diseases of immunity - naresuan university · 10/09/56 1 diseases of immunity พญ....

10/09/56

1

Diseases of Immunity

พญ. พสุพร โพธิ์เงินนาค

หัวขอบรรยาย

• ลักษณะท่ัวไปของระบบภูมิคุมกัน• สารส่ือเคมี และเซลลท่ีเก่ียวของในระบบภูมิคุมกัน• การตอบสนองในระบบภูมิคุมกัน• การตอบสนองท่ีผิดปกติของระบบภูมิคุมกัน

– ภาวะพรองทางภูมิคุมกัน (Immunodeficiency)– ภาวะภูมิไวเกิน (Hypersensitivity)– ภาวะแพภูมิตนเอง (Autoimmune disease), SLE– การปฏิเสธอวัยวะท่ีไดรับการปลูกถาย (Graft rejection)

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

2

Definition

• Immunity = exempt from suffering, especially suffering from infectious diseases

• Immunocompetence = ภูมิตานทานปกติ

• Immunocompromise = ภูมิตานทานบกพรอง

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Innate and Adaptive Immunity

• Innate Immunity (natural- , native- )– First line of defense– Always ready to prevent and eradicate infection– Non-specific

• Adaptive Immunity (acquired- , specific- )– Develops later after exposure to microbes– More powerful in combating infections– Specific

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

3

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

The principal mechanisms of innate immunity and adaptive immunity. NK, natural killer.

Downloaded from: Robbins Basic Pathology 9E (on 26 November 2012) © 2012 Elsevier

Innate Immunity• Epithelial barriers : block entry of microbes

• Phagocytes: Neutrophil, Macrophage– Microbes are internalized and destroyed by reactive oxygen, hydrolytic

enzymes, resulting in inflammation.

• Dendritic cells, natural killer (NK) cells : anti-viral defense

• Complement proteins: most important plasma proteins of the innate immunity

• Lung surfactant, respiratory epithelium, mucus, cilia, cough reflex

• Hydrochloric acid (HCl), GI epithelium

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

4

Adaptive Immunity

• Mainly consists of lymphocytes and their products, including antibodies

• Cell-mediated (cellular) immunity (T cell)– Defense against intracellular microbes

• Humoral immunity (Antibody)– Defense against extracellular microbes and their

toxins

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM)© 2007 Elsevier

10/09/56

5




Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Cells and Tissues of the Immune System

Lymphocyte

• B Lymphocytes• T Lymphocytes• Natural Killer Cells

Antigen – Presenting Cells

• Dendritic Cells• Macrophage

Lymphoid Tissues

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

6

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Lymphocytes

The principal classes of lymphocytes and their functions in adaptive immunityDownloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th (on 26 Nov 2012) Copyright © 2012 Elsevier Inc

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

B Lymphocytes

http://home.kku.ac.th/acamed/kanchana/bsi.html

Plasma cellColoured scanning electron micrograph (SEM) of B lymphocyte

http://www.jbc.org/content/276/23.cover-expansion

http://www.emc.maricopa.edu/faculty/farabee/biobk/biobookglosspq.htm

10/09/56

7

B Lymphocytes• Bone marrow – derived, or “B” cells

• 10-20% in circulating blood, bone marrow, lymph nodes, spleen, tonsils, GI tract

• After stimulation, B cells form “plasma cells” that secrete immunoglobulins (antibody)

• 5 basic Immunoglobulins isotypes: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD

• Recognize antigen via monomeric surface IgM, “B-cell receptor (BCR)”

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Pasu

porn

Po-n

gern

nak


B cell receptor complex is composed of membrane IgM and the associated signaling proteins Igα and Igβ.

CD21 is a receptor for a complement component that promotes B cell activation. Ig, immunoglobulin; MHC, major histocompatibilty complex

10/09/56

8

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

T lymphocytes

http://infosemata.blogspot.com/2012/08/jenis-jenis-leukosit.html

http://www.daviddarling.info/encyclopedia/T/T-lymphocyte.html

Scanning electron micrograph of a T-lymphocyte

T Lymphocytes• Thymus-derived, or “T” cells

• Constitute 60-70% of the lymphocytes in circulating blood, also in lymphoid organs

• Recognized a unique processed peptide fragment by T-cell receptor (TCR)

• TCR (>95%) is a protein heterodimer of disulfide-link alpha- and beta- chains, complex with CD3 molecule

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

9

T Lymphocytes

• CD4+ T cells– “helper” T cells (TH1 & TH2)– Bind to class II MHC molecules on selected APCs– Secrete several cytokines (IL-2, IFN-alpha)– Proliferation and activation of other molecules (macrophages,

NK cells, cytotoxic T cells)

• CD8+ T cells– “cytotoxic” T cells (TC1 & TC2)– Bind to class I MHC molecules– Directly killing virus-infected or tumor cells

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

T-cell receptor (TCR) complex and other molecules involved in T-cell activation

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th (on 26 Nov 2012) Copyright © 2012 Elsevier Inc Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 )

10/09/56

10

Major Histocompatibility Complex (MHC)

• เปนระบบของ membrane protein ที่มีความหลากหลายมากในหมูประชากร (polymorphism) มีบทบาทสําคัญในการปลูกถายอวัยวะ และการปฏิเสธอวัยวะท่ีปลูกถาย (Graft rejection)

• MHC สําหรับในมนุษยอาจเรียกวา human leukocytes antigens (HLA)ซึ่งเปน antigen ที่จําเพาะสําหรับแตละคน

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

https://www.eseb2013.com/symposia

Human leukocyte antigen (HLA)• To bind peptide fragments of foreign proteins for

presentation to appropriate antigen specific T cells

• Most important MHC genes clustered on chromosome 6, highly polymorphic

• MHC gene products fall into 3 categories:1. Class I MHC2. Class II MHC3. Class III proteins (complement, TNF, lymphotoxin)

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

11

The human leukocyte antigen (HLA) complex and the structure of HLA molecules

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th (on 26 Nov 2012) Copyright © 2012 Elsevier Inc

Human leukocyte antigen (HLA)

• โมเลกุล MHC class I จะแสดงอยูบนผิวเซลลที่มีนิวเคลียสทุกเซลลและเกล็ดเลือด ควบคุมดวยยีน locus A, B และ C เพ่ือกําหนดการสราง HLA-A, HLA-B และ HLA-C ตามลําดับ

• โมเลกุล MHC class II จะแสดงอยูเฉพาะบนผิว APC คือ macrophage, dendritic cell และ B cell ควบคุมดวย locus D ซึ่งแบงไดอีกเปน 3 บริเวณยอย คือ DP, DQ และ DR เพ่ือกําหนดการสราง HLA-DP, HLA-DQ และ HLA-DR ตามลําดับ

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

12

Human leukocyte antigen (HLA)Class I MHC molecules

• Encoded by HLA-A, -B, -C gene loci

• Are expressed on all nucleated cells and platelets

• MHC I molecules bind to peptide derived from proteins synthesized within the cells (viral antigens)

• CD8+ cytotoxic T cells can recognize viral peptide only if presented with MHC I molecule,

“Class I MHC restricted”

Class II MHC molecules

• Encoded by HLA-DP, -DQ, -DR gene loci

• Cells normally expressing MHC II are APCs (monocyte, macrophage, dendritic cell), and B cells

• Bind to peptides derived from proteins synthesized outsidethe cell (extracellular microbes, soluble proteins)

• CD4+ helper T cells can recognize peptide only if presented with MHC II molecule,

“Class II MHC restricted”

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Natural Killer Cells (NK cells)

• 10-15% of peripheral blood lymphocytes

• large granular lymphocytes

• Contain abundant granules and able to lyse a variety of tumor cells, virally infected cells, and some normal cells without previous sensitization (innate immunity)

• Recognize self class I MHC molecules, inhibit lysis of normal nucleated cells

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

http://medicguide.blogspot.com/2009/06/what-are-natural-killer-cells.html

10/09/56

13

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Natural Killer Cells (NK cells)

Activating and inhibitory receptors of natural killer (NK) cellsDownloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th (on 26 Nov 2012) Copyright © 2012 Elsevier Inc

The functional activity of NK cells is regulated by a balance between signals from activating and inhibitory receptors

Antigen – presenting cell (APC)

หมายถึง dendritic cells, macrophage, B lymphocyte, Langerhans cell และ endothelial cell

• ทําหนาที่นําเสนอ processed peptide antigen ให T cell

• บางคร้ัง antigen ก็สามารถสงใหกับ T cell ไดโดยไมอาศัย antigen presenting cell ในกรณีที่เซลลนั้นแสดง antigen ที่แปลกปลอมบนผิวเซลลที่มี histocompatibility molecule อยูแลว

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

14

Dendritic Cells

• Cells with dendritic morphology (fine dendritic cytoplasmic processes)

• Function as as Antigen Presenting Cell (APC), express MHC class II molecules

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Dendritic cells showing the prominent surface projections


2 types of Dendritic Cells

Interdigitating dendritic cells

• or just dendritic cells • Reside in and under

epithelia• To capture and present

antigens to T cells• Example: Langerhans cell of

epidermis

Follicular dendritic cell

• present in the germinal centers of lymphoid follicles in the spleen and lymph nodes

• Display antigens to activated B lymphocytes

• Promote 2nd antibody response but not involved in capturing antigens for display to T cells

Pasu

porn

Po-n

gern

nak


Langerhans cells in the epidermis (stained blue using an immunohistochemicalmethod)

10/09/56

15

Monocyte and macrophage

• Monocyte และ macrophage พัฒนามาจากเซลลตนกําเนิดในไขกระดูก (myeloid lineage)

• monocyte ที่พบในกระแสเลือดมีประมาณ 5 % ของเม็ดเลือดขาวทั้งหมด

• monocyte จะอยูในกระแสเลือดประมาณ 3 วัน กอนที่จะเขาสูเนื้อเยื่อและกลายเปน macrophage

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

http://www.nature.com/nri/journal/v5/n12/box/nri1733_BX1.html

In Bone marrow In blood In tissue

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

http://faculty.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit4/innate/dkphago.html

การ phagocytosis ของ macrophage น้ันคลายกับ neutrophil ตางกันเพียง neutrophil น้ันมีอายุส้ันกวาและมักตายในระหวางตอสูกับการติดเช้ือ สวน macrophage น้ันมีอายุอยูนานเปนเดือนหรือหลายปและสามารถเคลื่อนยายเขาออกจากเนื้อเยื่อได ทําให macrophage มีความสามารถในการยอย microorganism ไดมากกวา neutrophil ประมาณ 10 เทา

MacrophageChronic inflammatory cells

http://www.docstoc.com/docs/117240312/Macrophage

10/09/56

16

Macrophage

macrophage มีหนาที่หล่ังสาร Cytokine ตาง ๆ หลายชนิด เชน

– IL-1, IL-6, IL-12 – tumor necrosis factor (TNF-)

cytokine เหลาน้ีทําใหเกิดการอักเสบข้ึน และกระตุนการทํางานของเม็ดเลือดขาวตัวอื่น เชน neutrophil และ lymphocyte

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Macrophage

• Macrophage กระตุนใหเกิดการตอบสนองแบบ cell-mediated โดยเฉพาะ delayed-type hypersensitivity reaction (type IV)

• โดยเมื่อจับกินและยอย antigen และจะสงใหกับ T cell โดยผานทาง MHC class II จากนั้น T – cell จะตอบสนองโดยการเพิ่มจํานวน จากสารท่ี macrophage หล่ังออกมา (macrophage – derived monokines) ยกตัวอยางเชน IL-1 ที่หลั่งจาก macrophage ชวยเพิ่ม IL-2 receptor ของ T cell ทําใหมีการเพิ่มจํานวน ของ T – cell มากข้ึน

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

17

Multinucleated Giant Cells

http://granuloma.homestead.com/giant_cell_S64-3294-01.jpg http://granuloma.homestead.com/giant_cell_S98-40211-03.jpg

Foreign body type & Langhans type

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

The nuclei are arranged in a disorganized manner

The nuclei are arranged on the border

Cytokines

• low molecular weight polypeptides (10-40 kD)• Secreted by lymphocytes, effector cells, APCs• Mediate their effects by binding to specific,

high-affinity receptors on their target cells

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

18

คุณสมบัติท่ัวไปของ cytokine1. Cytokine ชนิดเดียวกัน อาจสรางจากเซลลหลายชนิด เชน IL-1 สรางจาก

เซลลเม็ดเลือดขาว เซลลเย่ือบุหลอดเลือดและ fibroblast

2. Cytokine มีการทํางานแบบ Pleiotropic คือ cytokine ชนิดหนึ่ง อาจออกฤทธ์ิไดหลายอยางในเซลลที่ตางกัน เชน IL-2 มีฤทธิ์ให T cell เจริญเติบโตและยังออกฤทธ์ิตอ B cell ใหเติบโตและเปลี่ยนแปลง นอกจากน้ีพบวา cytokine ตางชนิดกันสามารถออกฤทธิ์เหมือนกัน หรือคาบเกี่ยวกันได เรียกคุณสมบัตินี้วา Redundant

3. Cytokines ออกฤทธ์ิได 3 แบบ คือ • Autocrine effect : IL-2 ที่สรางจาก T cell สามารถกระตุนการ

เจริญเติบโตของตัวเองได • Paracrine effect : IL-7 ท่ีสรางจากไขกระดูก และเซลลค้ําจุน ในตอม thymus มีฤทธิ์ทําใหเซลลตนกําเนิดของ B cell ในไขกระดูกและ

เซลลตนกําเนิดของ T cell ในตอม thymus เจริญเติบโตไดตามลําดับ• Endocrine effect: IL-1 และ TNF ท่ีออกฤทธ์ิใหเกิดไขในระยะการอักเสบ

เฉียบพลัน

คุณสมบัติท่ัวไปของ cytokine

10/09/56

19

4. Cytokine ออกฤทธ์ิตอเซลลเปาหมายก็ตอเม่ือมี receptor ที่จําเพาะเทานั้น - IL-2 จะกระตุนการทํางานของ T cell ไดก็ตอเมื่อจับกับ IL-2

receptor เทานั้น ดังนั้น antibody ที่จําเพาะตอ IL-2 receptor สามารถปดกั้น IL-2 receptor และปองกันการทํางานท่ีไมพึงประสงคของ T-cell ได

คุณสมบัติท่ัวไปของ cytokine

Lymphoid tissuesThe tissues of the immune system consist of • Generative (also called primary, or

central) lymphoid organs– Thymus and bone marrow– T and B lymphocytes mature and

become competent to respond to antigens

• Peripheral (or secondary) lymphoid organs– lymph nodes, spleen, and the mucosal

and cutaneous lymphoid tissues– adaptive immune responses to

microbes are initiated

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

http://aids.gov/hiv-aids-basics/just-diagnosed-with-hiv-aids/hiv-in-your-body/immune-system-101/

10/09/56

20




Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Normal Immune Response

• Innate immunity– First line of defense

• Adaptive immunity (T and B lymphocytes)– Antigen recognition– Lymphocyte activation– Antigen elimination (effector phase)– Decline (homeostasis)– Memory cells

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

21

Figure 5-5 Adaptive immune responses consist of sequential phases: recognition of antigen by specific lymphocytes, activation of lymphocytes (consisting of their proliferation and differentiation into effector cells), and

the effector phase (elimination of antigen). The response declines as antigen is eliminated, and most of the antigen-stimulated lymphocytes die by apoptosis. The antigen-specific cells that survive are responsible for

memory. The duration of each phase may vary in different immune responses. The y-axis represents an arbitrary measure of the magnitude of the response. These principles apply to humoral immunity (mediated by B

lymphocytes) and cell-mediated immunity (mediated by T lymphocytes).Downloaded from: StudentConsult (on 2 December 2009 11:50 PM)

© 2005 Elsevier

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Cell mediated immunity

= Activation of T Lymphocytes and Elimination of Cell-Associated Microbes

10/09/56

22

Humoral immunity

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

= Activation of B Lymphocytes and Elimination of Extracellular Microbes




Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

23

Immunodeficiency Diseases

– Primary immunodeficiencies• X-Linked Agammaglobulinemia: Bruton Disease

(without mature B lymphocytes and plasma cells)• DiGeorge syndrome

(Cell-mediated, T cells abnormality, abnormal thymus)• Severe Combined Immunodeficiency (SCID), AR

(Both T and B lymphocytes are affected, Bubble boy)

– Secondary immunodeficiencies• Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), CD4+ T-cell affected

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

โรคภูมิคุมกันบกพรองท่ีเกิดข้ึนภายหลัง

• Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)เปนโรคเร้ือรังท่ีมีความรุนแรงถึงตายได สาเหตุเกิดจาก human immunodeficiency virus (HIV) 1 และ 2 โดยอาการของโรคคือ ความบกพรองทางภูมิคุมกันโดยเฉพาะ cellular immunity ผูปวยสวนใหญติดเชื้อ HIV-1 ซ่ึงในระยะตอมาจะพบการติดเช้ือฉวยโอกาส ลักษณะเดนของโรคคือเช้ือ HIV เขาไปใน CD4+ (helper) T lymphocyte ทําใหเซลลถูกทําลายและมีจํานวนลดลงจนเกิดความบกพรองของภูมิคุมกัน เปนผลทําใหผูปวยเสียชีวิตจากการติดเช้ือฉวยโอกาส นอกจากนี้โรคเอดสยังมีความเกี่ยวของกับมะเร็งตอมนํ้าเหลืองและ Kaposi sarcoma

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

24

พยาธิกําเนิดของโรคเอดส• เช้ือโรคท่ีเปนสาเหตุของโรคเอดสคือ

HIV-1 ซึ่งเปน enveloped RNA retrovirusท่ีมี reverse transcriptase อยูภายใน สวนของ RNA core ถูกคลุมดวย phospholipid สองช้ันท่ีมี glycoprotein อยูภายในโดยเฉพาะ gp120 และ gp41 แมวา HIV-1 จะสามารถติดเช้ือในเซลลตางๆ เชน B lymphocyte macrophage glial cell และเซลลเย่ือบุผนังลําไสไดก็ตาม แตเซลลเปาหมายคือ CD4+ T lymphocyte ซ่ึงมีผลทําใหจํานวน CD4+ lymphocyte ลดลงเปนอยางมาก

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Structure of HIV

Entry of HIV into host cellsPa

supo

rnPo

-nge

rnna

k

10/09/56

25

วงจรชีวิต

1. Binding and fusion : เชื้อ HIV เร่ิมตนวงจรชีวิตดวยการยึดเกาะกับ CD4 recepter และ co-receptors บนผิวของ CD4+ T lymphocyte จากนั้นเชื้อไวรัสจะแทรกเขาสูเซลล และปลอยสารพันธุกรรม RNA ของเชื้อเขาไปในเซลลเปาหมาย

2. Reverse transcription : เชื้อ HIV ใชเอนไซม reverse transcriptase เพื่อเปลี่ยน HIV RNA สายเดี่ยวใหเปน HIV DNA สายคู

Pasu

porn

Po-n

gern

nak


3. Integration : HIV DNA สายคูท่ีถูกสรางข้ึนใหมเขาสูนิวเคลียสของเซลล เปาหมายที่ซึ่งเชื้อ HIV ใชเอนไซม integrase แทรก HIV DNA เขาไปใน DNA ของเซลลเปาหมายรวมเรียกวา provirus ซึ่ง provirus เหลานี้จะคงอยูโดยไมมีการสรางเชื้อ HIV เพิ่มเปนเวลาหลายป

4. Transcription : เมื่อเซลลเปาหมายไดรับสัญญาณใหทํางาน provirus จะใชเอนไซมของเซลลเปาหมายท่ีช่ือวา RNA polymerase เพ่ือสรางสารพันธุกรรมของ HIV และ messenger RNA (mRNA) ซึ่ง mRNA เหลาน้ีใชเปนตนแบบในการสรางโปรตีนสายยาวของเช้ือ HIV

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

26


5. Assembly : เชื้อ HIV มีเอนไซม protease ใชในการตัดโปรตีนสายยาวของเชื้อ HIV ใหส้ันลง จากน้ันโปรตีนสายส้ันเหลาน้ีจะมารวมตัวกันอีกคร้ังเพ่ือสรางสารพันธุกรรม HIV RNA และเกิดเปนเชื้อ HIV ตัวใหมขึ้นมา

6. Budding : เช้ือไวรัสตัวใหมท่ีเกิดข้ึนจะถูกดันออกมานอกเซลลเปาหมาย โดยมีสารไกลโคโปรตีนเปน outer envelop ของเช้ือ ซ่ึงสารไกลโคโปรตีนนี้จําเปนในการใชยึดเกาะกับ CD4 และ co-receptor ของเซลลเปาหมายเซลลใหมตอไป

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Pathogenesis of HIV infectionPa

supo

rnPo

-nge

rnna

k

1. Initially, HIV infects T cells and macrophages directly or is carried to these cells by Langerhans cells.

2. Viral replication in the regional lymph nodes leads to viremia and widespread seeding of lymphoid tissue.

3. The viremia is controlled by the host immune response (not shown), and the patient then enters a phase of clinical latency.

4. viral replication in both T cells and macrophages continues unabated. There continues a gradual erosion of CD4+ cells by productive infection (or other mechanisms, not shown).

5. Ultimately, CD4+ cell numbers decline and the patient develops clinical symptoms of full-blown AIDS.

10/09/56

27

Figure 5-34 Clinical course of HIV infection. During the early period after primary infection, there is widespread dissemination of virus and a sharp decrease in the number of CD4+ T cells in peripheral blood. An immune response to HIV ensues, with a decrease in viremia

followed by a prolonged period of clinical latency. During this period, viral replication continues. The CD4+ T-cell count gradually decreases during the subsequent years, until it reaches a critical level below which there is a substantial risk of opportunistic diseases.

(Redrawn from Fauci AS, Lane I-IC: Human immunodeficiency virus disease: AIDS and related conditions. In Fauci AS, et al (eds): Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed. New York, McGraw-Hill, 1997, p 1791. Reproduced with permission of The McGraw-

Hill Companies.) Downloaded from: StudentConsult (on 3 December 2009 12:14 AM)© 2005 Elsevier

Hypersensitivity reactions

• ภาวะภูมิไวเกิน = Hypersensitivity Reactions (4 types)– Type I : Allergy and Anaphylaxis

(IgE – mast cell/basophil)

– Type II : Antibody Dependent (IgG/IgM – membrane/tissue antigen)

– Type III : Immune Complex – Mediated (antigen – antibody complex)

– Type IV : Cell – Mediated (T lymphocytes – APCs)

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

28

Type I Hypersensitivity

Type

• Immediate hypersensitivity

Immune Mechanisms• Production of IgE antibody → immediate

release of vasoactive amines and other mediators from mast cells; later recruitment of inflammatory cells

Histopathologic Lesions

• Vascular dilation, edema, smooth muscle contraction, mucus production, tissue injury, inflammation

Prototypical Disorders

• Anaphylaxis; allergies; bronchial asthma (atopic forms)

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Type I Hypersensitivity

Action Mast cell Mediators

Vasodilation, increased vascular permeability

HistaminePAFLeukotrienes C4, D4, E4Neutral proteases that activate complement and kininsProstaglandin D2

Smooth muscle spasm

Leukotrienes C4, D4, E4HistamineProstaglandinsPAF

Cellular infiltration Cytokines (e.g., chemokines, TNF)Leukotriene B4Eosinophil and neutrophil chemotactic factors (not defined biochemically)

10/09/56

29

Type II Hypersensitivity

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Type

• Antibody-mediated hypersensitivity

Immune Mechanisms• Production of IgG, IgM → binds to antigen on

target cell or tissue → phagocytosis or lysis of target cell by activated complement or Fc receptors; recruitment of leukocytes


• Phagocytosis and lysis of cells; inflammation; in some diseases, functional derangements without cell or tissue injury


• Autoimmune hemolytic anemia; Goodpasturesyndrome

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

e.g. Transfusion reactions, autoimmune hemolytic anemia



10/09/56

30

Blood group compatibility

Bloodgroup

AntigenAntibody

Blood gr.received

Compatibility

A Antigen AAnti-B

A, OB, AB

YesNo

B Antigen BAnti-A

B, OA, AB

YesNo

AB Antigen A, BNone

A, B, AB, O Yes

O NoneAnti-A, Anti-B

OA, B, AB

YesNo

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Pasu

porn

Po-n

gern

nak


e.g. Glomerulonephritis, Vasculitis, Goodpasture syndromeDownloaded from: Robbins Basic Pathology 9E (on 26 November 2012) © 2012 Elsevier

http://www.hdcn.com/symp/lund/jenn.htmANCA-vasculitis Goodpasture's Syndrome

http://www.unckidneycenter.org/kidneyhealthlibrary/antigbm.html

10/09/56

31

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Grave’s disease Myasthenia gravis



http://hyperthyroid-symptoms.com/symptoms-of-graves-disease http://askdrmakkar.com/myasthen.htm

Type III HypersensitivityPa

supo

rnPo

-nge

rnna

k

Type

• Immune complex-mediated hypersensitivity

Immune Mechanisms• Deposition of antigen-antibody complexes →

complement activation → recruitment of leukocytes by complement products and Fc receptors → release of enzymes and other toxic molecules


• Inflammation, necrotizing vasculitis (fibrinoidnecrosis)


• Systemic lupus erythematosus; some forms of glomerulonephritis; serum sickness; Arthusreaction

10/09/56

32

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Type III Hypersensitivity

Immune complex disease: The sequential phases in the induction of systemic immune complex-mediated.

divided into three phases: (1) formation of antigen-antibody complexes

in the circulation (2) deposition of the immune complexes in

various tissues(3) an inflammatory reaction in various sites

throughout the body

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Serum sickness typically occurs 7-21 days after exposure to exogenous proteins or chemical

http://see.visualdx.com/diagnosis/serum_sickness

Type III Hypersensitivity

http://biomed.brown.edu/Courses/BI108/BI108_2008_Groups/group06/pages/costeffectiveness.html

Systemic Lupus Erythematosus (SLE)

10/09/56

33

Type IV Hypersensitivity

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Type

• Cell-mediated hypersensitivity

Immune Mechanisms• Activated T lymphocytes → (1) release of

cytokines, inflammation and macrophage activation; (2) T cell-mediated cytotoxicity


• Perivascular cellular infiltrates; edema; granuloma formation; cell destruction


• Contact dermatitis; multiple sclerosis; type 1 diabetes; tuberculosis

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Mediated by specifically sensitized T cell

Delayed-type hypersensitivityInitiated by CD4+ T cells and macrophage recruitment as major effector cellsTuberculin reaction, contact dermatitis, granulomatous inflammation

Direct cell cytotoxicityMediated by CD8+ T cellsIntracellular infection (virus), tumor immunity, graft rejection

Delayed-type hypersensitivity reaction in the skin. Perivascular accumulation ("cuffing") of mononuclear inflammatory cells (lymphocytes and macrophages), with associated dermal edema and fibrin deposition.

Type IV Hypersensitivity

10/09/56

34

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Mechanisms of T cell-mediated (type IV) hypersensitivity reactions

In cytokine-mediated inflammatory reactions, CD4+ T cells respond to tissue antigens by secreting cytokines that stimulate inflammation and activate phagocytes, leading to tissue injury.


e.g. Tuberculin reaction, contact dermatitis, granulomatous inflammation

Pasu

porn

Po-n

gern

nak


Mechanisms of T cell-mediated (type IV) hypersensitivity reactions

In some diseases, CD8+ CTLs directly kill tissue cells. APC, antigen-presenting cell; CTLs, cytotoxic T lymphocytes

e.g. Intracellular infection (virus), tumor immunity, graft rejection

10/09/56

35

Diseases of Immunity

• Autoimmune Diseases– Systemic Lupus Erythematosus (SLE)– Rheumatoid arthritis (RA)– Sjögren Syndrome– Scleroderma– Polymyositis / Dermatomyositis

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

โรค Autoimmune

• หมายถึง ภาวะภูมิคุมกันตอตานเซลลตัวเอง เกิดจากความบกพรองในการควบคุมจํานวนของ autoantibodies หรือ ความผิดปกติของ cell–cell recognition

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Self and Non-Self Recognitionhttp://guillainbarre.wikispaces.com/Self+and+Non-self+Recognition

Autoantibodieshttp://www.drsharma.ca/auto-antibodies-promote-obesity.html

10/09/56

36

Immunologic self-tolerance: The principal mechanisms of central and peripheral self-tolerance in T and B cells

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

ทฤษฎีการเกิดโรค autoimmune

1. Sequestered AntigenTissue antigen ที่พบอยูในเซลล และจะแสดงออกมาก็ตอเม่ือมี

การบาดเจ็บของเนื้อเยื่อเมื่อ antigen เขาสูกระแสเลือด จะเกิดการกระตุนระบบภูมิคุมกันได ตัวอยางเชน antibodies ตอเชื้ออสุจิ, lens tissue และ myelin ซ่ึงแมวาจะมีการสราง autoantibodies ตอ sequestered antigen แตพบวาทําใหเกิดโรคไดนอย

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

37


2. Abnormal T–cell functionพบวา T–cell อาจมีความเก่ียวของกับ antibodies ท่ีตอตานส่ิง

แปลกปลอม แตมีปฏิกิริยากับ antigen ของอวัยวะในรางกายตัวเองได ยกตัวอยางเชน โรคหัวใจ rheumatic มี antibodies ตอเชื้อ streptococcus sp. ทําปฏิกิริยาขาม (cross reaction) มาท่ี antigen ของกลามเนื้อหัวใจ โดยขบวนการที่เรียกวา biologic mimicry

Pasu

porn

Po-n

gern

nak


3. Polyclonal B–cell Activation กลไกน้ีอธิบายไดดวย B – lymphocyte ถูกกระตุนโดยตรงจาก

โมเลกุลใหญที่มีหลาย ๆ antigen เชน ผนังเซลลแบคทีเรีย และไวรัส มีหลักฐานบางอยางที่บอกวาการเกิด autoantibodies เกี่ยวของกับการกระตุน B–cell ใหสราง antibodies ที่หลากหลายชนิด เชน พบในผูปวย rheumatoid arthritis ท่ีมีการสราง rheumatoid factor และผูปวย SLE ที่สราง anti–DNA antibodies มีประวัติการติดเช้ือแบคทีเรีย

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

38

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

PATHOGENESIS OF AUTOIMMUNITY

Autoimmunity arises from the inheritance of susceptibility genes that may interfere with self-tolerance, in association with environmental triggers (infection, tissue injury, inflammation) that alter the display of self antigens, promote lymphocyte entry into tissues, and enhance the activation of self-reactive lymphocytes.

โรค Systemic lupus erythematosus (SLE)

เปนตัวอยางของโรค autoimmune เปนโรคเรื้อรังที่เกี่ยวของกับหลายอวัยวะ เชน ไต, ขอ และผิวหนัง โดย autoantibodies ที่เกิดขึ้นเกี่ยวของกับ self – antigen หลายอยาง เชน

1. โปรตีนในพลาสมา (complement component และ clotting factors) 2. antigen บนผิวเซลลของ lymphocyte neutrophil เกร็ดเลือด และเม็ด

เลือดแดง 3. ไซโตพลาสซึม เชน microfilament , microtubule , lysosome , ribosome

และ RNA4. nuclear DNA , ribonucleoprotein และ histones

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

39

โรค Systemic Lupus Erythematosus (SLE)

• สําหรับ autoantibudies ที่สําคัญที่สุดในการวินิจฉัยโรคนี้ คือ – antinuclear antibodies (ANA)– antibody ตอ double–stranded DNA และ Sm antigen

• ซึ่ง Ab เหลาน้ีไมไดทําอันตรายตอเซลลโดยตรง แตเกิดจาก antigen –antibody complex ที่เกิดในกระแสเลือด และยึดเกาะที่เนื้อเยื่อ แลวทําใหเกิดการบาดเจ็บในลักษณะตาง ๆ เชน vasculitis , synovitis และ glomerulonephritis (กรวยไตอักเสบ) จากเหตุผลดังกลาว โรค SLE จึงจัดเปนตัวอยางของ type III hypersensitivity reaction

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

พยาธิกําเนิดสาเหตุของ SLE น้ันยังไมเห็นชัดเจน ลักษณะเดนของโรคคือ มี autoantibodies

จํานวนมาก โดยเฉพาะ antinuclear antibodies ซ่ึงมีผลทําใหกลไกปกติของระบบภูมิคุมกันเสียไป และเก่ียวของกับหลายปจจัย เชน

1. Hormonal factor พบวา 90% พบในหญิงอายุ 12 – 40 ป และพบวาโรค autoimmune ทุกโรคพบในหญิงมากกวาชายอยางชัดเจน2. Genetic factor พบวาผูปวย autoimmune มีความเก่ียวของกับระบบ MHC เชน ในกรณีของโรค SLE เกี่ยวของกับ DR2 และ DR3

3. Type III hypersensitivityมีสาเหตุท่ีเช่ือไดวาการบาดเจ็บของเน้ือเย่ือในผูปวย lupus เกิดจาก immune complex ท่ีเกิดจากการตอตานตัวเอง โดยเฉพาะตอ DNA

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

40

SLE

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Model for the pathogenesis of systemic lupus erythematosus

Genetic susceptibility and exposure result in failure of self-tolerance and persistence of nuclear antigens. Autoantibodies serve to internalize nuclear components, which engage TLRs and stimulate IFN production. IFN may stimulate B and T cell responses to the nuclear antigens.

http://img.tfd.com/GEM/gem_0003_0004_0_img0616.jpg

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

41

Rejection of transplants

Immune recognition of Allografts• Histocompatibility antigen (HLA, MHC) เปนโมเลกุลสําคัญที่ทําใหเกิด

การปฏิเสธอวัยวะท่ีปลูกถาย (Rejection of Transplants) โดยกลไกผานทางระบบทั้ง Humoral (plasma cell-Ab) และ Cell mediated immunity (T lymphocytes-APCs)

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Recognition & rejection of allograftsPa

supo

rnPo

-nge

rnna

k

10/09/56

42

Host-Versus-Graft Reactionลักษณะทางพยาธิของ graft rejection เห็นไดชัดเจนในกรณีของการเปล่ียนถายไต ชนิดของ rejection แบงตามระยะเวลาไดเปน 3 ชนิดดังตอไปน้ี

1. Hyperacute Rejectionเปนการเกิดปฏิกิริยาภายในไมกี่นาทีถึงหลายชั่วโมงหลังการเปลี่ยนถายอวัยวะ

ลักษณะทางคลินิกคือปสสาวะนอยลงอยางกระทันหันพรอมๆกับมีไขและปวดบริเวณไต ซ่ึงในกรณีน้ีตองรีบผาตัดเอาไตน้ันออกอยางรวดเร็ว (เกิดจาก antibody ท่ีมีอยูแลวในกระแสเลือดทําปฏิกิริยากับเน้ือเย่ือของอวัยวะท่ีปลูกถาย)

2. Acute Rejectionเกิดข้ึนภายในไมก่ีสัปดาหหรือเดือนหลังการเปล่ียนอวัยวะ ลักษณะทางคลินิก

คือ พบ azotemia และปสสาวะนอยลงอยางเฉียบพลันซ่ึงอาจมีไขหรือปวดท่ีไตรวมดวย (ทั้ง Humoral และ Cell-mediated immunity มีบทบาทในการเกิดโรค)

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

Host-Versus-Graft Reaction

3. Chronic Rejectionเกิดขึ้นไดหลังการเปล่ียนไตเปนเวลาหลายเดือนหรือหลายป

ลักษณะทางคลินิกคือ คอยๆมีการเพ่ิมของ azotemia ความดันโลหิตและน้ําหนักตัว และมีปสสาวะออกนอยลงเร่ือยๆ

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

43

Graft-Versus-Host Reaction• การเปล่ียนถายไขกระดูกไปยังผูปวยท่ีมีไขกระดูกบกพรองหรือ

ภูมิคุมกันตํ่าอาจทําใหเกิดภาวะ graft versus host disease (GVD) ได กรณีนี้เกิดจาก lymphocyte ท่ีติดไปกับไขกระดูกเปนตัวทําอันตรายตอเน้ือเย่ือของผูรับอวัยวะ

• สวนกรณีของผูปวยท่ีภูมิคุมกันบกพรองเกิดข้ึนไดจากการรับเลือดท่ีมี lymphocyte ที่มี HLA ที่เขากันไมไดกับผูปวย

• รักษาโดยการใหยากดภูมิคุมกัน

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

References

• สุภรณ พงศะบุตร, บรรณาธิการ, “ตําราพยาธิวิทยาท่ัวไป.”, ภาควิชาพยาธิวิทยาและนิติเวชศาสตร, โกลบอลพร้ินท, 2551, หนา 383 – 415.

• Vinay Kumar, Abul K. Abbas and Nelson Fausto, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Elsevier Saunders, 2005,

• Vinay Kumar, Abul K. Abbas and Nelson Fausto. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th ed. Elsever Saunders, Pennsylvania, 2009.

• Vinay Kumar, Abul K. Abbas and Jon C. Aster. Robbins Basic Pathology, 9th ed. Elsever Saunders, Pennsylvania, 2012.

Pasu

porn

Po-n

gern

nak

10/09/56

44

diseases of immunity - naresuan university · 10/09/56 1 diseases of immunity พญ....

Documents