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Monitoraggio della terapia antitrombotica: cosa misura, quando va effettuata e come
va utilizzataFirenze, 11 aprile 2008
Maddalena Lettino Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia
ICU – Dept. of Cardiology
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Inibito dall’eparina
Inibito dagli antagonisti della vitamina K
Fatt. pro-coagulantiXaAnticoagulante endogeno AT
Legenda
I farmaci anticoagulanti agiscono a livelli differenti nella cascata coagulativa:
Meccanismo d’azione dei VKA e delle eparine
1.Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med. 1999;340:1555–15642.Hirsh J, et al. Chest. 1995;108(Suppl):258–275S3.Samama CM et al. Thromb Haemost. July 2001. ISTH Abstract OC23434.Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:1469–1480 5.Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:1449–1468
TF: fattore tissutale
FL: fosfolipidi
TFPI: inibitore della via del fattore tissutale
PS: proteina S
PC: proteina C
PCa: proteina C attivata
TM: trombomodulina
AT: antitrombina
Via intrinseca Via estrinseca
Coagulo
TM
TF
Ca2+
Xa
TFPI
PCaPC
PS
X
II
IX
XI
XII XIIa
FibrinaFibrinogeno
XaVa
FLCa2+
IIa
VII
AT
XIa VIIa
VIIIa
Ca2+
FL
IXa
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Principali fonti bibliografiche
‘The Seventh ACCP Conference on AntithromboticAnd Thrombolytic Therapy: Evidence-Based Guidelines’Chest, Volume 126, n.3 Supplement, 2004
FEDERAZIONE CENTRI PER LA DIAGNOSI DELLA TROMBOSI E SORVEGLIANZA DELLE TERAPIEANTITROMBOTICHE – Guida alla Terapia con Anticoagulanti Orali – Ed. 2007
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Inibitori della vitamina K
Warfarin (Coumadin®), cps 5 mg
Rapidamente assorbito dal tratto GI ha una elevata biodisponibilita’, con una emivita di 36-42 ore. Possiede un elevato legame con le proteine plasmatiche (97-99%) e viene metabolizzato nel fegato, escrezione biliare (feci) e urinaria
Acenocumarolo (Sintrom®), cps 4 e 1 mg
Analogo al precedente per assorbimento e biodisponibilita’, ha un’emivita di circa 12 ore: maggiore fluttuazione nei livelli del F VII Thijsen, 1988
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Inibitori della vitamina K
Limiti della terapia
•Stretta finestra terapeutica
•Considerevole variabilita’ interindividuale di efficacia
•Interazione con farmaci e alimenti
•Necessita’ di monitoraggio dell’effetto e difficolta’ di standardizzazione del test
•Potenziale mancanza di aderenza e compliance da parte del paziente
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TAO: Monitoraggio di laboratorio
• Il monitoraggio di laboratorio della TAO si fa utilizzando periodicamente la determinazione del Tempo di Protrombina (PT)
• ll PT è il tempo di coagulazione in sec. della miscela di un plasma citratato povero di piastrine, tromboplastina e ioni calcio ed è sensibile ai difetti dei F II, VII, IX e X.
F.C.S.A., 2007
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TAO: Monitoraggio di laboratorio
Variabili analitiche:- Temperatura (37°C)- TROMBOPLASTINE: SENSIBILITA’- TROMBOPLASTINE & COAGULOMETRI- Espressione del risultato: sec, %, INR
F.C.S.A., 2007
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TAO: Monitoraggio di laboratorio
Nascita del sistema INR (OMS, 1983)(WHO Expert Committee on Biological Standization – 1999)Standard Internazionale di riferimentoCalibrazione del reagente tromboplastinico contro lo standard Internazionale: PT su 20 normali e 60 TAO stabilizzati
T St.(sec.)
T reag da calibrare(sec.)
Slope = ISI
F.C.S.A., 2007
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TAO: Monitoraggio di laboratorio
Nascita del sistema INR (OMS, 1983)(WHO Expert Committee on Biological Standization – 1999)Slope = ISI (International Sensitivity Index): è la relazione che lega la sensibilità dello Standard Internazionale ed il reagente tromboplastinico che stiamo calibrando ed esprime la sensibilità del reagente tromboplastinico stesso paragonato allo St. Internazionale di riferimento
ISI = sensibilità
F.C.S.A., 2007
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TAO: Monitoraggio di laboratorio
Nascita del sistema INR (OMS, 1983)(WHO Expert Committee on Biological Standization – 1999)Il sistema INR consente di minimizzare le differenze interlaboratorio & intralaboratorioE’ raccomandata la esecuzione del PT su di un plasma pool giornalmente e la partecipazione ai controlli di qualità regionale, dell’FCSA e di altri organismi preposti alla standardizzazione dei metodi di laboratorio
F.C.S.A., 2007
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INR: Range consigliati per patologia
Patologia Range di INR
Valvole protesiche:-St Jude bileaflet Ao
-A disco o bileaflet Mitralica
-Protesi a palla
-Bioprotesi
2 - 3 (2.5)
2 - 3 (2.5)
2.5 - 3.5 (3.0) + ASA 75 - 100 mg
2 - 3 (2.5) per i primi tre mesi
TVP e profilassi EP 2 - 3 (2.5)
FA 2 - 3 (2.5)
8h ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy,Chest 2008;133: 160-198
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Gli anticoagulanti
L’eparina non frazionata (UFH)
Le eparine a basso peso molecolare (LMWH)
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Distribuzione dei pesi molecolari di UFH e LMWH
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Farmacologia clinicaENF
– elevato legame a una serie di proteine plasmatiche (HRGP, vitronectina, fibronectina, vWF, PF4) con riduzione dell’attività anticoagulante
– velocità di eliminazione concentrazione-dipendente con ampia variabilità da un soggetto all’altro (emivita circa 2 ore)
– imprevedibilità della att. anticoagulante
8th ACCP Guidelines. Chest 2008;133: 141-159
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Monitoraggio di laboratorioENF
• A causa dell’imprevedibilità dell’attività anticoagulante della ENF è necessario monitorizzare l’aPTT (dopo 6 e 12 ore dall’inizio del trattamento e successivamente ogni 12 ore per tutta la durata della terapia)
• l’aPTT ratio (aPTT pz/aPTT n) va mantenuto tra 1.5 e 2.5
• Sempre monitorizzare la conta piastrinica (HIT!)
8th ACCP Guidelines. Chest 2008;133: 141-159
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Variabilità dell’aPTT in relazione ai diversi reagenti utilizzati
Hirsh J. Chest 2004; 126:188S
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Variabilità dell’aPTT in relazione ai diversi reagenti utilizzati
ACT?
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L’ACT E LE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE
Henry TD et al, Am Heart J 2001; 142: 590-3
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Montalescot et al, Circulation 2004; 110: 392
Correlazione fra la posologia di enoxaparina e l’attivita’ antiXa
![Page 21: Monitoraggio della terapia antitrombotica: cosa misura, quando va effettuata e come va utilizzata Firenze, 11 aprile 2008 Maddalena Lettino Fondazione](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bc977/html5/thumbnails/21.jpg)
Montalescot et al, Circulation 2004; 110: 392
Livelli di attivita anti Xa nei pz con ACS trattatti con ENOXAPARINA
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Antiplatelets
![Page 23: Monitoraggio della terapia antitrombotica: cosa misura, quando va effettuata e come va utilizzata Firenze, 11 aprile 2008 Maddalena Lettino Fondazione](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bc977/html5/thumbnails/23.jpg)
![Page 24: Monitoraggio della terapia antitrombotica: cosa misura, quando va effettuata e come va utilizzata Firenze, 11 aprile 2008 Maddalena Lettino Fondazione](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bc977/html5/thumbnails/24.jpg)
CLOPIDOGREL: inibitore selettivo del recettore per l’ADP
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Determinants of ex vivo platelet aggregation
Agonist Anticoagulant
Platelet function test
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The bleeding time
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Test di Laboratorio Usati per Valutare la Funzione Piastrinica
Test Metodo Vantaggi Svantaggi
Aggregazione Ottica
PFA 100, Verify Now
Facilmente disponibile
Semplice e rapido, dinamico, correlato ad eventi
Non specifico, operatore-dipendente, statico
Dispendioso, incerta specificita’ e sensibilita’
Espressione di recettori di membrana
Citometria a flusso per la P-selectina
La positivita’ e’ indicativa di attivazione piastrinica
Speculativo, Incerta specificita’ e sensibilita’, incerta riproducibilita’
Rilascio di prodotti piastrinici
P-selectina solubileTXA2 urinario
Entrambi semplici, correlati ad eventi, possono essere determinati a distanza di tempo
Entrambi di incerta specificita’ e sensibilita’
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• Citrate or PPACK anticoagulated whole blood
• Platelet-rich plasma• Agonist:
– ADP, TRAP, collagen, arachidonic acid
The “Gold Standard”: Light Transmission Aggregometry
ADP
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Accumetrics VerifyNow
VerifyNow™ Aspirin
VerifyNow™ IIb/IIIa
VerifyNow™ P2Y12
Lig
ht
me
asu
rem
ent
Patient’s whole blood is added to assay device
VerifyNow™ agonist activates platelets
Activated platelets bind to fibrinogen-coated microparticles and other activated platelets resulting in aggregation
Agonist
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Time after Administration (hours)0 4 24 48
100
60
20
0
Muller I et al. Heart. 2001;85:92-3
Ticlopidine 2x 500mg, then 250mg BIDClopidogrel 300mg, then 75mg QD
Clopidogrel 600mg, then 75mg BID
% o
f 2
0µ
M A
DP
-in
du
ce
d a
gg
reg
ati
on
Clopidogrel Loading Dose
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Hochholzer W et al. Circulation. 2005;111:2560-4.
Inter-individual Variability: Clopidogrel 600 mgInter-individual Variability: Clopidogrel 600 mg
y=35.28 + 29.09 * ey=35.28 + 29.09 * e-1.072-1.072* x* xrr22=0.101=0.101
Max
imal
Ag
gre
gat
ion
Max
imal
Ag
gre
ga t
ion
5 5 µµ
mo
l/L A
DP
(%
)m
ol/L
AD
P (
%)
00 22 44 66 88 101000
2020
4040
6060
8080
100100
Time from loading dose to catheterization (hour)Time from loading dose to catheterization (hour)
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NSTE-ACS ESC Guidelines: 2007
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Prasugrel: una nuova tienopiridina
Prasugrel e’ un inibitore del recettore tienopiridinico di terza generazione; richiede un solo passaggio ossidativo attraverso il citocromo P450 e ha un’efficacia superiore agli altri composti della stessa famiglia
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Healthy VolunteerCrossover Study
-20-20
00
2020
4040
6060
8080
100100
IPA
at
24 h
ou
rs (
%)
IPA
at
24 h
ou
rs (
%)
Response to Response to Prasugrel 60 mgPrasugrel 60 mg
Response to Response to Clopidogrel 300 mgClopidogrel 300 mg
Clopidogrel ResponderClopidogrel Responder
Clopidogrel Non-responderClopidogrel Non-responder
Inte
rpat
ien
tIn
terp
atie
nt
Var
iab
ility
Var
iab
ility
Interp
atient
Interp
atient
Variab
ilityV
ariability
From Brandt JT AHJ 153: 66e9,2007
N=66
![Page 35: Monitoraggio della terapia antitrombotica: cosa misura, quando va effettuata e come va utilizzata Firenze, 11 aprile 2008 Maddalena Lettino Fondazione](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bc977/html5/thumbnails/35.jpg)
PRIMARY EP Acute Phase: IPA 20 uM ADP
Prasugrel 60 mg
P<0.0001 for each
IPA
(%
; 20
M A
DP
)
Copyright ©2007 American Heart Association
Wiviott SD et al, Circulation 2007
Hours
![Page 36: Monitoraggio della terapia antitrombotica: cosa misura, quando va effettuata e come va utilizzata Firenze, 11 aprile 2008 Maddalena Lettino Fondazione](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bc977/html5/thumbnails/36.jpg)
Prasugrel 10 mg Prasugrel 10 mg
Difference Between Treatments: 14.9 [95% CI 10.6 – 19.3], P<0.0001
IPA
(%
; 20
M A
DP
)
Days
PRIMARY EP Chronic Phase: IPA 20 uM ADP
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0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004
Prasugrel
Clopidogrel
HR 0.80P=0.0003
HR 0.77P=0.0001
Days
Pri
ma
ry E
nd
po
int
(%)
12.1(781)
9.9 (643)
TRITON: Primary EndpointCV Death,MI,Stroke
NNT= 46
ITT= 13,608ITT= 13,608 LTFU = 14 (0.1%)LTFU = 14 (0.1%)
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In conclusione:•Ricorrere a sistemi di monitoraggio dei farmaci antitrombotici denuncia abitualmente una variabilita’ inter e intra-individuale della loro attivita’ e una limitata predittivita’ di efficacia sulla base della dose somministrata
•I sistemi di monitoraggio di cui disponiamo sono spesso non standardizzati e tutt’altro che validati nel contesto in cui li utilizziamo
•Spt per i farmaci antipiastrinici l’applicazione dei vari sistemi di misurazione dell’attivita’ antiaggregante ha una valenza del tutto speculativa