AĞIR METALLER ve BÖBREK

Doç.Dr. Özkan GÜNGÖR

KSÜ Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı

6 EKİM 2018

SUNUMUN İÇERİĞİ Ağır metaller hakkında genel bilgiler

Nefrotoksisite mekanizmaları

Kadmiyum, Kurşun, Arsenik ve Civa

TANIMLAMA

Yoğunluğu 5g/cm3’den daha büyük olan metaller

Atomik ağırlıklarına bakılmaksızın toksik özelliği yüksek olanmetaller olarak tanımlanır

Altmıştan fazla element ağır metallere örnek olarak verilebilse deböbrek için en önemlileri;

Yaşam için gerekli olanlar: Demir (Fe), Kobalt (Co), Bakır (Cu),Mangan (Mn), Molibdenum ( Mo) ve Çinko (Zn)

Fizyolojik rolü ? Kurşun (Pb), Kadmiyum (Cd), Arsenik (As)

AĞIR METALLERİN KAYNAĞI ?

Ağır metallerin çevreye yayınımın da etken olan önemli endüstriyel faaliyetler;

Organizmaya; ağız, solunum ve deri yolu ile alınabilmektedir. Esermiktarlarda girmeleri bile yavaş atılımları olduğu için zamanlaorganizmada birikerek tehlikeli doza ulaşırlar.

Vücutta oluşturacağı etkiler, ağır metalin derişimine, çözünürlükdeğerine, kimyasal yapısına, redoks ve kompleks oluşturmayeteneğine, vücuda alınış şekline bağlıdır.

Kan ve idrar düzeyleri atomik absorbsiyon spektroskopsisi, böbrekdokusundaki miktarları ise İndüktif Eşleşmiş Plazma-KütleSpektrometresi (ICP-MS) ile ölçülür.

NELER YAPIYORLAR?

BÖBREK

BÖBREĞE ULAŞIM Cd ve Pb gibi ağır metallerin ince barsakta emilimi metal transporter

(MT1) ile olur.

Ağır metaller absorbe edildikten sonra KC’de birikir ve‘metallothioneins’lere (MTs) bağlanır.

Böbrekte tübüler sistemde apikal ve bazoletaral alanda bulunan özeltaşıyıcılar sayesinde alınırlar.

NEFROTOKSİSİTE MEKANİZMALARI En sık saptanan nefrotoksisite mekanizmaları; artmış oksidatif

stres, apoptozis ve nekrozdur.

KADMİYUM (Cd)

Pil ve alaşımların üretildiği ve kullanıldığı ortamlarda çalışma,sigara, kontamine su, sebze, tahıl ve diğer yiyeceklerin (karaciğer,mantar, kabuklu deniz ürünleri, midye ve kakao) tüketilmesisonucudur.

Günde 20 sigara içen kişi 1mcg/gün Cd almış olur.

Ortalama 15 mcg/gün Cd ağızdan alınır ve %5 i gastrointestinalsistemden emilir. Yetişkinler için günlük max.doz 68 mcg dir.

Cd içeren ortamlarda çalışan 1 milyondan fazla çalışan içinbelirlenen mesleki eşik sınır 0.005-0.05 mgCd/m3 veya altındadır.

Renal tübüler hücrelerin önemli miktarda metallothioneinsentezleme kapasitesi vardır bu nedenle toksik Cd iyonlarını bağlar.Ancak bu kapasite aşılırsa tübüler hasarlanma gelişebilir.

Cd hücrede mitokondride birikerek hücre solunumunu bozar vesonuçta serbest oksijen radikallerinin yapımı artarak caspasaktivitesini arttırır ve apoptosize yol açar.

Bulgular; β2 mikroglobulin ve RBP gibi düşük molekül ağırlıklıproteinüri, ve Fanconi sendromudur. Proteinüri maruziyet kesilse bilegeri dönüşümsüzdür.

Cd maruziyeti hiperkalsiüriye neden olarak taş hastalığı görülme riskiniarttırır.

Renal tübüler hasar olmasına rağmen ilerleyici böbrek hastalığı çoğuzaman görülmez. Ancak SDBY gelişim riskinin arttığı bazı çalışmalardagösterilmiştir.

İleri yaş, DM, demir eksikliği ve kadın cinsiyet Cd nefrotoksisitesi içinrisk faktörleridir.

Böbrek için toksik Cd degeri tam bilinmemektedir. Mesleksel olarakCd a maruz kalanlarda idrar Cd/g kreatinin oranı< 10mcg (böbrekkorteksinde 200mg/kg ) güvenilir düzey? olduğu kabul edilir.

Böbrek korteksinde 200 mg %10300 mg %50 sinde tübüler proteinüri

Cd’ a bağlı kronik böbrek hastalığında spesifik tedavi yoktur.

Kronik toksisiteyi önleme: sigaranın kesilmesi, yiyecekler vemesleksel maruziyetten uzak kalmakla mümkündür.

KURŞUN (Pb)

Pil kullanımı ve üretimi, boya, araba radyatörleri, bazı kozmetikler,seramik ve teneke kutu üretimi başlıca kaynaklar.

Pb oral veya solunum yolu ile alınır ve diğer organlara dağılır. Böbrekfonksiyonları iyi ise yarı ömrü 30 gündür. Vücutta Pb’nin %95 ikemikte birikir. Akut ve kronik etkileri olabilir.

Pb zehirlenmesi; karın ağrısı, kabızlık, anemi, irritabilite gibinonspesifik bulgularla karşımıza çıkabilir. Kan Pb düzeyi 10mcg/dLne kadar çok üstünde ise risk o kadar artmaktadır.

Çok yüksek Pb düzeylerinde anemi de gelişir.

NEFROTOKSİK ETKİ

Akut olarak kan Pb seviyesi >100 mcg/dL olduğunda başlangıçtaproksimal tübüllerde hasar gelişir ve Pb-protein komplekslerininoluşturduğu intranükleer inklüzyon cisimcikleri görülür.

Nefropati ilk olarak 1863 yılında tanımlanmış. Fanconi sendrombelirtileri genellikle çocuklarda (akut, yüksek Pb düzeyi olanzehirlenmelerde) görülür. İdrarda NAG düzeyi ölçümü oldukçaspesifik.

Glukozüri ve aminoasidüri uzun süre kalmakla birlikte, Pbzehirlenmesinin tedavisi ile Fanconi sendromu gerileyebilir.

Kronik Pb maruziyeti (5-30 yıl) kronik TİN’e neden olur. Geridönüşümsüzdür. Serum kreatinini yükselmiş, hiperürisemi ve sıklıklagut hikayesi saptanır.

Nefrotoksisite yanısıra kronik Pb maruziyeti hem hipertansiyon hemde kardiyovasküler olay risk artışı ile birliktelik gösterir.

HT; intrarenal RAS aktivasyonu ve vazorelaksanların inaktive olmasıile ilişkilidir.

Tanı: Kronik böbrek hastalığı, hipertansiyon ve gut öyküsü olan

hastalarda, meslek öyküsü varsa;

Tam kanda Pb ölçülerek!! Pb maruziyeti azalmış veya durmuşsa kanPb seviyesi?? Kortikal kemik Pb düzeyi ?

Tanısal şelasyon: Calcium etilendiamin tetra asetik asit 1g 1-2 saatteintravenoz infüzyonundan sonraki 72 saatte idrarda > 600 micromolPb atılması, Pb nefropatisine neden olacak vücut Pb yükünü gösterir.

Tedavisinde eksojen Pb maruziyetini minimalize etmek esastır.

Pb nefropatisinde şelasyon tedavisinin yeri tam bilinmemektedir.İdrarda Pb>1000 mcg/24 saat, GFR<90 ml/1.73m2 olan hastalardaşelasyon tedavisi yapılabilir. Özellikle tübülointerstisyel fibrozisgelişenlerde histolojik düzelme olmayabilir.

Şelasyon tedavisi ile kemikten mobilize olan Pb’ nin sinir sisteminegeçme riski ve Pb nin böbrekten atılması diğer önemli problemdir.

ARSENİK (As)

Kaynaklar: Bazı balık ve kabuklular, pestisit-herbisit imalatı,madencilik, dekoratif cam yapımı, As koruyucu içeren ahşap,endüstriyel kaynaklardan kirlenmiş kuyu suyudur.

Oral veya solunum yolu ile alınır. Eritrositlere kolaylıkla alınan Asdiğer dokulara hızla yayılır.

Hücresel solunumu, glukoneogenezi, hücreye glukoz alımını,glutatyon metabolizmasını bozar.

NEFROTOKSİK ETKİ

Akut zehirlenme: Dakikalar-saatler içinde bulantı, kusma, ishal, karınağrısı gelişir. Sarımsak kokusu nefesinde veya gaitasındafarkedilebilir. Dehidratasyon, hipotansiyon ve EKG de QTc de uzama,aritmiler, solunum sıkıntısı,deliryum, koma, nöbet ve ölüm görülebilir.

Renal hasarın nedeni; hipotansif şok, Arsenik’in tübül hücreleriüzerine etkileri, hemoglobinürik veya miyoglobinürik tübüler hasarolabilir; hasar proteinüri ile sonuçlanabilir. Akut TİN de akut Aszehirlenmesinin bir sonucudur.

Kronik As zehirlenmelerinde; cilt bulguları, sekelli nörolojik bulgular,gangrenli periferik damar hastalığı, mesane, cilt, karaciğer ve akciğerkanseri gelişme riski artmıştır.

Endotel hasarına neden olması nedeni ile; hipertansiyon, aritmi vekardiyovasküler hastalık nedeni ile ölüm riski artmıştır.

Kronik maruziyetin böbrekteki bulgusu genellikle Fanconi sendromuşeklindedir.

Tanı; cilt bulguları, EKG değişiklikleri, nöropati bulguları vardır.Kandan hızlıca temizlendiğinden zehirlenmelerde 24 saatlik idrardaAs ve kreatinin ölçümü yapılmalıdır.

Tedavide; As maruziyetinden korunma esastır. Akut zehirlenmelerdeorgan fonksiyonlarını korumaya yönelik destek tedavi, hemodiyaliz,ECMO yararlı olabilir.

Şelasyon tedavisinde dimerkaprol (BAL), meso-2,3-dimercaptosuccinic acid (DMSA) ve sodium 2,3-dimercapto-1-propane sulfonate (DMPS) yan etkileri dikkate alınarak kullanılabilir.

İnsanlarda bu konuda çalışma yok ancak hayvan çalışmalarındaResveratrolün böbrek dokusunda arsenik birikimini önemli ölçüdeazalttığı, oksidatif stresi, morfolojik hasarı ve ATN’ yi iyileştirdiğigösterilmiştir.

CİVA (Hg)

Kaynak; ayna yapımında, manometre, termometre, barometre,sfingmomanometre gibi aletlerde, altın madenciliğinde, sifiliz vepsoriazis tedavisinde, açık renk cilt oluşturmak için, saç boyalarında.Deniz balıkları Hg içerebilir.

Hg buharı, solunum yolu ile absorbe edilir, deri ve gastrointestinalyolla emilimi azdır. Gastrointestinal sistemden alınan civa; böbrek,saç, santral sinir sisteminde birikir.

Hg glomerülerden serbestçe filtre olur. HgCl2 özellikle proksimaltübüllerde hasarlanma yapar.

Hg içeren iş yerlerinde çalışanlarda tübüler hasarlanmaya bağlı;idrarda albumin, RBP, transferrin, N-acetyl-beta-D-glucosaminidase (NAG) gibi proteinlerin idrarla atılımı artmışbulunmuştur. Hg ya bağlı tübüler hasarlanma reversible olabilir.

Nefrotoksik Etki

Civaya bağlı böbrekte hem tübüler hem de glomerüler hasarlanmagörülür.

Böbrek biyopsisinde tipik olarak membranöz nefropati görülür.

Civaya bağlı akut zehirlenmelerde şelatör (British Anti-Lewisite,penisillamin, unithiol, dimercaptopropane-1-sulfonate DMPS gibi)tedavi yararlıdır.

Civaya bağlı böbrek hasarlanmasında korunma dışında özel birtedavi yoktur.

Bazen yüksek dozda maruziyet olduğunda şelatör tedavi denenebilir.

Ülkemizdeki Durum

Ağır metallere bağlı ABH yada KBH olgusu YOK

Gerçekten yok mu ???????

ÖZETMetal Maruziyet kaynağı Mekanizmalar Böbrek hasarı

Kadmiyum Kontamine yiyecekler ;sigara;endüstriyel atıklar; meslekimaruziyet (maden, bataryaüretimi, çelik ve plastik üretimi)

Oksidatif stres, bozulmuş DNAtamiri, azalmış antioksidankaabiliyet, selüler apoptozis

Fanconi sendromu, azalmışGFR

Kurşun Kontamine yiyecekler; petrol;endüstriyel atıklarla kontaminehava, su ve toprak; sigara;mesleki maruziyet (maden,batarya üretimi, kaynak ve lehimişçiliği)

Oksidatif stres, artmış TGF-ℬekspresyonu ve yağ oksidasyonu,mitokonsriyal disfonksiyon,

Fanconi sendromu,İnterstisyel fibrosis, tübüleratrofi, azalmış GFR

Arsenik Mesleki maruziyet (madenler,kereste koruyucu malzemeler,metal cevherlerinin eritimi vepestisit maruziyeti); kontaminedeniz yiyeceği ve sular;spesifik ilaçlar

Oksidatif stres; azalmış DNAmetilasyonu; azalmış antioksidandefansı

TİN, ATN, azalmış GFR

Civa Kontamine su; kirli sulardakibalıklar; yakıt maruziyeti; ciltbeyazlatıcı kremler; madenler

DNA hasarı, mitokondriyaldisfonksiyon, azalmış enzimatikaktivite

Membranöz nefropati; TİN;ATN; azalmış GFR

MESAJLAR Ağır metaller her yerde….

Mesleki maruziyet öyküsü ve açıklanamayan böbrek hastalığıolanlarda mutlaka akla getirilmeli.

Kan ve idrar düzeyleri bakılabilir.

Spesifik tedavi yok, korunmak önemli..

TEŞEKKÜRLER