diarrea tóxica postquimioterapia presentación

DIARREA TÓXICA POSTQUIMIOTERAPIA

Hospital 12 de Octubre. Oncología Médica. 13 de junio de 2011

Asunción Díaz Serrano

Introducción

Toxicidad gastrointestinal, problema común de los fármacos QT: diarrea, estreñimiento, colitis, perforación intestinal, mucositis, náuseas y vómitos.

La diarrea tóxica se describe especialmente en los regimenes que incluyen fluoropirimidinas (5-FU y capecitabina) e irinotecán.Disminución de la calidad de vida o muerte por efecto

directo.Efecto dosis limitante tratamientos oncológicos

subóptimos.

Agentes QT asociados con diarrea

Eficacia terapéutica y frecuencia de diarrea aumentan al asociar ácido folínico, sobre todo con la administración en bolo semanal.

Genotipos con mayor predisposición: deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, variaciones genéticas de timidilato sintetasa.

Triacetato de uridina (antídoto de 5-FU, sobredosis, no disponible)

Fluoropirimidina oral convertida a 5-FU por una reacción enzimática secuencial en 3 pasos. Toxicidades limitantes de dosis: diarrea, eritrodisestesia palmoplantar y neutropenia.

Diarrea temprana y tardía.

Diarrea tardía y neutropenia toxicidades limitantes de dosis.

Media de tiempo de aparición: 6 días con 350 mg/m2 cada 3 semanas, y 11 días con 125 mg/m2 cada semana.

Polimorfismos de UGT.

Irinotecán y 5-FU: CCR M+

--IFL: bolos de irinotecán y de 5-FU y leucovorin; altas tasas de muerte relacionadas con el tratamiento, st por síntomas GI.

--FOLFIRI: Mejor tolerado, administración en infusión de 5-FU/LV.

--FOLFOX: la enterotoxicidad de este régimen depende de la administración de 5-FU (+frec bolus semanales, st si diarios)

Agentes dianas terapéuticas: anti-EGFR (erlotinib, gefitinib), anti c-kit y PDGFR (Imatinib) y anti-VEGF (sunitinib, sorafenib) y otros.

No complicada (manejo Loperamida)

Fisiopatología y tipos de diarrea

Diarrea motora: Disminución del peristaltismo, que favorece el sobrecrecimiento

bacteriano y la desconjugación de ácidos biliares. Tránsito acelerado que reduce el tiempo de contacto entre el contenido

intestinal y la mucosa. Diarrea osmótica:

Presencia de cantidades elevadas de solutos osmóticamente activos en la luz intestinal, con retención de agua y sales.

Diarrea secretora: Incremento de la secreción activa de iones monovalentes y de agua por

las células crípticas. Descenso de la absorción por las células vellositarias.

Diarrea exudativa: La desintegración de la mucosa por inflamación y/o ulceración puede

dar lugar a la secreción de moco, proteínas séricas y sangre hacia la luz intestinal.

La diarrea inducida por QT es primariamente secretora y puede tener un componente exudativo.

Mecanismos de la DIQ (ii): irinotecán

Diarrea temprana: <24 horas tras la administración. +frec durante. Dosis dependiente.

Inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa y posible agonista de los receptores de acetilcolina.

Sudoración, hipersalivación, hiperlagrimación, rinitis, flushing, dolor abdominal y alteraciones visuales (miosis).

>80% síntomas medios-moderados.

10% síntomas severos.

Atropina sc o iv

Mecanismos de la DIQ (iii): irinotecán

Diarrea tardía: >24 horas tras la administración. No mediada por sistema colinérgico. Multifactorial. Daño de la mucosa intestinal.

Irinotecán (prodroga)-----Hidrólisis por carboxilestreasas en plasma, neoplasia, hígado y TGI SN-38 (metabolito activo) Glucuroconjugación en hígado: SN-38G Excreción biliar de SN-38G a intestino Desconjugación por β-glucuronidasa de bacterias intestinales:

SN-38

Daño directo de la mucosa intestinal por interferencia con la topoisomerasa I, sobre todo en el ciego y en el colon.

Daño indirecto mediado por el incremento en la actividad COX-2Incremento de PG-E2 y TX-A2

Manifestaciones

Depleción de volumen (signo del pliegue, sequedad mucosa, ↓PVY, hipoTA), insuficiencia renal y alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, acidosis metabólica, hipo o hipernatremia)

Aumento del riesgo de complicaciones infecciosas (st si neutropenia asociada)Aumento de la permeabilidad de la barrera

intestinalTraslocación bacterianaIncremento del riesgo de sepsis por Gram negativos.

Clasificación de severidad

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5

Increase of <4 stools per dayover baseline;

mild increase inostomy output compared to

baseline

Diarrhea Increase of 4 -

6 stools per dayover baseline;

moderateincrease in

ostomy outputcompared to

baseline

Increase of >=7 stools per dayover baseline; incontinence;hospitalization

indicated; severe

increase in ostomy outputcompared to

baseline; limiting

self care ADL

Life-threatening consequences;

urgent intervention

indicated

Death

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)- Version 4.02- National Cancer Institute.

Factores contribuyentes

Factores de riesgo para el desarrollo de diarrea inducida por QT

Evaluación

Monitorización de efectos secundarios en los regimenes de riesgo, st aquellos que incluyen Irinotecan.

Instrucciones previas a los pacientes para evaluación diaria del número de deposiciones y síntomas asociados.

Historia clínica completa para determinar la severidad (complicada vs no complicada): Número de deposiciones, composición, nocturnidad. Síntomas asociados: fiebre, mareo/vértigo, dolor abdominal (riesgo de

sepsis, obstrucción intestinal, deshidratación) Factores contribuyentes (dieta, fármacos) Exploración física: signos de depleción de volumen.

Pruebas complementarias: p. laboratorio como screening de complicaciones y causas de diarrea.

Colitis asociada con QT (i)

1. Tiflitis o enterocolitis neutropénica: Es la complicación GI más frecuente en pacientes con leucemia que están recibiendo terapia de inducción, y puede ocurrir en otras neoplasias con altas dosis de QT (st taxanos)

Dº clínico: fiebre y dolor en FID 10-14 días post-QT. Diarrea acuosa o sanguinolenta. Neutropenia severa.

y radiológico: Rx abdomen: distensión asas, aumento densidad en ciego, neumatosis

intestinal, pneumoperitoneo. Ecografía abdominal (23% F-). TAC abdominal (15% F-): Engrosamiento pared ciego, edema, aire,

hemorragia intramural, pneumoperitoneo (perforación), abscesos. Colonoscopia: ¡Contraindicada!

Resolución

Sospecha de tiflitis: dolor abdominal en paciente neutropénico o ID

Rx abdomen; Hemocultivos; Hemograma

Pneumoperitoneo, hemorragia incontrolable, peritonitis

Laparotomía

Paciente estable

Engrosamiento cecal, no aire libre, no absceso

Apendicitis u otra indicación quirúrgica

Fluidos intravenosos

Antibióticos intravenosos de amplio espectro

Corregir citopenias (G-CSF) y coagulopatía

Deterioro clínico

No mejoraReconsiderar el Dº. Considerar G-CSF

Anticolinérgicos, antidiarreicos y opioides deben ser evitados

Colitis asociada con QT (ii)

2. Colitis isquémica. Docetaxel (st ca. mama), de 4 a 10 días tras la administración. Clínica similar a tiflitis, pero no siempre neutropenia.

3. Colitis pseudomembranosa por C. difficile. Uso extendido de antibióticos orales; descrita con QT sin uso de antibióticosproliferación de C. difficile favorecido por daño de la mucosa intestinal por QT. +frec con Paclitaxel. Mismo manejo que casos no inducidos por QT: Metronidazol, Vancomicina oral.

4. Enterocolitis inmunomediada. Acs anti-CTLA-4Activación de células T. Resolución con tto sintomático, corticoides o Acs anti-TNFalfa (Infliximab).

Manejo de la diarrea tóxica

No complicada:Diarrea grado 1-2 y sin signos de complicación

Complicada:Diarrea grado 3-4 o grados 1-2 con signos de complicación

Signos y síntomas de complicación:-Dolor moderado-severo.-N/vómitos≥grado 2.-Descenso en la situación funcional.-Fiebre.-Sepsis.-Neutropenia.-Sangrado franco.-Deshidratación.

Ingreso hospitalarioManejo ambulatorioObservación

Clasificación de severidad

En casos seleccionados es posible un manejo intensivo en el hospital de día o con cuidados de enfermería en domicilio

El sangrado franco a menudo es un signo de diarrea infecciosa causada por bacterias productoras de citotoxinas como Shigella dysenteriae, C. difficile o E. coli enterohemorrágica, pero también puede indicar daño severo o inflamación de la mucosa intestinal. Contraindicados los agentes anti-peristaltismo, como loperamida.

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5

Increase of <4 stools per

dayover

baseline; mild increase

inostomy output

compared tobaseline

Diarrhea Increase of 4 - 6 stools per

dayover

baseline; moderateincrease in

ostomy output

compared to baseline

Increase of >=7 stools

per dayover

baseline; incontinence;hospitalization indicated;

severeincrease in

ostomy output

compared to baseline; limiting

self care ADL

Life-threatening consequence

s;urgent

intervention indicated

Death




Reevaluación 12-24 h después:

Diarrea NO RESUELTA

Progresión a diarrea complicada

Diarrea RESUELTA

Persiste diarrea no complicada

-Administrar Loperamida 2 mg/2h-Empezar antibióticos orales: fluorquinolonas (C. difficile Vancomicina o Metronidazol)



Diarrea RESUELTA

Manejo No farmacológico: dieta, ingesta oral 3 l/d, recogida de síntomas, cesar la QT hasta resolución síntomas-plantear ↓dosis.

Manejo farmacológico: Loperamida 4 mg seguido de 2 mg/4h (máx 16 mg/d)

Continuar restricciones dietéticas, iniciando progresión a dieta normal progresivamente, dejar Loperamida desp de 12 h sin diarrea


-Evaluación a nivel ambulatorio:Coprocultivos, estudio de SOH, leucocitos fecales; EF abdominal; p. laboratorio (alt. hidroelectrolíticas)-Asegurar hidratación/iones-VO-Abandonar Loperamida y usar un 2º agente: Octreótido 100-150 mg SC 3 veces/día con aumento de dosis 500 mcg 3v/d u otro (tintura de opio)




Coprocultivos, estudio de SOH, leucocitos fecales; EF abdominal; p. laboratorio (alt. hidroelectrolíticas)

Administrar Octreótido 100-150 mcg SC 3 veces/día o 25-50 mcg/h IV si deshidratación severa, con aumento de dosis hasta 500 mcg 3v/d.

Administración de antibióticos: fluorquinolonas.

Reposición hidroelectrolítica IV.

Suspender QT hasta que todos los síntomas se resuelvan; reiniciar con menor dosis.

Ingreso hospitalarioIngreso hospitalario

Medidas farmacológicas

Loperamida: Derivado opioide que enlentece el peristaltismo intestinal, aumentando el tiempo de tránsito y promoviendo la reabsorción de fluidos. Efectos antisecretores (-TXA2). 1ª línea en grados 1 y 2. Efectividad limitada en grados 3 y 4.

Dosis: 4 mg seguidos de 2 mg/4h o tras cada deposición diarreica (máx. 16 mg/día). En diarrea tardía no complicada por Irinotecán se aceptan pautas de altas dosis con loperamida 2mg/2h.Efectos secundarios: disconfort abdominal, somnolencia, mareo, boca seca, náuseas, vómitos, reacciones de hipersensibilidad.

Octreótido: análogo sintético de somatostatina que disminuye la secreción de hormonas pancreáticas e intestinales y aumenta el tiempo de tránsito intestinal. En grados 1 y 2 refractarios a loperamida y en 1ª línea de diarrea grados 3 y 4.

Dosis: 100-150 mcg 3 veces/día SC o 25-50 mcg/h IV. Puede aumentarse la dosis hasta 500 mcg 3v/d hasta que la diarrea esté adecuadamente controlada.Efectos secundarios: síntomas GI y reacciones en sitio de inyección; hipoglucemia a altas dosis.


Antibióticos: Fluorquinolonas en la diarrea tóxica refractaria y complicada, para prevenir complicaciones infecciosas o en el tratamiento de diarrea sospechosa de ser de origen infeccioso. En infecciones por C. difficile (colitis pseudomembranosa) Metronidazol o Vancomicina.

Atropina: antagonista competitivo de los receptores muscarínicos. Diarrea temprana por Irinotecán.

Dosis: 0.25-1 mg IV o SC (no exceder 1.2 mg, control de TA y FC)Efectos secundarios: antimuscarínicos (taquicardia, insomnio, midriasis, estreñimiento, etc)

Budesonida: esteroide oral tópicamente activo. Reestructuración de la mucosa intestinal. Considerado como 2ª línea en el tto de diarrea no complicada persistente.

Dosis: 9 mg/24h 3-5 días.Efectos secundarios: dispepsia, calambres, reacciones cutáneas, etc.


Otros: Tintura de opio. Difenoxilato. Absorbentes (metilcelulosa y pectina). Adsorbentes (carbón activado: SN-38). Probióticos. Racecadotril (acetorphan): antisecretos, sólo o en combinación con loperamida

en diarrea aguda y en estudio para prevención. En prevención o tto diarrea tardía por irinotecán:

Penicilina+estreptomicina, cefixime, ceftriaxona y neomicina, con o sin bacitracina, para eliminar la microflora intestinal productora de beta-glucoronidasa.

Celecoxib: COXIB-2. Glutamina. TJ-14. Talidomida. Agentes alcalinizantes orales: el medio ácido favorece la formación de metabolitos tóxicos de

Irinotecán (SN-38). Bicarbonato sódico 2g/día, óxido magnésico, agua alcalina, ácido ursodesoxicólico, puede reducir el daño de la mucosa (+estudios)

Octreótido “retard”.

Algunos apuntes…

Profilaxis de diarrea inducida por QT: No determinado. Ensayos clínicos. Alcalinización de la luz intestinal. Rececadotril. Octreótido “retard”.

Diarrea inducida por radioterapia: RT pélvica o abdominal, 3ª semana. 50%. Tratamiento:

Loperamida y difenoxilato en grado 1. Octreótido en grados 2, 3 y 4 +eficaz. Antibióticos generalmente no recomendados. En diarrea complicada puede no ser necesaria la hospitalización.

Prevención: en investigación. Sucralfato. Salicilatos (sulfasalazina, olisalazina). Octreótido.





Diarrea NO RESUELTA


Diarrea RESUELTA


-Administrar Loperamida 2 mg/2h-Empezar antibióticos orales: fluorquinolonas (C. difficile Vancomicina o Metronidazol)



Diarrea RESUELTA

Manejo No farmacológico: dieta, ingesta oral 3 l/d, recogida de síntomas, cesar la QT hasta resolución síntomas-plantear ↓dosis.

Manejo farmacológico: Loperamida 4 mg seguido de 2 mg/4h (máx 16 mg/d)

Continuar restricciones dietéticas, iniciando progresión a dieta normal progresivamente, dejar Loperamida desp de 12 h sin diarrea


-Evaluación a nivel ambulatorio:Coprocultivos, estudio de SOH, leucocitos fecales; EF abdominal; p. laboratorio (alt. hidroelectrolíticas)-Asegurar hidratación/iones-VO-Abandonar Loperamida y usar un 2º agente: Octreótido 100-150 mg SC 3 veces/día con aumento de dosis 500 mcg 3v/d u otro (tintura de opio)

Coprocultivos, estudio de SOH, leucocitos fecales; EF abdominal; p. laboratorio (alt. Hidroelectrolíticas)

Administrar Octreótido 100-150 mcg SC 3 veces/día o 25-50 mcg/h IV si deshidratación severa, con aumento de dosis hasta 500 mcg 3v/d.

Administración de antibióticos: fluorquinolonas.

Reposición hidroelectrolítica IV.Suspender QT hasta que todos los

síntomas se resuelvan; reiniciar con menor dosis.

Bibliografía

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diarrea tóxica postquimioterapia presentación

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