prozessvalidierung: status quo vs. neuer life-cycle...
TRANSCRIPT
Testo Industrial Services
Mehr Service – Mehr Sicherheit
Prozessvalidierung: Status Quo vs.
Neuer Life-Cycle-Approach
R e g i o e ve n t B l a u b e u r e n
Testo • Industrial Services GmbH, Prozessvalidierung, Dipl.-Ing. Annika Grube, 21.11.2013
2 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Themenübersicht:
• Ziele und Grundsätze der Prozessvalidierung
• Kontinuierliche Prozessvalidierung – risikobasiert
o Status Quo – das Validierungskonzept
o Revalidierung vs. Product Quality Review (Status Quo)
• Status Quo vs. neuer Life-Cycle-Approach
o Validierung bisher & neuer Ansatz
o Überblick der Neuerungen, Möglichkeiten prozessanalytischer
Methoden (Life-Cycle-Approach)
3 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Ziel der Validierung
Ziel: um die Arzneimittelsicherheit zu gewährleisten müssen die
kritischen Parameter, die die Produktqualität bzw. die
Prozesssicherheit beeinflussen können, betrachtet werden
Die Validierung soll…
…belegen, dass die eingesetzten Verfahren und Prozesse
der Arzneimittelherstellung für ihre Zwecke geeignet sind
…garantieren, dass die hergestellten Arzneimittel die
erforderliche Qualität aufweisen
4 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Validierung = Beweisführung
Validierung = beweisen, dass…
1. selbst schwer kontrollierbare kritische
Prozessschritte einem vordefinierten Ablauf
folgen, und
2. der Gesamtprozess vollständig reproduzierbar ist,
bei gleichbleibender Qualität und
spezifikationsgerecht
5 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Validierung sichert die Qualität
Die Prinzipien der Qualitätssicherung:
1. Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit müssen in das Produkt hinein
geplant und produziert werden
2. Qualität kann nicht in das Fertigprodukt hinein geprüft oder hinein
inspiziert werden
3. Jeder Schritt des Herstellungsprozesses muss kontrolliert werden,
damit das Fertigprodukt alle Qualitäts- und Designspezifikationen
erfüllt.
Die Prozessvalidierung ist ein Schlüsselelement, um sicher zu stellen, dass diese Ziele auch erreicht werden
6 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Grundsätze der Prozessvalidierung
Der Prozess ist definiert
Das Produkt muss den Spezifikationen entsprechen
Umfang der Validierungen bestimmt durch das Risikomanagement (!)
Prozess wird beherrscht und ist reproduzierbar
Prozessverständnis
Die Erfüllung vorher definierter Akzeptanzkriterien wird nachgewiesen
Die Validierungsergebnisse werden vollständig und richtig dokumentiert.
7 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Grundsätze der Prozessvalidierung
Die Validierung dient der potenziellen Verbesserung des
Prozesses und der Produktqualität
Der Hersteller sollte daher nicht nur am Anfang und
zu einem gewissen Zeitpunkt in der Lage sein, die
Gültigkeit seiner Prozesse belegen zu können,
sondern fortlaufend und damit
kontinuierlich!!
8 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Kontinuierliche Prozessvalidierung = risikobasiert
Um Prozesse steuern zu können muss man sie zunächst erst mal
kennen und verstehen!!
Wie und wodurch werden Prozesse beeinflusst
Für eine kontinuierliche Prozessvalidierung ist ein risikobasierter
Ansatz unumgänglich, denn risikobasierte Validierung betrachtet
den gesamten Lebenszyklus eines Prozesses:
ENTWICKLUNGSPHASE
OPTIMIERUNGSPHASE
VALIDIERUNGSPHASE
ANWENDUNGSPHASE STILLLEGUNG
ÄNDERUNGSPHASE
9 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Validierung – aber bitte realitätsnah
Die Prozessvalidierung soll so realitätsnah wie möglich erfolgen
– d.h. wie bei der Herstellung unter Routinebedingungen
Verwendung unterschiedlicher Chargen von
Ausgangsstofflieferanten
Herstellung der Validierungschargen an unterschiedlichen Tagen
bzw. in unterschiedlichen Arbeitsschichten
Verwendung der Routineproduktionsausrüstung
Herstellung von Validierungschargen im Handelsmaßstab durch
Produktionsmitarbeiter und nicht durch Mitarbeiter der
Entwicklungs- oder Technikabteilung
10 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Status Quo – Validierungskonzept
PROZESSVALIDIERUNG
mit 1., 2. und 3. Validierungscharge
ROUTINEPRODUKTION
1. Revalidierung aufgrund
einer Änderung
2. Periodische Revalidierung
nach einem festgelegten
Zeitraum
REVALIDIERUNG
11 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Status Quo – warum Revalidierung?
• Im Rahmen einer systematische Erfassung und Bewertung von Änderungen
(Change Control System) wird jede einzelne Maßnahme bzgl. Ihres Einflusses
auf den Validierungsstatus überprüft – dennoch kann eine Aneinanderreihung von
Ereignissen dazu führen, dass Prozesse sich schleichend „devalidieren“!
• Zu große Kalibrierintervalle (aufgrund von Zeitdruck
und Sparmaßnahmen)
• Unzureichende Wartungsarbeiten
• Compliance-Verlust Mitarbeiter
• Um die Produktqualität dauerhaft sicher zu stellen, müssen kritische Prozesse
oder Prozessschritte in regelmäßigen Abständen revalidiert werden.
Voraussetzung für
die Validität eines
Prozesses nicht
mehr gegeben!
Dies bedeutet, dass der Validierungsstatus nach einem
festgelegten Rhythmus erneut überprüft werden muss!
12 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
REVALIDIERUNG aufgrund einer Änderung
Die Änderungskontrolle – Change Control bewertet alle
Änderungen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Produktqualität
oder Prozesssicherheit → Bedarf einer Revalidierung
Revalidierung kann erforderlich sein bei:
• Änderungen der Ausgangstoffe
• Änderungen der Produktzusammensetzung
• Änderungen in der Prozessführung / im Prozessablauf
• Änderungen an der Ausrüstung und Versorgungssysteme
• Änderungen des Primärpackmittels
• Wechsel der Herstellungsstätte
• Qualitätsprobleme nach Korrekturmaßnahmen
• Erweiterung der Akzeptanzkriterien kritischer Parameter
13 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Periodische REVALIDIERUNG
„Kritische Phasen eines Herstellungsprozesses müssen regelmäßig revalidiert werden“ (§13 AMWHV)
kritische Phasen = alle Vorgänge, die die Sicherheit und
Qualität des Produktes beeinflussen
(z.B. Sterilisation, Reinigung)
regelmäßig = Abhängig von dem individuellen Prozess
und dessen Umfang und Komplexität
Eine komplette jährliche Revalidierung
ist aber völlig übertrieben!!
Wurden keine wesentlichen Änderungen am Prozess vorgenommen
ist eine Überprüfung, die den Nachweis der Beständigkeit des
Prozesses und der Geeignetheit der aktuellen Spezifikationen
erbringt, genügend
Produktqualitätsüberprüfung (PQR)
14 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Revalidierung vs. Product Quality Review (PQR)
Produktqualitätsüberprüfung =
Product Quality Review (PQR)
PQR = regelmäßige, periodische Qualitätsüberprüfung, dass
Einrichtungen, Systeme, Ausrüstungen und Prozesse den
vorgeschriebenen Anforderungen entsprechen
„Bewertung dass alles noch im validierten Zustand ist“
PQR ist prinzipiell erst einmal kein Instrument zur
kontinuierlichen Validierung, sondern ein Werkzeug für eine
retrospektive Überprüfung!
Status Quo
vs.
der neue LIFE-CYCLE-APPROACH
die Zukunft der Validierung!?
16 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Validierung bisher & neuer Ansatz
DQ
Risiko-
analyse IQ
OQ
Validierungs-
Abschluss-
bericht
VMP
Qualifizierung Prozessvalidierung
Prozessvalidierung
Reinigungsvalidierung
Methodenvalidierung
VALIDIERUNG bisher
PQ
Prozessvalidierung
Prozessqualifizierung
Fortlaufende Prozess-
verifizierung
VALIDIERUNG neuer Ansatz
DQ
IQ
OQ
PPQ
Prozess-
Design
PHASE 1 PHASE 2 PHASE 3
17 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH – die Zukunft der
Validierung
18 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Überblick der Neuerungen – allgemein:
• Ausweitung von Validierungsaktivitäten auf den gesamten Produktlebenszyklus
anstelle von punktuellen Maßnahmen (z.B. „drei Validierungschargen)
• Vertieftes Prozessverständnis und risikobasierte Ansätze als Grundlage der
Validierungsaktivitäten anstelle von formaler Abarbeitung langer Checklisten
• Kontinuierliche Prozessverbesserung und Innovation anstelle von
festgeschriebenen Prozessen und Parametern
• Bedeutung wissenschaftlicher Prinzipien (Sound Science) und des
Wissenstransfers aus der Entwicklung
Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH
Es ist ein umfangreiches Prozessverständnis samt Kenntnis
der Prozessvariabilitäten gefordert.
19 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Überblick der Neuerungen:
• Im Gegensatz zum früheren Verständnis werden die Design Phase und der
Entwicklungsprozess in die Validierung eingebunden (= Phase 1)
• Die Qualifizierungsschritte DQ, IQ, OQ und auch die PQ werden in die Phase 2
zu den PPQ-Studies (Prozessqualifizierung) integriert
PV (Process Validation) PPQ (Process Performance Qualification)
• Hier muss die Stabilität des Prozesses nachgewiesen werden und das egal mit
wie vielen Validierungsläufen
• 3 Batches gehören der Vergangenheit an, wenn der Life Cycle Approach
komplett eingebettet wird. D.h mindestens 3 Batches je nach
Variabilität des Prozesses,
Komplexität des Prozesses,
Komplexität des Produktes,
Herstellungsverfahren
• Phase 3 – Continued Process Verification – ersetzt die Revalidierung
Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH
20 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Das bestehende Kernziel der Validierung wird nun fokusiert und
betont!
• In Phase 3 – also in der tagtäglichen Produktion – muss permanent nachgewiesen
werden, dass der Prozess unter Kontrolle ist
zukunftsweisender Technologien, wie Prozessanalytische Technologien (PAT)
• statistische, wissenschaftliche Beweiskette, dass der Prozess stabil und robust ist -
anhand Daten, Informationen und Wissen über den Prozess!
anhand statistischer Prozesskontrolle (SPC)
• Die Validierung ist also nie fertig – permanente Erweiterung der Kenntnisse über die
eigenen Prozesse
• Jede produzierte Charge ist somit eine Validierungscharge
Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH
Ziel, ist es voraus sagen zu können, welche Qualität das
Produkt hat, das ich nächste Woche produziere!
Prävention statt Korrektur!
21 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
• Risikomanagement rückt noch mehr in den Vordergrund und sogar in den
tagtäglichen Prozessablauf
• RM muss für jeden Routine sein (Bauchgefühl ist dann nicht mehr gefragt!)
• Wird von Inspektoren hinterfragt, ob es auf wissenschaftlichen Erkenntnissen
beruht
• Zitat FDA: „We recommend risk management as a solid basis for decision
making.“
„How do you make your decisions?“
Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH - Risikomanagement
Entscheidungsgrundlage sind Daten und Prozesse durch
Risikomanagement gelenkt
22 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
• Prozessanalytische Technologien (PAT) sind Systeme zur Steuerung und
Regelung in der Herstellung
• PAT dienen der zeitnahen Messung kritischer Prozess- oder Produktattribute.
• PAT ermöglichen eine flexible Prozessgestaltung in Abhängigkeit der Eigenschaften
der Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte.
• PAT gestalten Prozesse effizienter und weniger fehleranfällig.
Möglichkeiten prozessanalytischer Methoden
23 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Unterschied in der Prozesssteuerung bei Einsatz von prozessanalytischen
Technologien im Vergleich zur klassischen Analytik von Zwischen- und
Fertigprodukten
Ansätze konventioneller und PAT-gesteuerter Prozesse
24 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Vergleich konventioneller und PAT-gesteuerter Prozesse
25 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH – von der Black Box
zur White Box
Never touch a running process! – JETZT SCHON!
Ausgangsstoffe
PROZESS
Produkt
Qualität?
Ausgangsstoffe
PROZESS
Produkt
Qualität!
Monitoring
Inprozesskontrolle
Prozessüberwachung
26 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Ziele:
• Prozess-Verständnis verbessern
• Prozesslebenszyklus vor dem Hintergrund eines wissenschaftlichen Ansatzes
implementieren
• Reale Prozesskontrolle
Was heißt das für die Zukunft?
• Laut EMA soll die kontinuierliche Prozessüberprüfung die bisherigen
Validierungsansätze nicht ersetzen sondern ergänzen.
• Neue Vorgehensweise birgt viel Verbesserungspotenzial und effektivere
Prozesse und Qualitätssicherung
• Risikomanagement (≠ Risikoanalyse) war bereits Pflicht – ist nichts neues
• Der bisherige PV-Ansatz darf weiterhin angewendet werden, ABER
Validierungsumfang angepasst auf Komplexität mit mind. 3 Chargen
• Life Cycle Approach ist „State of the Art“…
• …„State of the Art“ wird immer irgendwann Pflicht!
Der neue LIFE-CYCLE-APPROACH – Ziele & Zukunft
27 © Testo • Industrial Services GmbH,
Prozessvalidierung
Haben Sie Fragen??