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Diagnóstico de las neoplasias mieloproliferativas crónicas
Ph-negativas: TE vs pre-MFP
MFP triple negativa
Maria Rozman
Unidad de Hematopatologia
Hospital Clínic Barcelona
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Diagnóstico NMPCs: WHO 2001
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Trombocitemia
esencial
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Policitemia vera
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Early PMF
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Early PMF
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Early PMF
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Early PMF
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PMF, fibrotic stage
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PMF, fibrotic stage
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PMF, fibrotic stage
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PMF, fibrotic stage
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PMF, osteomyelosclerosis
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Mutations/rearrangements in MPNs (WHO 2008)
MPL W515LK
MPL W515L/K
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Mutations/rearrangements in Ph-negative MPNs (December 2013)
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Mutations/rearrangements in Ph-negative MPNs
Considered major criteria for the diagnosis because have become
essential to demonstrate the clonal nature of the process
butare not disease specific, so are complementary to other criteria
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HISTOLOGIA NMP (GUÍAS GEMFIN 2013)
PV (inicial)
TE MF inicial MF establecida
Celularidad global ↑ N ↑↑ ↓
Granulopoyesis N N ↑ ↓
Eritropoyesis ↑ N/↑ N ↓
Megacariocitos Paratrabeculares Si No Si Si
Agregados Laxos Laxos Densos Densos
Tamaño N/↑ ↑/↑↑ ↑ y ↓ ↑ y ↓
Relación N/C N N ↑ ↑
Núcleos en “nube” No No Si Si
Núcleos en “asta de ciervo”
No Si No No
Núcleo hipercromático
No No Si Si
Núcleos desnudos No No Si Si
Fibrosis 0-1 0-1 0-1 2-3
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Phi- negative MPNs. Histology (WHO book 2017)
WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition) 2017
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CASO CLÍNICO 1
•Mujer de 68 años
•Consulta en 2014 por trombocitosis detectada en analítica de rutina
•ANTECEDENTES PATOLÓGICOS:
•Hipertension arterial en tratamiento con Enalapril y Losartan. No ha presentado eventos trombóticos
•DM tipo 2 controlada con dieta. No ha requerido hipoglicemiantes orales.
•EXPLORACIÓN FÍSICA:
•Normal. No esplenomegalia.
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• ¿Cuál es su sospecha diagnóstica?1. LMC de inicio trombocitémico2. TE3. PV4. MF prefibrótica5. Trombocitosis reactiva6. Todas ellas son posibles
CASO CLÍNICO 1
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•Leucocitos: 6.16x10^9/L
•Hemoglobina: 131 g/L
•Plaquetas: 704x10^9/L
•LDH 384 U/L
•resto sin alteraciones
• BIOLOGÍA MOLECULAR:• JAK2 negativo, BCR-ABL1 negativo
• ASPIRADO MEDULAR: Ausencia de displasia, cariotipo normal
CASO CLÍNICO 1: LABORATORIO
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BIOPSIA MEDULAR
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BIOPSIA MEDULAR
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BIOPSIA MEDULAR
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BIOPSIA MEDULAR: Reticulina
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• RESUMEN HALLAZGOS:• Celularidad ligeramente aumentada• Algún sinusoide dilatado• Relación mielo-eritroide normal• Aumento de megacariocitos, formando grupos laxos y algún grupo denso
• Megacariocitos de tamaño variable, algunos grandes con núcleo hiperlobulado, alguno con núcleo globuloso, megacariocitos más pequeños
• Algún megacariocito intrasinusoidal y paratrabecular• MF1
BIOPSIA MEDULAR
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• ¿Cuál es su sospecha diagnóstica?1. LMC de inicio trombocitémico2. TE3. PV4. MF prefibrótica5. Trombocitosis reactiva6. Todas ellas son posibles
CASO CLÍNICO 1
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Standardized morphologic criteria important to enhance inter observer reproducibility
consensus rates 76-88%Brosseau et al, Histopathology 2010
Barbui et al, J Clin Oncol 2011
Buhr et al, Haematologica 2012
Gianelly et al, Modern Pathology 2013
Barbui et al, Leukemia 2013
Alvarez-Larrán et al, Br J Haematol 2014
ET & PMF: BM pathology
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Phi- negative MPNs. Histology TE & PMF
WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition) 2017
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Phi- negative MPNs. Histology TE & PMF
WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition) 2017
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DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO (Julio 2014)
Trombocitemia esencial
COMENTARIOSi bien algunos aspectos histológicos (morfología y distribución de los megacariocitos, celularidad global
ligeramente aumentada y fibrosis grado 1) hacen obligado el diagnóstico diferencial con una mielofibrosis
primaria en fase pre-fibrótica, el conjunto de datos histológicos es consistente con el diagnóstico de
trombocitemia esencial.
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Trombocitemia esencial. Criterios diagnósticos OMS 2017
1. Trombocitosis persistente ≥450 x 109/l.
2. Biopsia medular con predominio de megacariocitos maduros y de gran tamaño, sin incremento significativo o desviación a la izquierda de la granulopoyesis o de la eritropoyesis.
3. No evidencia, según criterios diagnósticos de la OMS, de PV, MFP, LMC, SMD u otra neoplasia mieloide.
4. Mutación de JAK2V617F, CALR o MPL.5. Presencia de un marcador clonal o no
evidencia de trombocitosis reactivaa.• El diagnóstico exige el
cumplimiento de los criterios 1-4 o 1-3+5
Mielofibrosis primaria en fase prefibrótica.
Criterios OMS 2017
1. Proliferación megacariocítica con atipiaa sin fibrosis reticulínica grado >1, incremento de la celularidad, aumento de la serie blanca y generalmente disminución de la serie roja.
2. Ausencia de criterios de policitemia vera, trombocitemia esencial, leucemia mieloide crónica, síndrome mielodisplásico u otra proliferación mieloide.
3. Mutación JAK2V617F, CALR o MPL, presencia de otro marcador clonal, o en su ausencia no evidencia de otra causa de fibrosis reactiva.
4. Anemia.
5. Leucocitos >11 x 109/l.
6. Esplenomegalia palpable.
7. LDH elevada.
• Se requieren los criterios 1-3 y uno de 4-7
a. Causas de trombocitosis reactiva: ferropenia, neoplasia diseminada, infección, esplenectomía, cirugía, inflamación, enfermedades del tejido conectivo, linfomaEn los casos con ferritina baja se requiere que no se alcance el valor de hemoglobina de la policitemia vera tras tratamiento con hierro. La exclusión de la polictemia vera se basa en la cifra de hemoglobina y hematocrito no siendo necesario medir la masa eritrocitaria. a. Megacariocitos de tamaño pequeño o grande
relación núcleo/citoplasmática aberrante, núcleos hipercromáticos formando agregados densos.
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Estudios adicionales:Mutación de CALR positiva
DIAGNÓSTICOTrombocitemia esencial con mutación de CALR
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Loghavi et al, Am J Clin Pathol 2016
PMF: CALR-mut vs CALR-wt • megakaryocytes more often exhibited nuclear hyperchromasia
• ↑erythroid hyperplasia
ET: CALR-mut vs CALR-wt• ↑ clustering of megakaryocytes• ↑ endothelial cell proliferation (not statistically significant)
Comparison of pathologic features of CALR-mutated and CALR-wild-type myeloproliferative neoplasms
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Trombocitemia esencial con mutación en MPL: correlación clínico histológica y
comparación con los otros genotipos
Alberto Alvarez Larrán, Leonor Arenillas, Daniel Martínez, Ariadna Rubio, Eduardo Arellano, Natalia Papaleo, Luis Colomo, José María Alonso,
Soledad Noya, Gonzalo Carreño, Francisca Ferrer Marín, Antonia Durán, Manuel Pérez Encinas, Gonzalo Caballero, Juan Manuel Alonso, Maribel Mata, Elena Magro, Clara Martínez, Raúl Pérez, Juan Carlos Hernández
Boluda, Carlos Besses, María Rozman
GRUPO ESPAÑOL DE ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS FILADELFIA NEGATIVAS
GEMFIN
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Pacientes y métodos
TE-MPL GEMFINN=55
GRUPO CONTROL
H. Clínic + H. Mar N=131
JAK2V617F N=98
CALR N=35
MPL N=41Celularidad (%)Nº megacariocitos Morfología megacariocitosGrupos laxos y/o densosRelación mielo-eritroide Agregados linfoides Dilatación sinusoidal Fibrosis reticulínica Diagnóstico histológico
Recogida datos clínicosRevisión centralizada BMO OMS 2016
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Características histológicas• TE CALR+ se asocia a mayor alteración histológica de los
megacariocitos
• Mayor número de megacariocitos por espacio medular
• Mayor proporción agregados densos
• Mayor proporción megacariocitos globulosos
• TE CALR + se asocia a mayor fibrosis reticulínica
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CASO CLÍNICO 2
•Varón de 77 años
•Consulta en 2018 por trombocitopenia de reciente aparición (4 meses) detectada en analítica de rutina
•ANTECEDENTES PATOLÓGICOS:
•DM tipo 2 controlada con metformina.
•EXPLORACIÓN FÍSICA:
•Normal. No esplenomegalia.
•Ecografía abdominal: hígado y bazo de tamaño normal
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HEMOGRAMA• Leucocitos: 5.21x10^9/L (FN excepto 1%
metamielocitos, 2% eritroblastos, anisocitosis y ligera poiquilocitosis sin dacriocitos)
• Hemoglobina: 125 g/L, VCM 100 fL
• Plaquetas: 66x10^9/L
BIOQUÍMICA:• LDH 425 U/L
• Resto incluyendo B12, ácido fólico y Fe sin alteraciones
ASPIRADO MEDULAR: • Escaso grumo de aspecto fibrótico, megas grandes,
moderada megaloblastosis, 1% blastos
BIOLOGÍA MOLECULAR:• JAK2 negativo, BCR-ABL negativo
CASO CLÍNICO 2: LABORATORIO
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BIOPSIA MEDULAR
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BIOPSIA MEDULAR
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BIOPSIA MEDULAR
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BIOPSIA MEDULAR
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BIOPSIA MEDULAR: Reticulina
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DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO
Mielofibrosis primaria
CALR y MPL negativasSF3B1 negativo
Citogenética (x2) sin metafases, kit SMD normal
NGS sin alteraciones
Panel Oncomine Myeloid Research Assay: analiza 40 genes a partir de DNA, en concreto: Tota la región codificante de 17 genes: ASXL1, BCOR, CALR, CEBPA, ETV6, EZH2, IKZF1, NF1, PHF6, PRPF8, RB1, RUNX1, SH2B3, STAG2,
TET2, TP53 y ZRSR2 y las regiones “hotspot” de 23 genes: ABL1, BRAF, CBL, CSF3R, DNMT3A, FLT3, GATA2, HRAS, IDH1, IDH2, JAK2, KIT, KRAS, MPL, MYD88, NPM1, NRAS, PTPN11, SETBP1, SF3B1, SRSF2, U2AF1 y WT1
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DIAGNÓSTICO FINAL Mielofibrosis primaria triple negativa
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CAUSAS DE MIELOFIBROSIS
Marcellino et al, Clin Adv Hematol Oncol 2018, 16(9):619-626.
HIV
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA MFP TRIPLE NEGATIVA
• NEOPLASIAS MIELOIDES• MDS con fibrosis (MDS-F) / LMA con fibrosis
• MDS/MPN con mielofibrosis
• Neoplasias mieloides con eosinofilia y reordenamiento PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2
• OTRAS ENFERMEDADES• Mielofibrosis autoinmune
• Neoplasias linfoides (linfomas, tricoleucemia)
• Metástasis medular de neoplasias sólidas
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA MFP TRIPLE NEGATIVA
• NEOPLASIAS MIELOIDES• MDS con fibrosis (MDS-F) / LMA con fibrosis
• MDS/MPN con mielofibrosis
• Neoplasias mieloides con eosinofilia y reordenamiento PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2
• OTRAS ENFERMEDADES• Mielofibrosis autoinmune
• Neoplasias linfoides (linfomas, tricoleucemia)
• Metástasis medular de neoplasias sólidas
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Autoimmune myelofibrosis (AIMF)
• Chronic cytopenias associated with autoimmune phenomena and BM fibrosis
• Autoimmune phenomena also present in PMF →AIMF frequently misdiagnosed as PMF
• DISTINGUISHING FEATURES • No organomegaly
• Absence of tear-drop poikilocytosis & leukoerythroblastosis on peripheral blood smears
• BM biopsy: Absence of megakaryocyte clustering and atypia
• Absence of clonal abnormality
Rizzi et al, Leuk&Lymph 2004;45(3):561-56. Zahr et al, Haematologica 2016, 101(6):660-671. Abaza et al, Int J Hematol 2017; 105:536-539. Marcellino et al, Clin Adv Hematol Oncol 2018, 16(9):619-626.
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AUTOIMMUNE MYELOFIBROSIS
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Mujer de 35 años con esplenomegalia, leucocitosis con síndrome leucoeritroblástico, anemia y plaquetopenia
DIAGNÓSTICO (2004): MFP → Hidroxiurea → No respuesta
4 MESES DESPUÉS: Lumbociatalgia → masa paravertebral
• Biopsia → Linfoma folicularCD20
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA MFP TRIPLE NEGATIVA
• NEOPLASIAS MIELOIDES• MDS con fibrosis (MDS-F) / LMA con fibrosis
• MDS/MPN con mielofibrosis
• Neoplasias mieloides con eosinofilia y reordenamiento PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2
• OTRAS ENFERMEDADES• Mielofibrosis autoinmune
• Neoplasias linfoides (linfomas, tricoleucemia)
• Metástasis medular de neoplasias sólidas
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA MFP TRIPLE NEGATIVA
• NEOPLASIAS MIELOIDES• MDS con fibrosis (MDS-F) / LMA con fibrosis
• MDS/MPN con mielofibrosis
• Neoplasias mieloides con eosinofilia y reordenamiento PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2
• OTRAS ENFERMEDADES• Mielofibrosis autoinmune
• Neoplasias linfoides (linfomas, tricoleucemia)
• Metástasis medular de neoplasias sólidas
→ megas normales o tipo SMD
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA MFP TRIPLE NEGATIVA
• NEOPLASIAS MIELOIDES• MDS con fibrosis (MDS-F) / LMA con fibrosis
• MDS/MPN con mielofibrosis
• Neoplasias mieloides con eosinofilia y reordenamiento PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2
• OTRAS ENFERMEDADES• Mielofibrosis autoinmune
• Neoplasias linfoides (linfomas, tricoleucemia)
• Metástasis medular de neoplasias sólidas
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Requerimientos diagnósticos :
• pacientes con citopenias y sin visceromegalias
• disponer de una biopsia medular de buena calidad
• displasia en al menos dos líneas celulares
• fibrosis reticulínica intensa (≥2)
• obligado descartar:• cualquier otra neoplasia mieloide (especialmente NMPC,
SMD/NMP, LMA y mastocitosis)
• otros procesos que cursan con fibrosis medular, como
enfermedades autoinmunes, tumores metastáticos,
linfomas y tricoleucemia
SMD con fibrosis medular (SMD-F)
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Tamaño y morfología de los megacariocitos• Grandes atípicos y grupos grandes(≥7) → MFP• Pequeños sueltos o grupos pequeños → SMD-F
Serie granulocítica: ↑ prePMF ↓SMD-F
Cantidad de blastos • ≥5% → SMD-F• Tener en cuenta formas especiales de LAM con frecuente fibrosis y pocos blastos:
• AML/MDS con t(3;3) o inv (3)• Panmielosis aguda con mielofibrosis• Leucemia aguda megacarioblástica
Diagnóstico diferencial histológico MFP/SMD-F
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59
SMD con fibrosis
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60
SMD con fibrosis
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61
RETICULINASMD con fibrosis
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CD34
SMD con fibrosis
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CD34
AML/MDS con inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2)
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Panmielosis aguda con mielofibrosis
• Forma muy rara de LAM
• Inicio abrupto con fiebre, dolor óseo y pancitopenia
• Proliferación panmieloide aguda con fibrosis medular
• Poiquilocitosis ausente o mínima
• BMO:• Hipercelular• Cantidad variable de precursores eritroides, mieloides y
megacariocíticos • Aumento y displasia de megacariocitos (pequeños) • Focos de blastos, ≥20%• Fibrosis reticulínica. Fibrosis colágena infrecuente
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Panmielosis aguda con mielofibrosis
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA MFP TRIPLE NEGATIVA
• NEOPLASIAS MIELOIDES• MDS con fibrosis (MDS-F) / LMA con fibrosis
• MDS/MPN con mielofibrosis
• Neoplasias mieloides con eosinofilia y reordenamiento PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2
• OTRAS ENFERMEDADES• Mielofibrosis autoinmune
• Neoplasias linfoides (linfomas, tricoleucemia)
• Metástasis medular de neoplasias sólidas
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA MFP TRIPLE NEGATIVA
• NEOPLASIAS MIELOIDES• MDS con fibrosis (MDS-F) / LMA con fibrosis
• MDS/MPN con mielofibrosis
• Neoplasias mieloides con eosinofilia y reordenamiento PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2
• OTRAS ENFERMEDADES• Mielofibrosis autoinmune
• Neoplasias linfoides (linfomas, tricoleucemia)
• Metástasis medular de neoplasias sólidas
• CMML• aCML BCR-ABL1 negative
• MDS/MPN-RS-T• MDS/MPN-U
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA MFP TRIPLE NEGATIVA
• NEOPLASIAS MIELOIDES• MDS con fibrosis (MDS-F) / LMA con fibrosis
• MDS/MPN con mielofibrosis
• Neoplasias mieloides con eosinofilia y reordenamiento PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2
• OTRAS ENFERMEDADES• Mielofibrosis autoinmune
• Neoplasias linfoides (linfomas, tricoleucemia)
• Metástasis medular de neoplasias sólidas
• CMML• aCML BCR-ABL1 negative
• MDS/MPN-RS-T• MDS/MPN-U
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CMML/aCML
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA MFP TRIPLE NEGATIVA
• NEOPLASIAS MIELOIDES• MDS con fibrosis (MDS-F) / LMA con fibrosis
• MDS/MPN con mielofibrosis
• Neoplasias mieloides con eosinofilia y reordenamiento PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2
• OTRAS ENFERMEDADES• Mielofibrosis autoinmune
• Neoplasias linfoides (linfomas, tricoleucemia)
• Metástasis medular de neoplasias sólidas
• CMML• aCML BCR-ABL1 negative
• MDS/MPN-RS-T• MDS/MPN-U
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BM
MDS/MPN-RS-T
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PERFIL MUTACIONAL MDS/MPN
Haematologica 2018;103:e192
91%
51%
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Histología de las neoplasias mieloides con fibrosis
Hiperplasia granulocítica con ↑ relación mielo/eritroide
TTN PMFTN PMF
MDS/MPN-F
MDS-F
TN PMF
MDS/MPN-F
MDS-F
Alteraciones en los megacariocitos
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WHO 2017
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¡MUCHAS GRACIAS!