „devalidieren“!

• Zu große Kalibrierintervalle (aufgrund von Zeitdruck

und Sparmaßnahmen)

• Unzureichende Wartungsarbeiten

• Compliance-Verlust Mitarbeiter

• Um die Produktqualität dauerhaft sicher zu stellen, müssen kritische Prozesse

oder Prozessschritte in regelmäßigen Abständen revalidiert werden.

Voraussetzung für

die Validität eines

Prozesses nicht

mehr gegeben!

Dies bedeutet, dass der Validierungsstatus nach einem

festgelegten Rhythmus erneut überprüft werden muss!


Prozessvalidierung

REVALIDIERUNG aufgrund einer Änderung

Die Änderungskontrolle – Change Control bewertet alle

Änderungen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Produktqualität

oder Prozesssicherheit → Bedarf einer Revalidierung

Revalidierung kann erforderlich sein bei:

• Änderungen der Ausgangstoffe

• Änderungen der Produktzusammensetzung

• Änderungen in der Prozessführung / im Prozessablauf

• Änderungen an der Ausrüstung und Versorgungssysteme

• Änderungen des Primärpackmittels

• Wechsel der Herstellungsstätte

• Qualitätsprobleme nach Korrekturmaßnahmen

• Erweiterung der Akzeptanzkriterien kritischer Parameter


Prozessvalidierung

Periodische REVALIDIERUNG

„Kritische Phasen eines Herstellungsprozesses müssen regelmäßig revalidiert werden“ (§13 AMWHV)

kritische Phasen = alle Vorgänge, die die Sicherheit und

Qualität des Produktes beeinflussen

(z.B. Sterilisation, Reinigung)

regelmäßig = Abhängig von dem individuellen Prozess

und dessen Umfang und Komplexität

Eine komplette jährliche Revalidierung

ist aber völlig übertrieben!!

Wurden keine wesentlichen Änderungen am Prozess vorgenommen

ist eine Überprüfung, die den Nachweis der Beständigkeit des

Prozesses und der Geeignetheit der aktuellen Spezifikationen

erbringt, genügend

Produktqualitätsüberprüfung (PQR)


Prozessvalidierung

Revalidierung vs. Product Quality Review (PQR)

Produktqualitätsüberprüfung =

Product Quality Review (PQR)

PQR = regelmäßige, periodische Qualitätsüberprüfung, dass

Einrichtungen, Systeme, Ausrüstungen und Prozesse den

vorgeschriebenen Anforderungen entsprechen

„Bewertung dass alles noch im validierten Zustand ist“

PQR ist prinzipiell erst einmal kein Instrument zur

kontinuierlichen Validierung, sondern ein Werkzeug für eine

retrospektive Überprüfung!

Status Quo

vs.

der neue LIFE-CYCLE-APPROACH

die Zukunft der Validierung!?


Prozessvalidierung

Validierung bisher & neuer Ansatz

DQ

Risiko-

analyse IQ

OQ

Validierungs-

Abschluss-

bericht

VMP

Qualifizierung Prozessvalidierung

Prozessvalidierung

Reinigungsvalidierung

Methodenvalidierung

VALIDIERUNG bisher

PQ

Prozessvalidierung

Prozessqualifizierung

Fortlaufende Prozess-

verifizierung

VALIDIERUNG neuer Ansatz

DQ

IQ

OQ

PPQ

Prozess-

Design

PHASE 1 PHASE 2 PHASE 3


Prozessvalidierung

Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH – die Zukunft der

Validierung


Prozessvalidierung

Überblick der Neuerungen – allgemein:

• Ausweitung von Validierungsaktivitäten auf den gesamten Produktlebenszyklus

anstelle von punktuellen Maßnahmen (z.B. „drei Validierungschargen)

• Vertieftes Prozessverständnis und risikobasierte Ansätze als Grundlage der

Validierungsaktivitäten anstelle von formaler Abarbeitung langer Checklisten

• Kontinuierliche Prozessverbesserung und Innovation anstelle von

festgeschriebenen Prozessen und Parametern

• Bedeutung wissenschaftlicher Prinzipien (Sound Science) und des

Wissenstransfers aus der Entwicklung

Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH

Es ist ein umfangreiches Prozessverständnis samt Kenntnis

der Prozessvariabilitäten gefordert.


Prozessvalidierung

Überblick der Neuerungen:

• Im Gegensatz zum früheren Verständnis werden die Design Phase und der

Entwicklungsprozess in die Validierung eingebunden (= Phase 1)

• Die Qualifizierungsschritte DQ, IQ, OQ und auch die PQ werden in die Phase 2

zu den PPQ-Studies (Prozessqualifizierung) integriert

PV (Process Validation) PPQ (Process Performance Qualification)

• Hier muss die Stabilität des Prozesses nachgewiesen werden und das egal mit

wie vielen Validierungsläufen

• 3 Batches gehören der Vergangenheit an, wenn der Life Cycle Approach

komplett eingebettet wird. D.h mindestens 3 Batches je nach

Variabilität des Prozesses,

Komplexität des Prozesses,

Komplexität des Produktes,

Herstellungsverfahren

• Phase 3 – Continued Process Verification – ersetzt die Revalidierung



Prozessvalidierung

Das bestehende Kernziel der Validierung wird nun fokusiert und

betont!

• In Phase 3 – also in der tagtäglichen Produktion – muss permanent nachgewiesen

werden, dass der Prozess unter Kontrolle ist

zukunftsweisender Technologien, wie Prozessanalytische Technologien (PAT)

• statistische, wissenschaftliche Beweiskette, dass der Prozess stabil und robust ist -

anhand Daten, Informationen und Wissen über den Prozess!

anhand statistischer Prozesskontrolle (SPC)

• Die Validierung ist also nie fertig – permanente Erweiterung der Kenntnisse über die

eigenen Prozesse

• Jede produzierte Charge ist somit eine Validierungscharge


Ziel, ist es voraus sagen zu können, welche Qualität das

Produkt hat, das ich nächste Woche produziere!

Prävention statt Korrektur!


Prozessvalidierung

• Risikomanagement rückt noch mehr in den Vordergrund und sogar in den

tagtäglichen Prozessablauf

• RM muss für jeden Routine sein (Bauchgefühl ist dann nicht mehr gefragt!)

• Wird von Inspektoren hinterfragt, ob es auf wissenschaftlichen Erkenntnissen

beruht

• Zitat FDA: „We recommend risk management as a solid basis for decision

making.“

„How do you make your decisions?“

Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH - Risikomanagement

Entscheidungsgrundlage sind Daten und Prozesse durch

Risikomanagement gelenkt


Prozessvalidierung

• Prozessanalytische Technologien (PAT) sind Systeme zur Steuerung und

Regelung in der Herstellung

• PAT dienen der zeitnahen Messung kritischer Prozess- oder Produktattribute.

• PAT ermöglichen eine flexible Prozessgestaltung in Abhängigkeit der Eigenschaften

der Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte.

• PAT gestalten Prozesse effizienter und weniger fehleranfällig.

Möglichkeiten prozessanalytischer Methoden


Prozessvalidierung

Unterschied in der Prozesssteuerung bei Einsatz von prozessanalytischen

Technologien im Vergleich zur klassischen Analytik von Zwischen- und

Fertigprodukten

Ansätze konventioneller und PAT-gesteuerter Prozesse


Prozessvalidierung

Vergleich konventioneller und PAT-gesteuerter Prozesse


Prozessvalidierung

Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH – von der Black Box

zur White Box

Never touch a running process! – JETZT SCHON!

Ausgangsstoffe

PROZESS

Produkt

Qualität?

Ausgangsstoffe

PROZESS

Produkt

Qualität!

Monitoring

Inprozesskontrolle

Prozessüberwachung


Prozessvalidierung

Ziele:

• Prozess-Verständnis verbessern

• Prozesslebenszyklus vor dem Hintergrund eines wissenschaftlichen Ansatzes

implementieren

• Reale Prozesskontrolle

Was heißt das für die Zukunft?

• Laut EMA soll die kontinuierliche Prozessüberprüfung die bisherigen

Validierungsansätze nicht ersetzen sondern ergänzen.

• Neue Vorgehensweise birgt viel Verbesserungspotenzial und effektivere

Prozesse und Qualitätssicherung

• Risikomanagement (≠ Risikoanalyse) war bereits Pflicht – ist nichts neues

• Der bisherige PV-Ansatz darf weiterhin angewendet werden, ABER

Validierungsumfang angepasst auf Komplexität mit mind. 3 Chargen

• Life Cycle Approach ist „State of the Art“…

• …„State of the Art“ wird immer irgendwann Pflicht!

Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH – Ziele & Zukunft


Prozessvalidierung

Haben Sie Fragen??

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