Übersicht regulatorischer und normativer anforderungen für...

EU GMP-Leitfaden, Annex 1

Herstellung steriler Arzneimittel

FDA Guidance for In-dustry („Aseptic Guide“)

Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing

Ph. Eur. Monographs A; Air, medicinal

DIN EN ISO 14644-1 Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche – Teil 1: Klassifizierung der Luftreinheit

DIN EN ISO 14698 Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche – Biokonta-minationskontrolle

ISO 8573 Compressed Air

VDMA 15390 Druckluftqualität – Liste empfohlener Reinheitsklassen gemäß ISO 8573-1

EU GMP-Leitfaden, Annex 1

Der GMP-Leitfaden schreibt für die aseptische Herstellung ei-nen angemessenen Reinheitsgrad der Umgebungsluft vor, um das Risiko einer Verunreinigung des betreffenden Produktes mit Partikeln oder Mikroorganismen möglichst gering zu halten.

Druckgase/Prozessgase sollten daher gleiche oder bessere Qualitäten aufweisen, wie die herrschende Um-gebungsluft in dem Bereich der Entnahmestelle (point of use) der Druckluft.

Der GMP-Leitfaden verweist bei den Messmethoden für die Partikel-Kontamination auf die zuständige Norm DIN EN ISO 14644 und definiert folgende Grenzwerte für Partikel- und mikrobiologische Belastung:

Tabelle 1 – Empfohlene Grenzwerte für die Partikel-kontamination gemäß Annex 1

Klasse Empfohlene Grenzwerte für die Partikelkontamination

In Ruhe In Betrieb

0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm

A 3520 20 3520 20

B 3520 29 352000 2900

C 352000 2900 3520000 29000

D 3520000 29000 - -

Tabelle 2 – Empfohlene Grenzwerte für die mikrobiolo-gische Verunreinigung gemäß Annex 1

Empfohlene Grenzwerte für die mikrobiologische Verunreinigung

Klasse Luftprobe KBE/m3

A < 1

B 10

C 100

D 200

Im Kapitel 1.5 (Produktqualitätsüberprüfung) wird im Rahmen der Thematik Qualitätsüberprüfung auch die jährliche Überprü-fung des Qualifizierungsstatus der relevanten Ausrüstung und Betriebsmittel gefordert:

1.5 Es sollten regelmäßig periodische oder wiederkehren-de Qualitätsüberprüfungen aller zugelassenen Arzneimittel einschließlich der nur für den Export bestimmten Produkte mit dem Ziel durchgeführt werden, die Beständigkeit des gegenwärtigen Prozesses und die Geeignetheit der aktuellen Spezifikationen sowohl für die Ausgangsstoffe als auch für das Fertigprodukt zu verifizieren, um Trends hervorzuheben sowie Verbesserungsmöglichkeiten für Produkte und Abläufe zu identifizieren. Solche Überprüfungen sollten normalerweise unter Berücksichtigung vorhergehender Überprüfungen jährlich durchgeführt und dokumentiert werden und min-destens Folgendes beinhalten:[…](xi) DenQualifizierungsstatusrelevanterAusrüstung undBetriebsmittel,z.B.Heizung/Be-undEnt- lüftung/Klimatisierung,Wasser,komprimierteGase etc..

Somit ist es regulativ verbindlich, neben anderen Betriebsmit-teln auch komprimierte Gase und damit Druckluft regelmäßig (mindestens jährlich) auf deren Qualität zu testen, um den Qualifizierungsstatus aufrecht zu erhalten.

„Aseptic Guide” – FDA Guidance for Industry – Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (September 2004)

Im Gegensatz zum EU GMP-Leitfaden, geht die FDA direkter auf die Thematik Druckluft ein. Laut ihren Anforderungen muss die Qualität der Druckluft im Bezug auf die Parameter Rein-

Übersicht regulatorischer und normativer Anforderungen für Druckluft und Prozessgase

Testo Industrial Services – GMP-Fokus: Reinraum

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heit, Keimstatus und Partikelgehalt gleich oder besser sein als die Umgebungsluft in der die Druckluft oder das Prozessgas eingeleitet wird.

Auszug aus Kapitel D.1.: A compressed gas should be of appropriate purity (e.g., free from oil) and its microbiological and particle quality after filtration should be equal to or better than that of the air in the environment into which the gas is introduced. Compressed gases such as air, nitrogen, and carbon dioxide are often used in cleanrooms and are frequently employed in purging or overlaying.

Tabelle 3 – Air Classifications A

Clean Area Classification (0.5 um par-

ticles/ft3 )

ISO Desig-nationB

≥ 0.5 µm particles

/m3

Microbiolo-gical Active Air Action LevelsC (cfu/m3)

Microbiological Settling Plates

Action LevelsC,D*(diamm. 90 mm:

cfu/4 hours)

100 5 3.520 1E 1E

1000 6 35.200 7 3

10.000 7 352.000 10 5

100.000 8 3.520.000 100 50

A – All classifications based on data measured in the vicinity of exposed materials/articles during periods of activity.B – ISO 14644-1 designations provide uniform particle concentration values for cleanrooms in multiple industries. An ISO 5 particle concentration is equal to Class 100 and approximately equals EU Grade A.C – Values represent recommended levels of environmental quality. You may find it appropriate to establish alternate microbiological action levels due to the nature of the operation or method of analysis. D – The additional use of settling plates is optional.E – Samples from Class 100 (ISO 5) environments should normally yield no microbiological contaminants.

* (Grenzwerte für Sedimentationsplatten sind für die Messung von Druckluft

hinfällig)

Ph. Eur. (Europäisches Arzneimittelbuch) – Monografien A

Im Zusammenhang mit Druckluft und komprimierten Gasen generell, wird häufig auf die Monografien des europäischen Arzneibuchs verwiesen. Hier sind u. a. Grenzwerte für Öl- und Wassergehalt angegeben. Allerdings beschränken sich diese Anforderungen lediglich auf Luft zur medizinischen Anwen-dung – also Luft, die zur Beatmung von Patienten eingesetzt wird. Die Vorgaben lassen sich demnach nur sehr einge-

schränkt auf Druckluft in pharmazeutischer Herstellung über-tragen und ermöglichen weiterhin keine Qualitätsabstufungen je nach Einsatzgebiet der Druckluft.

DIN EN ISO 14644-1

In diesem ersten Teil der Normenreihe wird die Durchführung der partikulären Luftreinheitsklassifizierung beschrieben. Die Normenreihe gilt als „State of the Art“ und ist dadurch auch für pharmazeutische Reinräume verbindlich, es sei denn GMP-Regularien sprächen dagegen. Sowohl Annex 1 des EU GMP-Leitfadens als auch der FDA Aseptic Guide verweisen auf die DIN EN ISO 14644.

Im Bereich Druckluft und Prozessgase ist der Teil 1 der DIN EN ISO 14644 ebenfalls anwendbar. Die messtechnische Prüfung der luftgetragenen partikulären Verunreinigung gilt übertragen auch für Druckluft und Prozessgase. Konkrete Grenzwerte und Messmethoden für die Überprüfung der ver-schiedenen Parameter der Druckluft sind jedoch der ISO 8573 zu entnehmen.

DIN EN ISO 14698

Im Bereich der Reinraumnormung gilt die DIN EN ISO 14698 ebenfalls als wichtige Normenfamilie. Sie befasst sich mit dem Thema Biokontamination, also der mikrobiologischen Verunrei-nigung in Reinräumen.

Im ersten Teil der Norm werden Grundsätze und Verfahren für die Bewertung und Kontrolle der Biokontamination beschrie-ben. Im Bereich Druckluft und Prozessgase ist hierbei nur die Erfassung luftgetragener Mikroorganismen relevant. Die Erfassung des mikrobiologischen Reinheitsstatus von Oberflä-chen, Flüssigkeiten und Textilien ist für den Bereich Druckluft hinfällig.

Für die mikrobiologische Überprüfung der Druckluft sollte diese Norm Anwendung finden. Es werden für „lebensfähige Partikel“ die passive Probenahme durch Sedimentationsplat-ten und die aktive Probenahme mit Hilfe von Luftkeimsamm-lern vorgeschlagen, wobei ausschließlich letztere Methode für Druckgase angewendet werden kann. Die Grenzwerte für die mikrobiologische Belastung sollten risikobasiert an den Grenzwerten für die GMP-Reinraumklassen der Umgebungs-luft orientiert sein, d. h. gleich oder besser der Luftqualität des Umgebungsbereiches am Point of use der Druckluft.



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ISO 8573

Die ISO 8573 ist eine internationale Norm zur Festlegung der Druckluftqualität und gilt damit als das zentrale normative Dokument.

Teil 1 (Contaminants and purity classes) dieser Norm definiert die Qualitätsanforderungen an die Druckluft und legt den max. zulässigen Anteil an Verunreinigungen in den Güteklassen Feststoffpartikel (A), Feuchtigkeit bzw. Drucktaupunkt (B) und Ölgehalt (C) fest. In Teil 2 bis Teil 9 werden die Testmethoden für die unterschiedlichen Qualitätsparameter beschrieben.

Die Anforderungen werden in ISO-Qualitätsklassen angege-ben. Bei mikrobiologischen Verunreinigungen gibt es keine Grenzwerte und Qualitätsklassen, sondern eine Unterteilung in steril und unsteril. Um hier Grenzwerte festzulegen, sollte deshalb der Annex 1 als Orientierung dienen.

Tabelle 4 – Übersicht der Qualitätsklassen nach ISO 8573-1:2001

Die Qualitätsklasse richtet sich je nach Verwendung der Druckluft in pharmazeutischen Bereichen. Eine Übersicht und Orientierung für die Festlegung der Qualitätsklasse bietet die VDMA 15390 (Tabelle 5).

Die ISO 8573-Normenfamilie:

Teil 1: Contaminants and purity classes Teil 2: Test methods for aerosol oil content Teil 3: Test methods for measurement of humidity Teil 4: Test methods for solid particle contentTeil 5: Test methods for oil vapour and organic solvent content Teil 6: Test methods for gaseous contaminant contentTeil 7: Test method for viable microbiological contaminant contentTeil 8: Test methods for solid particle content by mass concentrationTeil 9: Test methods for liquid water content



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Klasse Feste Verunreinigungen Feuchtigkeit (dampfförmig) Gesamtölgehalt(flüssig & gasförmig

≤ 0,1 μ 0,1 µ < d ≤ 0,5 µ 0,5 µ < d ≤ 1,0 µ 1,0 µ < d ≤ 5,0 µ DTP Restfeuchte

0 besser als 1 und gesondert zu vereinbaren

1 n. V. 100 1 0 ≤ -70 °C ≤ 0,003 g/m3 ≤ 0,01 mg/m3

2 --- 100.000 1.000 10 ≤ -40 °C ≤ 0,11 g/m3 ≤ 0,1 mg/m3

3 --- --- 10.000 500 ≤ -20 °C ≤ 0,88 g/m3 ≤ 1 mg/m3

4 --- --- --- 1.000 ≤ +3 °C ≤ 6 g/m3 ≤ 5 mg/m3

5 --- --- --- 20.000 ≤ +7 °C ≤ 7,8 g/m3 ---

6 ≤ +10 °C ≤ 9,4 g/m3 ---

7 --- ---

Maximale Teilchenanzahl pro m3 der gegebenen Größen in µm gemessen nach ISO8573-4

Bezugsbedingungen1 bar absolut, 20 °C, 0 %rF

Maximaler Drucktaupunkt gemessen nach ISO8573-3

Bezugsbedingungen7 bar Betriebsdruck, 20 °C

Maximaler Gesamtölgehalt gemessen nach ISO8573-2 und ISO8573-5

Bezugsbedingungen1 bar absolut, 20 °C, 0 %rF

VDMA 15390

Das VDMA-Einheitsblatt 15390 listet empfohlene Reinheits-klassen gemäß der ISO 8573. Dieses VDMA-Einheitsblatt soll den Anwendern der Druckluft eine Orientierung über die für ihre Anwendung erforderlichen Druckluftqualitäten geben. Es wurde von den in der Fachabteilung Drucklufttechnik im VDMA zusammengeschlossenen Herstellern erstellt und spie-gelt langjährige Erfahrungen in der Aufbereitung von Druckluft wieder.

Tabelle 5 – Empfohlene Güteklassen der Druckluft für die pharmazeutische Industrie

Die Grenzwerte der Klassen sind der ISO 8573 zu entnehmen (Tabelle 4).

Achtung, es besteht Verwechslungsgefahr mit den GMP-Rein-raumklassen: die Norm verwendet ebenfalls Buchstaben A–D, definiert damit jedoch die Parameter Partikel, Feuchtigkeit, Öl und Sterilität.



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Anwendungen Güteklassen

Feste Verunreinigungen

Feuchtigkeit (dampfförmig) Gesamt-ölgehalt

Steril

Umgebungs-temperatur

> 3 °C

Umgebungs-temperatur

≤ 3 °C

A B1 B2 C D

Pharmazeutische Industrie

Steuerluft 2 4 2 – 3 1

Förderluft 1 3 2 – 3 1 ja

Be- und Entlüftung (Produktions-Autoklaven)

1 4 1 ja

Sterilluft-überlagerung

1 4 2 – 3 1 ja

Korrespondenz: B.Sc.-Ing. Natascha MedoevLeitung Innovation & GxP-ServicesTesto industrial services GmbH Kontakt : [email protected]

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