di matteo luigi torino 13° convegno patologia immune e malattie orfane 21 23 gennaio 2010...
TRANSCRIPT
Sindrome HCV 10 anni dopo: up to date
Le manifestazioni reumatologiche
Luigi Di MatteoVice Presidente Società Italiana di
ReumatologiaDirettore U.O.C. di Reumatologia – Pescara
S. di Specializzazione in Reumatologia -Università “G. d’Annunzio” Chieti/Pescara
Luciano Di Battista – Ciro Lauriti
Manifestazioni extra epatiche dell’ epatite C
Correlazione in base a patogenesi ed alta prevalenzaCrioglobulinemia Mista
Correlazione in base alla maggiore prevalenza rispetto ai controlliLinfoma Non HodgkinGammopatia MonoclonalePorfiria cutanea tardaLichen planus
Correlazione da confermareTiroidite autoimmuneCancro della Tiroide
Report anedotticiPsoriasiNeuropatia periferica/centralePoliartrite cronicaARPoliarterite NodosaBehcetDermatomiosite/PolimiositeFibromialgiaOrticaria cronicaPrurito cronicoPseudo-sarcoma di KaposiCancro della Tiroide
Sintomi neuro psicologici associati all’ HCVPseudo Sjogren e Sindrome SiccaFibrosi polmonare idiopaticaDiabete MellitoNeuropatia non crioglobulinemicaAterosclerosi aortica
Pseudo-sarcoma di KaposiVitiligoCardiomiopatieUlcera di MoorenDisfunzione erettileEritema acrale necrolitico
Antonelli A et al Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1)Suppl 48:S39-47
Manifestazioni extra epatiche dell’ epatite C
Correlazione in base a patogenesi ed alta prevalenzaCrioglobulinemia Mista
Correlazione in base alla maggiore prevalenza rispetto ai controlliLinfoma Non HodgkinGammopatia MonoclonalePorfiria cutanea tardaLichen planus
Correlazione da confermareTiroidite autoimmuneCancro della Tiroide
Report anedotticiPsoriasiNeuropatia periferica/centralePoliartrite cronicaARPoliarterite NodosaBehcetDermatomiosite/PolimiositeFibromialgiaOrticaria cronicaPrurito cronicoPseudo-sarcoma di KaposiCancro della Tiroide
Sintomi neuro psicologici associati all’ HCVPseudo Sjogren e Sindrome SiccaFibrosi polmonare idiopaticaDiabete MellitoNeuropatia non crioglobulinemicaAterosclerosi aortica
Pseudo-sarcoma di KaposiVitiligoCardiomiopatieUlcera di MoorenDisfunzione erettileEritema acrale necrolitico
Antonelli A et al Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1)Suppl 48:S39-47
Clinica della poliartrite HCV relata all’esordio
Artralgie-artriti periferiche di mani e piedi (80%).
Artralgie-artriti di grandi articolazioni, ginocchia ed anca (20%).
Simmetriche.
Durata superiore a 6 settimane (croniche).
Segni e sintomi (tumefazione, rigidità e dolore) più evidenti al mattino e di durata superiore a 30’.
Rosner I et al Semin Arthrithis and Rheum 2004;33:375-87
Poliartrite HCV relata e criteri ACR per AR
NO
Poliartrite HCV relata e Early Arthritis
Diagnosi di AR all’esordio o “early arthritis”:
a) ≥ 3 articolazioni tumefatte
b) Coinvolgimento delle articolazioni MCF e MTF (Segno della gronda positivo o Squeeze Test positivo)
c) Rigidità mattutina ≥ 30 minuti
d) Buona risposta ai FANS.
Emery P et al. Ann Rheum Dis 2002;61:290-297 doi:10.1136/ard.61.4.290
SI
Non tutte le artriti reumatoidi sono uguali e come vedete in questa slide abbiamo forme autolimitantesi chespontaneamente regrediscono dopo un esordio violento, forme persistenti erosive e forme aggressive. Purtroppola maggior parte dei pazienti presentano forme di AR persistente, progressive e aggressiva; probabilmente leforme autolimitantesi che riguardano un piccolissima percentuale di pz non sono delle vere AR.
Reumatismo fibroso di Jaccoud
Pellegrini Trattato di Semeiotica Reumatologica
Reumatismo fibroso di Jaccoud
Pellegrini Trattato di Semeiotica Reumatologica
Clinica della poliartrite HCV relata
Artralgie-artriti periferiche di mani e piedi (80%).
Artralgie-artriti di grandi articolazioni, ginocchia ed anca (20%).
Simmetriche.
Durata superiore a 6 settimane (croniche).
Segni e sintomi (tumefazione, rigidità e dolore) più evidenti al mattino e di durata superiore a 30’.
Dislocante, non erosiva.
Rosner I et al Semin Arthrithis and Rheum 2004;33:375-87
Clinica della poliartrite HCV relata
Artralgie periferiche (mani e piedi) 80%; Grandi articolazioni (ginocchia) 20%;
Simmetriche;
Durata superiore a 6 settimane;
Segni e sintomi (tumefazione, rigidità e dolore) più evidenti al mattino Segni e sintomi (tumefazione, rigidità e dolore) più evidenti al mattino di durata superiore a 30’;
Dislocante, non erosiva.
Poliartrite cronica non differenziata, persistentemente attiva, non erosiva
Ma quante sono le poliartriti HCV relate?170.000.000 di soggetti con infezione da HCV nel mondo
In Italia si stima una prevalenza del 3%, pari a circa 1.800.000casi
Le artriti hannounaprevalenzadal4-11%;
WHO J Viral Hepat 1999;6:35-47
Alfonso Mele et al.. Gruppo collaborativo SEIEVA 2006. www.ISS.it
Le artriti hannounaprevalenzadal4-11%;
I casi poliartrite HCV relata in Italia andrebbero da 20.000 a55.000;
Ricercare sempre i marcatori del virus C dell’epatite (ed anchedel virus B) nei pazienti con poliartrite non differenziata, (anchein funzione della sicurezza dei pazienti in caso di trattamenti conimmunosoppressori e/o anti-TNF-alfa).
Zuckerman E et al Clin Exp Rheumatol 2000; 18:579-84 Rosner I et al Semin Arthritis and Rheum 2004;33:375-87
Qual è la collocazione nosografica nell’ambito della evoluzione delle Early Arthritis?
100 EA
15-25% AR (20)
75-85% (80) 25-35%
(25) LES, connettiviti,….
50% (55) artriti
indifferenziate
1 o
2 an
ni
indifferenziate
10-15% (5) AR 50%
(30) guarigione35-40%
(20) indifferenziate
1 o
2 an
ni
25 AR
Sokka T et al.; Clin Exp Rheumatol. 2003; 21(5 Suppl 31): S5-14.
HCV
Se la non erosività differenzia la poliartriteHCV relata dall’AR, quale processo biologicoe relativo “marker” caratterizza le poliartritiHCV relate e le differenzia dall’AR?
La citrullinazione: perdita della tolleranza,comparsa di autoimmunità e presenza dianticorpi anti-CCP
Differentiatingepithelial cell
Profilaggrin
Filaggrin subunitsOrganization ofcytoskeletal structures
NH
H2N+ NH2
NH
H2N+ NH2
Peptidylargininedeiminase (PAD)
Citrullinazione
dephosphorilation
H2N+ NH2
NH
O NH2
NH
O NH2
deiminase (PAD)
L-arginineresidues
L-citrulline residues
FilaggrinFilaggrinautoantigensautoantigens
Tarcsa E et al J Biol Chem 1996;271:30709-16
Anticorpi anti-citrullina - Biosintesi
Chapuy Regaud S et al J Immunol 2005; 174:507-64
Chimera =
un esame di laboratorio che identifichi l’AR
Sensibilità diagnostica Specificità diagnostica
FR 70-75% 70-80%
Anti-CCP 50-65% 90-98%
Migliore performance diagnostica della doppia positività
Burkhardt H et al; Eur J Immunol 2005; 35: 1643-52.
IgMIgM--RF and antiRF and anti--CCP precede the symptoms of rheumatoid arthritisCCP precede the symptoms of rheumatoid arthritis
Neilen MM et al, Arthritis Rheum, 2004
Feng-Cheng Liu et al Clin Rheumatol 2008;27:463-467
Feng-Cheng Liu et al Clin Rheumatol 2008;27:463-467
La positività degli anticorpi anti-CCP è bassissima nell’HCV.
La positività degli anticorpi anti-CCP non correla con la presenzadei sintomi e segni artritici.
La positività degli anticorpi anti-CCP non correla né con i fattorireumatoidi, né con le crioglobuline.
Feng-Cheng Liu et al Clin Rheumatol 2008;27:463-467
“E’ vera citrullinazione quella presente nella infezione da HCV?”
IPOTESI
Feng-Cheng Liu et al Clin Rheumatol 2008;27:463-467
Le ipotesi sono come le belle sciantose: vanno frequentate in privato ma mai esposte in pubblico!
1^ IPOTESI
La citrullinazione è un processo che avviene sia in fase preclinicae ancor più nel tessuto sinoviale flogosato della sinovitereumatoide, ricco di peptidi derivati da fibronectina, alfa-enolasi,Sa antigen, vimentina, EBNA-1 e soprattutto fibrina, presentinella membrana sinoviale (significato diagnostico e prognostico).
Chaupy Regaud S et al J Immunol 2005;174:507-64Sanchez-Pernaute O et al Ann Rheum Dis 2003;62:1135-8
� Nella poliartrite HCV relata la flogosi sinoviale non prevedeuna espansione dei linfociti T, macrofagi e cellule endoteliali,capaci di attivare PAD4 e quindi la citrullinazione (HCV generaprevalente espansione clonale dei linfociti B).
Sanchez-Pernaute O et al Ann Rheum Dis 2003;62:1135-8Scott JP et al Arthritis Rheum 1985;28:256-61Chang X et al Rheumatology (Oxford) 2005; 44:1374-82Despres N et al J Rheumatol 1994;21:1027-33
Chang X et al Rheumatology 2005;44:40-45
2^ IPOTESI
La citrullinazione nella poliartrite da HCV potrebbe essere extra-articolare?
2^ IPOTESI
La citrullinazione nella poliartrite da HCV potrebbe essere extra-articolare?
Le proteine citrullinate sono presenti:
• Nella mielina durante lo sviluppo del SNC;
• Nellemiositi;Bence G et al The International Journal of Biochemistry and Cell Biology 2006; 38:1662-7
• Nellemiositi;
• Nel tessuto tonsillare infiammato;
• Nel tessuto intestinale in corso di IBD;
• Nella polmonite interstiziale idiopatica;Makrygiannakis D et al Ann Rheum Dis 2006; 65 Suppl 1:A24
Bongartz T et al Rheumatology 2007; 46:70-5
• Ma anche nell’epatite cronica senza artrite?
HCVLinfocita T
Artrite reumatoide
FR +Anti-CCP +Erosività
Linfocita B
Artrite HCV relata
FR + o FR -ICNon Erosività
Artrite crioglobulinemica
FR +
Non Erosività
Citrullinazione No CitrullinazioneCitrullinazione No Citrullinazione
Variabili capaci di condizionare la comparsa dellapoliartrite e delle manifestazioni extra-articolariHCV relate.
Area geografica
?
Genotipo virale
Carica virale
HLA
Area geograficaZeng X et al J Rheumatol 2003; 30:1451-1455
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198
Nagao Y et al Eur J Clin Invest 1996; 26:495-8Lodi G et al J Oral Pathol Med 1997; 26:381-4
Sebastiani GD et al J Biol Regul Homeost Agents 2005;19:17-22
Genotipo viraleIl genotipo 2c correla con crioglobulinemia emanifestazioni extra-articolari.
Il genotipo 1b svolge un ruolo protettivo verso lemanifestazioni axtra-articolari.
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198Zignego AL, et al. Ann Intern Med 1996; 124: 31-4.
Il genotipo 3a svolge un ruolo protettivo verso lacrioglobulinemia.
Il genotipo 1b correla con una epatite più aggressiva, menoresponsiva all’interferone, a maggior rischio diepatocarcinoma.
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198Sebastiani GD et al J Biol Regul Homeost Agents 2005;19:17-22
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198
HLADR-6 ha un’associazione debole con le manifestazioniextra-articolari.
DR-3 ha un ruolo facilitante la crioglobulinemia.
Scotto G, et al. J Biol Regul Homeost Agents 2003; 17: 316-21.
Zavaglia C, et al. C. J Hepatol 1998; 28: 1-7.
DQ2 ha un ruolo protettivo.
Zavaglia C, et al. C. J Hepatol 1998; 28: 1-7.Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198Yee LJ. Genes Immun 2004; 5: 237-45.
Giannitti C et al Reumatismo 2008; 60(3):192-198Yoon SK, et al. Liver Int 2005; 25: 1122-7.
DR5 correla con la crioglobulinemia.Amoroso A, et al. J Hepatol 1998; 29: 36-44.Cacoub P, et al Arthritis Rheum 2001; 44: 2118-24.
Manifestazioni extra epatiche dell’ epatite C
Correlazione in base a patogenesi ed alta prevalenzaCrioglobulinemia Mista
Correlazione in base alla maggiore prevalenza rispetto ai controlliLinfoma Non HodgkinGammopatia MonoclonalePorfiria cutanea tardaLichen planus
Correlazione da confermareTiroidite autoimmuneCancro della Tiroide
Report anedotticiPsoriasiNeuropatia periferica/centralePoliartrite cronicaARPoliarterite NodosaBehcetDermatomiosite/PolimiositeFibromialgiaOrticaria cronicaPrurito cronicoPseudo-sarcoma di KaposiCancro della Tiroide
Sintomi neuro psicologici associati all’ HCVPseudo Sjogren e Sindrome SiccaFibrosi polmonare idiopaticaDiabete MellitoNeuropatia non crioglobulinemicaAterosclerosi aortica
Pseudo-sarcoma di KaposiVitiligoCardiomiopatieUlcera di MoorenDisfunzione erettileEritema acrale necrolitico
Antonelli A et al Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1)Suppl 48:S39-47
Linfocita B Virus HCV
Interazione fra il virus HCV ed il linfocita B
Presenza sui linfociti B del recettore principale per l’HCV CD-81,una tetraspanina il cui ligando naturale è la proteina E2 (envelope).
Le proteine specifiche del linfocita B CD-21 e CD-19 sonostrettamenteassociatecon il CD-81: la prima è il recettoreper lastrettamenteassociatecon il CD-81: la prima è il recettoreper lafrazione C3d del complemento e la seconda è coinvolta nellatrasduzione intracellulare dei segnali di attivazione cellulare.
L’interazione tra il virus HCV ricoperto dal C3d con il recettoreCD-81 del linfocita B abbassa la soglia di attivazione policlonaledei linfociti B; ciò conduce alla produzione di autoanticorpi ecrioglobuline.
Pileri P et al. Science 1998; 282:938-41
Levy S et al. Nat Rev Immunol 2005; 5:136-48
Xeroftalmia
+
Xerostomia
La mucosite secca HCV relata è una “Sicca
syndrome” o
è la connettivite di Sjogren?
Quali sono i criteri
Ghiandola lacrimale
Quali sono i criteri classificativi e/o diagnostici della
connettivite di Sjogren?
� [I] = Sintomi oculari: (positivo almeno un criterio)�Ha una sensazione persistente di fastidioso occhio
secco da più di 3 mesi? �Ha sensazione ricorrente di sabbia negli occhi?
Sindrome di SjögrenThe American-European Consensus Group
classification criteria (2002)
�Ha sensazione ricorrente di sabbia negli occhi?�Usa lacrime artificiali per più di 3 volte al dì?
� [II] = Sintomi orali: (positivo almeno un criterio)�Ha una sensazione di bocca asciutta da più di 3 mesi?�Ha ghiandole salivari persistentemente tumefatte�Deve ricorrere frequentemente a bevande per aiutare
il transito esofageo di cibi asciutti?
� [III] = Xeroftalmiaconfermata da: � test di Schirmer senza anestesia ( <5 mm. in 5 min)�colorazione rosso Bengala della cornea o della congiuntiva
(cheratocongiuntivite secca) (van Bijsterveld’s scoring system: score > 4)
Sindrome di SjögrenThe American-European Consensus Group
classification criteria (2002)
score > 4)� [IV] = Biopsia ghiandolare tissutalefoci linfocitari adiacenti a
mucosa ghindolare acinosa caratterizzati da più di 50 cellule mononucleate/4mm2 (focus score >1)
� [V] = Xerostomiaconfermata da:�↓ flusso salivare (< 1.5 ml in 15 min)�coinvolgimento delle ghiandole salivari (scintigrafia salivare,
ecografia)� [VI] = Autoanticorpi: anti-SS-A; anti-SS-B (45%)
�Primaria�Presenza di 4 dei 6 items (di cui uno deve essere
necessariamente costituito dalla positività bioptica o anticorpale)
Sindrome di SjögrenThe American-European Consensus Group
classification criteria (2002)
anticorpale)�Assenza di potenziali patologie associabili
�Secondaria� item-1 o item-2 più almeno due tra gli items 3, 4, 5�Presenza di potenziali patologie associabili (altre
malattie del connettivo)
Sicca syndrome (anche crioglobulinemica)
Assenza di SSA ed SSB;
Infiltrato linfocitario è strutturato in forma non tipica;
Aspetti di pericapillarite prevalenti su pericanalicolite;
Danno epiteliale ridotto.Danno epiteliale ridotto.
Haddad J et al Lancet 1992;339:321-3
Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2005; 84:81-9
Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94
Rapporti tra S. di Sjogren e HCV
• Il 12 % dei soggetti con Sindrome di Sjogren è HCV positivo.
• La Sindrome Sicca è presente nel nel 10-53% dei soggetti HCV positivi
Garcia-Carrasco M et al Rev Clin Esp 2002;202:224-32
dei soggetti HCV positivi
• La Sindrome Sicca compare nel 30% dei pazienti HCV positivi trattati
• La Sindrome Sicca è presente nel 20-40% dei soggetti con Crioglobulinemia
Haddad J et al Lancet 1992;339:321-3Verbaan H et al J Intern Med 1999;245:127-32
Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94
Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2005; 84:81-9
La mucosite secca HCV relata è una “Sicca syndrome” o è la connettivite di Sjogren?
La mucosite secca HCV relata è una “Sicca syndrome” o è la connettivite di Sjogren?
Il SS-HCV study group conclude che l’infezione da HCV non èimplicata nelle forme primarie di sindrome di Sjogren; lasindrome sicca HCV relata va considerata nella lista delleforme secondarie.
Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94Pawlotsky JM et al Hepatology 1994; 19:841-8Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2001; 80:1-8
La mucosite secca HCV relataProfilo immunologico caratterizzato da:
1) alti livelli di crioglobuline;
2) ipocomplementemia;
3) bassi titoli di anti SSA ed anti SSB
Profilo clinico caratterizzato da:
Doffoel-Hantz V et al Rev Med Interne 2005; 26:88-94Pawlotsky JM et al Hepatology 1994; 19:841-8Ramos-Casals M et al Medicine (Baltimore) 2001; 80:1-8
• Xeroftalmia soggettiva o xerostomia soggettiva più
• 2 dei 3 criteri:
Schirmer e Rosa Bengala positivi
Biopsia positiva
Scintigrafia ed ecografia positive o ridotto flusso salivare
Manifestazioni extra epatiche dell’ epatite C
Correlazione in base a patogenesi ed alta prevalenzaCrioglobulinemia Mista
Correlazione in base alla maggiore prevalenza rispetto ai controlliLinfoma Non HodgkinGammopatia MonoclonalePorfiria cutanea tardaLichen planus
Correlazione da confermareTiroidite autoimmuneCancro della Tiroide
Report anedotticiPsoriasiNeuropatia periferica/centralePoliartrite cronicaARPoliarterite NodosaBehcetDermatomiosite/PolimiositeFibromialgiaOrticaria cronicaPrurito cronicoPseudo-sarcoma di KaposiCancro della Tiroide
Sintomi neuro psicologici associati all’ HCVPseudo Sjogren e Sindrome SiccaFibrosi polmonare idiopaticaDiabete MellitoNeuropatia non crioglobulinemicaAterosclerosi aortica
Pseudo-sarcoma di KaposiVitiligoCardiomiopatieUlcera di MoorenDisfunzione erettileEritema acrale necroliticoOsteosclerosiLESSindrome da ACl
Antonelli A et al Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1)Suppl 48:S39-47
Manifestazioni extra epatiche dell’ epatite C
Correlazione in base a patogenesi ed alta prevalenzaCrioglobulinemia Mista
Correlazione in base alla maggiore prevalenza rispetto ai controlliLinfoma Non HodgkinGammopatia MonoclonalePorfiria cutanea tardaLichen planus
Correlazione da confermareTiroidite autoimmuneCancro della Tiroide
Report anedotticiPsoriasiNeuropatia periferica/centralePoliartrite cronicaARPoliarterite NodosaBehcetDermatomiosite/PolimiositeFibromialgiaOrticaria cronicaPrurito cronicoPseudo-sarcoma di KaposiCancro della Tiroide
Sintomi neuro psicologici associati all’ HCVPseudo Sjogren e Sindrome SiccaFibrosi polmonare idiopaticaDiabete MellitoNeuropatia non crioglobulinemicaAterosclerosi aortica
Pseudo-sarcoma di KaposiVitiligoCardiomiopatieUlcera di MoorenDisfunzione erettileEritema acrale necroliticoOsteosclerosiLESSindrome da ACl
Antonelli A et al Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1)Suppl 48:S39-47
L’osteoporosi è una patologia anche immunologicamente mediata, ma non è una
manifestazione extra-epatica dell’infezione da HCV, né è un reperto comune nell’epatite cronica
HCV positiva.HCV positiva.
Sono stati descritti 12 casi di osteosclerosi in pazienti con epatite C
Manganelli P et al Clin Rheumatol 2005; 24:296-300
RX FEMORE, GAMBA, GINOCCHIO:
…marcato ispessimento della compatta …marcato ispessimento della compatta diafisaria delle ossa lunghe, osteosclerosi marcata della porzione inferiore dell’ileo bilateralmente…
OPG Ligand
- +
Resorption-inducing
factor
OPG: soluble receptor(blocks RANKL)
Osteoblast
Osteoclastprogenitor
RANKL
PTHCellule stromali HCV+
OPG = osteoprotegerin; RANKL = receptor activator of NF-κκκκB ligand
LigandOsteoblast
Osteoclast
BONE
Fiore CE et al Osteoporos Int 2005; 16:2180-4
E la crioglobulinemia?
Conclusioni
Le manifestazioni reumatologiche relate all’HCV“mimano” le malattie prototipiche.
La loro frequenza è nella pratica clinicasottostimata, ma esse vanno ricercate nei soggettiaffetti da epatite C così come nelle formeaffetti da epatite C così come nelle formereumatiche “indifferenziate” va ricercato il virus C.
Esse rappresentano un interessante modello direlazione fra infezioni e malattia autoimmune.