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Gastroenterol Hepatol. 2014;xxx(xx):xxx---xxx
Gastroenterología y Hepatología
www.elsevier.es/gastroenterologia
CARTA CIENTÍFICA
Manifestaciones clínicas de lalesiones cutáneas pruriginosas, de escasos días de evolución,no evanescentes, sin sintomatología general asociada.
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toxicidad cutánea portelaprevir
Telaprevir-induced cutaneous lesions
Introducción
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es fre-cuente, con una incidencia del 2-3% en nuestro medio, conuna prevalencia estimada en nuestro país de 390.000 in-fectados1. Puede manifestarse como una hepatitis agudao más frecuentemente como una hepatitis crónica clínica-mente asintomática, pudiendo evolucionar con el transcursode los anos a una cirrosis hepática e incluso un hepatocar-cinoma. Durante más de una década el tratamiento de lahepatitis crónica C se ha basado en el uso combinado deinterferón pegilado alfa 2a o 2b y ribavirina, obteniéndoseuna respuesta virológica sostenida en torno al 40-50% en lospacientes infectados por el genotipo 1. En el ano 2011 fueronaprobados 2 nuevos antivirales de acción directa (telapreviry boceprevir), que han logrado una tasa de curación de losenfermos infectados por este genotipo por encima del 70%2.Telaprevir (Incivo®) es un inhibidor de la proteasa NS3/4,una de cuyas principales limitaciones es su toxicidad cutá-nea. Presentamos una serie de casos de afectación cutáneacon el uso de telaprevir y su manejo terapéutico.
Observación clínica
Recopilamos un total de 5 casos, 2 mujeres de 58 anos y46 anos de edad y 3 hombres de 51, 55 y 48 anos res-pectivamente. Todos los casos fueron diagnosticados deinfección crónica por VHC, genotipo 1, sin otros antece-dentes personales de interés. Habían realizado previamentetratamiento con interferón pegilado y ribavirina presen-tando una respuesta virológica al final del tratamientocon recaída posterior, sin reacciones adversas cutáneas. Sedecidió comenzar triple terapia anadiendo a los fármacosanteriores telaprevir, alcanzándose una carga viral indetec-
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table en las 4 primeras semanas de tratamiento en todosellos.
Los pacientes acudieron a la consulta de dermatologíaentre la semana 3 y 4 de tratamiento por la aparición de
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aso 1n la exploración física la paciente presentaba un exantemarticariforme y de morfología anular que afectaba en tornol 30% de la superficie corporal, localizándose en tercioroximal de las extremidades inferiores (fig. 1). Las lesio-es desaparecían a la vitropresión y no tenía afectación deucosas.
aso 2l paciente presentaba un exantema maculoso, de límitesetos y superficie eritemato-violácea, con maniobra de dias-opia negativa. Las lesiones se extendían centrífugamenten la espalda y la zona glútea con signos de rascado eviden-es (fig. 2).
aso 3e observaba un exantema máculo-papuloso, mal delimitadoue afectaba únicamente a la región centrotorácica, conrosiones superficiales, cubiertas por una costra melicérica,igno de sobreinfección (fig. 3).
aso 4resentaba lesiones eritematosas, de características simi-ares al caso 1. Se trataba de un exantema maculoso malelimitado, de predominio en el tronco y confluente enlgunas zonas formando placas, de 4 días de evolución, novanescente y con aclaramiento central a la vitropresión. Lafectación no sobrepasaba el 50% de la superficie corporal yampoco existía afectación de mucosas (fig. 4).
En estos pacientes, dada la clínica, extensión de lasesiones y su evolución, se pautó en todos los casos tra-amiento tópico con betametasona 17-valerato, anadiendocido fusídico tópico en el caso 3, sin retirada de telaprevir.e realizaron controles periódicos semanales hasta la finali-ación del tratamiento. Durante la evolución las lesiones norogresaron y remitieron variablemente en los 4 pacientesntre las semanas 2-4 tras la finalización de telaprevir.
aso 5uestro último caso es el de una paciente mujer de 46 anos,
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ue acudió a consulta en la semana 6 de tratamiento pora aparición de lesiones eritemato-edematosas, muy pruri-inosas de predominio en el tronco (fig. 5A); sin embargo, aesar del tratamiento tópico las lesiones progresaron con
G. Todos los derechos reservados.
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igura 1 Exantema urticariforme y de morfología anular, conroximal de las extremidades inferiores.
parición de un exantema máculo-papuloso generalizadoue afectaba prácticamente a toda la superficie corporal,on lesiones en los miembros inferiores anulares y de mor-ología dianiforme, con signos importantes de excoriación yobreinfección (fig. 5B). Debido a ello telaprevir se suspen-ió en la semana 7 de tratamiento, con mejoría progresivae las lesiones en las semanas sucesivas.
iscusión
elaprevir es un inhibidor de la NS3/4A proteasa, aprobado
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or la Food and Drug Administration (FDA) y la Agenciauropea del Medicamento (EMEA) para el tratamiento deacientes con hepatitis crónica C infectados por el geno-ipo 1 en el ano 2011. Con este fármaco se ha conseguido
igura 2 Exantema maculoso, de límites netos y superfi-ie eritemato-violácea, que se extiende centrífugamente en laspalda y la zona glútea, con signos de rascado.
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ctación en torno al 30% de la superficie corporal, en el tercio
lcanzar una tasa de respuesta virológica sostenida en tornol 75% en pacientes naïve3, del 85-90% en pacientes recae-ores, del 55-65% en respondedores parciales y del 25-35%n respondedores nulos4---7. La pauta recomendada de tra-amiento incluye 12 semanas con triple terapia (telaprevir,nterferón pegilado y ribavirina) seguidas de 12 a 36 sema-as más de interferón y ribavirina en función del tipo deaciente.
Los efectos secundarios que se producen con mayor fre-uencia en pacientes en triple terapia con telaprevir frente
la doble terapia incluyen prurito, exantema, anemia yrastornos gastrointestinales (síntomas anorrectales, náu-eas y diarrea)8. Las reacciones cutáneas asociadas con elmpleo de telaprevir suponen una de las limitaciones másmportantes de este tratamiento. En los estudios fase ii
iii, controlados con placebo, la incidencia de reaccionesutáneas durante el periodo de tratamiento de 12 sema-as con telaprevir fue del 56%, en comparación con el 34%bservado en los pacientes tratados con placebo y pegin-erferón alfa/ribavirina9, produciéndose en estos pacienteseacciones locales en el sitio de inyección y exantemasáculo-papulosos pruriginosos localizados en el tronco y las
xtremidades, en general bien tolerados y con escasa pro-abilidad de progresión a cuadros más graves3. En una seriee 52 pacientes tratados en nuestro centro el 71% presentó
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eacciones cutáneas, que en el 20% de los casos afectaban aás del 50% de la superficie cutánea. El tratamiento hubo de
er suspendido en el 3,8% de los enfermos por este motivo10.
igura 3 Exantema máculo-papuloso centrotorácico, con ero-iones superficiales cubiertas por una costra melicérica.
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Figura 4 Exantema maculoso mal delimitado, localizad
El manejo y tratamiento de los efectos secundarios cutá-neos por telaprevir se establece teniendo en cuenta laseveridad de las lesiones, la presencia de síntomas sisté-micos y anomalías analíticas11. El grado i o leve se definecomo una erupción cutánea localizada o limitada, sin signossistémicos ni afectación mucosa. El grado ii, o moderado,es aquel que afecta como máximo al 50% de la superficiecorporal, sin despegamiento epidérmico. Puede haber infla-mación de las mucosas, sin úlceras y síntomas sistémicoscomo fiebre, artralgias o eosinofilia. El grado iii, o intenso, esaquel que presenta lesiones cutáneas que afectan a más del50% de la superficie corporal, o en menor porcentaje si pre-senta alguna de las siguientes características: presencia devesículas o ampollas, úlceras en mucosas, desprendimientoepidérmico, lesiones en escarapela, púrpura palpable o eri-tema que no blanquea a la vitropresión. Por último, el gradoiv o potencialmente mortal se produce si la clínica es depustulosis exantemática aguda generalizada, síndromede hipersensibilidad retardada a fármacos (DRESS), necró-lisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson3,12.
En la mayoría de los estudios el 80-90% de estas reac-ciones fueron grado i o ii, caracterizadas por lesiones detipo eccematoso, pruriginosas, que afectaban a menos del
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30% de la superficie corporal, ocurriendo la mayoría de ellasdurante las primeras 4 semanas del tratamiento. Solo en unpequeno porcentaje de los pacientes tratados con telapre-vir se produjeron reacciones cutáneas graves, grado iii o iv12.
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Figura 5 A. Lesiones iniciales en la paciente con escasa extensió
el tronco. Confluente en algunas zonas formando placas.
o es necesaria la interrupción del fármaco por reaccionesrado i-ii, pero sí su control periódico hasta la resoluciónompleta del cuadro, por la posible progresión a reacciónutánea grave9.
Solo en caso de reacciones grado iii-iv se debe suspen-er telaprevir, interrumpiendo secuencialmente ribavirina enterferón en el caso de no mejoría en los siguientes 7 días.n ningún caso debe reintroducirse posteriormente telapre-ir por la posibilidad de recurrencia (y probablemente conayor severidad13) de la reacción cutánea y por el elevado
iesgo de aparición de resistencias al fármaco. Tampoco seecomienda el empleo de boceprevir en aquellos pacientesue ya han sido tratados con telaprevir por la existencia deesistencias cruzadas.
Las lesiones cutáneas se deben intentar tratar con corti-oides tópicos, ya que el empleo de corticoides sistémicosuede producir pérdida de eficacia de telaprevir y modificarus niveles séricos por la interactuación de ambos a travése la vía CYP3A4 y glucoproteína-P20, motivo por el cualtros fármacos como astemizol y terfenadina están contra-ndicados con telaprevir14. Probablemente la excreción fecalras su metabolización hepática es la causante de síntomasnorrectales como prurito.
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En definitiva, la aparición de reacciones cutáneas es muyrecuente en los pacientes tratados con triple terapia conelaprevir, siendo imprescindible la existencia de una buenaomunicación entre los servicios de gastroenterología y/o
n, de predominio en el tronco. B. Progresión de las lesiones.
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epatología y dermatología que permita la detección y tra-amiento precoz de los efectos cutáneos potencialmenteraves y evite la suspensión del tratamiento en aquellosnfermos con reacciones más leves.
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aría Teresa López-Villaescusaa,∗, José-Maríaoreno-Planasb, Lorenzo Juan Pérez-Garcíaa, Maríaodríguez-Vázqueza y Ponciano Martínez-Ródenasb
Servicio de Dermatología, Complejo Hospitalarioniversitario de Albacete, Albacete, EspanaServicio de Digestivo, Complejo Hospitalarioniversitario de Albacete, Albacete, Espana
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Autor para correspondencia.orreo electrónico: [email protected]. López-Villaescusa).
