880 Kurze wissensehaftliehe Mitteilungen Klinische Wochenschrift

Beslorechung Dexamethason und Triameinolon waren beide in der

Asthmabehandlung stgrker wirksam als Prednison, und zwar war Dexamethason etwa 5mal, Triameinolon etwa 1,6mM so wirksam. Ffir Triameinolon sind inzwisehen einige Unter- suchungen fiber die Dosisrda~ion gegenfiber Prednison ver- 5ffentlicht (SI~tERVgOOD und COOKE 1957, E~?SCSI~ ~ and S~EI~- WOOD 1958, S~eAL und D u v ~ c I 1958). Es ist auffMIend, dab in unseren Beobaehtungen die individuellen Sehwankungen des Dosisverhgltnisses Prednison-Triameinolon sehr gering sind. Die Wirksamkeit des Triameinolons im Verhgltnis zu Prednison sehwankt in engen Grenzen, zwisehen 1,4 und 1,9, in dert Untersuehungen yon S~m~wooD and Coox]~ zwisehenl,2 mad 2,5. Bei Dexamethason fanden wir grSgere Schwankuagen des Wirkungsverhgltnisses gegeniiber Prednison, zwisehen 3- und 8tack. Ob diese Substanzen gegeniiber den glteren Cortieoiden therapeutisehe Vorteile bieten, ist zweifelhaft. Die geringere Dosierung allein kann einen solchen Vorteil kaum darstellen, auBer etwa bei tokaler Anwendtmg. Hinsicht- lich der Nebenwirkungen k5nnen wir bei unserem kleinen Material keine bindenden Aussagen roacheD. Die Beobachtung yon erheblichen 0demen bei einem unserer Dexamethason- Fglle (die sick unter Prechlison wieder spon~an zurfiekbildeten) ist freilich auffallend und steht im Gegensatz zu der Wirkung des Prednisons und Predrdsolons. Es besteht ferner die MSgliehkeit, dab Dexamethason eine negative CMciumbilanz auslSst (SLAcs~ et al. 1959).

Zusammen/assu, ng. Die Wirksamkeit zweier neuerer Corti- eosteroid-Derivate, Triameinolon und Dexamethason, wurde an 29 Patienten mit chronisehem, schwerem Bronehialasthma gepriift. Ihre Erhaltungsdosis wurde mit der Erhaltungsdosis yon Prednlson am gleiehen Patienten verglichen. Das Dosis- verhgltnis Prednison-Dexamethason betrug im Mi~tel 5,4, das yon Prednison-Triameinolon 1 : 1,6.

Kerrn Prof. H. I-I~I~X~IEI~EI~ bin ieh f fir die Durehsieht des Manuskriptes, der Fa. E. Merck, Darmstadt, und Stern, Kamburg, fiir die ~lberlassung yon Dexamethason und der Fa. Lederle, Mfinehen, ffir die ~berlassung yon Triameinolon ver- pflichte~.

Literatur. 3m~OLDSSO~, H. : Aeta Mlerg. (Kbh.) 1~, Suppl. VI (1958). - - EPsTm~', I., and I-I. SgEt~woon: Conn. reed. J. ,%o 822 (1958). - - Ii~wn% J .W. , and W. S. BtlI~I~A~:: J. Allergy ~9, 233 (1958). - - SEGAL, M. S., and J. DIIvE~cI: Bull. Tufts-New Engl. reed. Cent. 4, 71 (1958). - - Smn~- wooD, H., and R. A. COOKE: J. Allergy ~8, 97 (1957). - - SLATE:R, J . D . A . , P. F. HEs~ON, A. VEB~NET and g. D. N. NAsAt~t~O: Lancet 19591, 173.

DER FIBROSIERUNGSVORGANG BEIM DARMCARCINOID

~Ton

AL~I~ND SCI:IAIJSI~ und i~AX ~DER

Aus dem Pathologischen Ins~i~ut der Universitgf Mfinchen (Direktor: Prof. Dr. "W. :BttI, IGI~IA~R)

(Eingegangen am 2. Juni 1959)

Seit der Besehreibung des sog. Carcinoid-Syndroms (CAssIDY, SCHOLTE) dareh B~61~o~:, Axsx und THORSOS, Tito~- so-~, BI5t~cI~, :BJSI~CXI~AN and WALDENSTI~SM und ISLKa und I{EDINGEI~ hubert sich Mitteilmigen derartiger Beobaehtungen gehguft. Wghrend die funktionellen Erscheinungen dabei unmittelbar auf die Ausschiittung des im Geschwulstgewebe gespeicherten 5-tlydroxytryptamins (5-IIT) zarfiekzuffihren sind, is~ die Entst, ehtmg der tIerzMappen- trod Endoeard- vergndelamgen (HEDINGEt~) his heute weitgehend mlgeklgrt. Neben der besonderen Verteihmg dieser tterzvergnderungen sprechen die in einzelnen FMlen beobaehteten Fibrosierungen an versehledenen Stellen im Organismus (Peritoneum, ]3eeken- bindegewebe, I-Iarnblase) ffir eine AuslSsung dureh im Ge- schwuls~gewebe produzierte Stoffe (Serotonin?, Fibrosie- rungsfaktor- HEDII"¢GER, Fs¥I~TEI~).

Bei 2 Fgllen yon metas~asierendem Darmearcinoid beob- aehteten wir einen al.Igemeinen Fibrosiermagsvorgang, der fiber den bisher bekamlten Rahmen welt binausgeht. Die stgrksten Vergnderungen finden sick dabei an den GefgBen und im loekereI1 Bindegewebe. Bei den. GefgBverfia~dernngen handel~ es sick um die Entwicklung hoehgradiger perivasaler Bindegewebsmgntel, die am st~rksten im Bauetn'aum im Be-

reich des Geschwulstgewebes ausgebildet sind, sick abet ab- nehmend auch in den LungenkreislauI lind den grol3en Xreis- lauf fortsetzen, ttistologisch liegen dabei dicke hyalinisie~e ko]lagene Fasermgntel um grSBere und kleinere Argerien und Venen vor. Wghrend sich die schwgcheren Vergnderungen ausschliel~lieh aui die Adventitia besehrgnken, erreiehen die Bindegewebsm/~n~el im Bereieh der ~cbwersten Belgrade dop- pdte Gefgl3wanddieke und kSnncn aueh die Media und In- tima betreffen. Die En~stehtmg dieser Vergnderungen ist, ebenso wie die Bindegewebsbildmlg am Perikard, Pleura trod andcren Ste]len ant hgmatogene Stoffwirkung zurfickzulOhren. Dagegen weist die Umwandlmag der Lymphkno~enkapset ~I1 dieke ]3indegewebsmgntel auf eine lymphogene Stoffwir- ktmg kin, wihrend diffuse Verdiekungen des Peritonemns zu Bindegewebsplatten und Bindegewebsentwicklungen in der Umgebung des .G.esehwulstgewebes ft~r eine direkte Einwirkung bzw. ftir einen Ubertritt in die Peritonealflfissigkeit sprechen.

Bei einem als Nebenbeftmd beobaehteten kleinen metasta- sierenden Careinoid (mandelkerngroBes Ileumearcinoid, kirsch- kerngroBe Lebermetasfase) waren die GefgBvergnderungen tediglieh auf die Umgebung der Metast~se besehrinkt. Auch bei einzelnen niekt metastasierenden Careinoiden wurden in der Tumorumgebung gleiehartige Vergnderungen beobachtet.

Zur Xlgrtmg des Entstehungsmechanismus dieser anschei- nend vm" den Ilerzklal0penver~nderungen auftretenden ab- normen Bindegewebsbilduagen wurden an juDgeD Ratted (fiber 60 Tiere) Kurz- mad Danerversuehe mit 5-t-IT and antic- red f fir die Aufklgrung yon Teilmechanismen entscheidenden Substanzen darchgeffihrt.

Im Stadium der akuten 5-IlT-Wirkung (2mal 10 mg im Abstand yon etwa 20 rain i.p.) zeigte sich ein hochgradiges perivasales 0dem in allen Organen (Untersuchung 4:5--90 mid naeh der Erstinjektion).

Bei Permea.bilititspriifungen mit 5-ItT, Tryptamin, 5-Hydroxyindolessigsiure, Histamin und anderen Substanzen (Einbringen der Substanzen in 2%iger LSsung, naehfolgende i.v. Injektion yon 0,4ml l%iger TrypanblaulSsung) war 5-HT besonders wirksam, wesentlich geringer I-Iistamin, wgh- rend Tryptamin wie 5-Hydroxyindolessigsgure und physiolo- gische KoehsalzlSsung unwirksam waren.

Dieser Effekt war auch bei woehenlang mit 5-HT und 48/80 vorbehandelMn Tiered noch aus]Ssbar.

Bei Tieren, die in steigender Dosierung yon 1--4 mg mit zeitweisen mehrtggigen Pausen 5-HT s,c. in den Halsvenen- winkel oder i.p. zugefiihrt bekamen, wurden nach etwa 12 Wo- chen sehr eiweiBreiche perivasale 0demseen beobaehtet. Nach Jahresfrist ist eine Umwandhmg in dicke kollagene adventi- tielle Fasermgntel eingetreten, die naeh li/~ Jahren (Gesamt- zufuhr l l00mg) an Dieke weiter zugenommen haben and vollkommen den Befunden beim Menschen entsprecben.

Ferner treten wie beim Menschen im lockeren Bindegewebe, um die Ausfiihrungsggnge des Pankreas mid die Gallenggnge sowie perineurM etc. bei engspreehender Applikationsart Fibrosierungen alff.

An den Klappen des reehten Herzens finden sieh naeh einjghriger s.c. Injektion in den I-Ialsvenenwinkel in einigen Fgllen bei der Untersuohung yon Serienschnitten im Ver- gleich zu entsprechenden Kontrollen Bindegewebsvermeh- rungen in Form dicker kollagener, teils hyalinisierter Fasern. Diese Befunde enfspreehen nicht den yon HEDtNGEI~ besehrie- benen sehweren Xlappenver~nderungen beim Menschen, son- dern stimmen mit den yon uns bei einem unserer Fi~lle (Ver- anderungen aller 4 Herzklappen) beobachteten schwicheren Veri~nderungen an den Klappen des linked tterzens iiberein, die zuckergugartige Belgge vermissen lassen.

Bei TiereD, die 5 Menage Iang mit 5-}IT vorbehandelt war- den, zeigten die Mastzellen die fiir die enteroehromaffinen Zellen fypischen ge~ktionen, was fiir eine Aufnahme des 5-HT dureh diese Zellen spricht. Eine Affinitgt des 5-ttT zu den SOsH- Gruppen des tIeparin, das in den Mastzellen als Triger- substanz in Frage kommt, liel3 sich in vitro naehweisen, jedoch war diese deutlieh geringer als die des tiistamins (s. aueh SCHAVI~ und WSI~LE). Die besondere Lokalisation der Fibrosierung - - perivasM mid im loekeren Bindegewebe - - is~ nieht dutch die 5-IlT-Wirknng Mteine erklirbar. In Kennt- nis der Befunde yon ASSOS-I-IANsE~ and WEekLIeS, die naeh 5-HT-Verabreichung art den i~[astzellen Entgranulierungen feststeliten, mitersuehten wir den Fragenkomplex der mOg- lichen Mi~beteiligung der Nastzellen genauer. Wghrend der a kuten Wirktmg der mastzellzerstSrenden Subst~nz 48/80

Jg, 37, tIe£~ 16 K u r z e w i s s e n s c h a f t l i c h e Mitteilungen 881 15. August 1959

(150--300 7) beobachteten wir, wie nach der 5-HT-Einwirkung, hochgradige perivasale Odeme. Naeh Behandhmg mit steigen- der Dosierung (80--600y i.p., s.c., i.v.) zeigten sieh nach einem Jahr ebenfalls perivasale kollagene Faserm~ntel, die sich nach l~/e Jahren noch sti~rker verdickt hatten mid in Art und Verteilung vTllig den Befunden naeh 5-HT-Zufuhr entspraehen.

Unsafe Befunde fiihren zu folgendem Ergebnis: Beim Careinoid t r i t t h~ufig ein allgemeiner Fibrosierungs-

vorgang eln, der auf sehubweise Freisetzung yon Serotonirt zuxtickzufiihren ist. Der Schwerpunkt liegt entsprechend der h~matogenen, lymphogenen und direktes Wirkung an den Gala.ten und im loekeren Bindegewebe and zwar nicht nur beim metastasierenden, sondern aueh beim nichtmetastasieren- den Carcinoid. Die Engs~ehung ist auf ein dutch die 5-HT- Aussehtit~ung unterhattenes ehronischesl)dem zuriickzufiihren, das in ~demsklerose iibergeht. Die besondere LokMisation des 0dams, so~de die nachfolgende Bindegewebsentwicldung, der eine Sklerosierung fotgt, ist anf Mitbeteitigung der Mast- zellen mit Freisetztmg yon Histamin and J~[eparin bzw. des rdcht sulfurierten t{eparins, der HyMurons/i.ure zuriickzu- fiihren. Dieser anscheinend gekoppelte Mechanismus ist ent- seheidend ftir die morphMogisehe Verteilung dieses allgemein ,~irksamen Fibrosierungsprinzips beim Careinoid. Es ergeben sich hierbei Hinweise auf £hnliehe 3/lechanismen bei Mas~- zellenleu&a, mie bzw. l%etie~flose und Urf, icaria Ngmentosa.

Ausfiihrliche Darstellung der Befunde and Diskussion in Beitr. Path. Anat. (z. Zt. im Druek).

Literatur. ASBOE-HANSE¢~ U. O.WEGEn~trS : Nature (Lond.) 178, 262 (1956). - - B~6~cx, G., O. AxE~ and A. T~o~so~: Amer. t{eart J. 44, 143 (1952). --CASS~DY, M. A.: Proc. roy. Soc. Med. 24, 139 (1930). --F~:tmmE~, P. : Dtseh. reed. Wsehr. 81, 1073 (1956}. - - Hsm~eE~, Cain.: Sehweiz. Z. Path. 18, 1184 (1955). - - Verb. dtsch. Gas. Path. (41. Tagg) 394 (1957). - - ttelv, mad. Aeta 2~, 351 (1958). - - ISLE~, P., u. CI-m. ti[Em~-Gts~: Schweiz. med. Wschr. 83, 4 (1953). - - SC~AWm, A., u. E. W ~ L ~ : Z. ges. exp. Med. 131,100 (1959). - - SC~OLm~, A. J . : Beitr. path. Anat. 86, 440 (1931). - - T~on- so~, A., G. B~6~cK, G. BzT~tx~a_~ and J. WALDENSTttS)g: Amer. Heart J. 47, 795 (1954).

ZUR ~FRA@E DER GR(iSSE DES GLOMERULUSHLTRATES

Von J. SC!-IIRStEISTEI:t, L. SC~r~DT und H. D. S6LING

Aus dem Pharmakologischen Ins t i ta t der Universitat Freiburg i. Br. (Direk~or: Prof. Dr. S. ff~NSSES-)

mid der 3fedizinischen Universitii~sklinik Freib~trg i. Br. (Direktor: Prof. Dr. Dr. h. e. L. ttEIr,)~EyI~R)

(Eingegangen am 1. J u l i 1959)

Inulin gilt als geeignete Substanz zur iKessung der GrN?e des Glomerulusfiltrates bei 5{enseh and Tier, wail es nur glo- merul~r filtriert, abet nicht tubuI~r bearbeitet warden solP. Da hieNegen Einwande erhoben wurden (s. bei ~-~), priiften wir erneut diese Frage an 10 I-Iunden versehiedener GrTBe mit folgender Methodik: Narkose mit Nembutal, Intubation, Bauehschnitt. Verbindung der tinken V. renalis mit der reeh- ten V. femoralis dureh einen wei~lumigen Polyvinylschlauch. Einbinden yon Kathetern in beide Ureteren, links mit einem Hg-~lanometer in Seitensehln[L Fortlanfende gegistrierung des Blutdrnckes in der A. femoralis. Konstante Infusion yon 8--10 rnl/min einer 0,45%igen NaCLLSsung, die 3% Mannit und Imflin, Kreatinin und Para-Aminohippursaare (PAH) in geeigneten Konzentrationen enthielt. Die Analyse der Clea- rancesubsta~zen erfolgte nach Lit. s-~% Nach 2 Vorperioden mit gleichzeitiger BIutentnahme aus der A. femoralis and linker V. renalis zur Bestimmung der arteriovenSsen Differenz der Substanzen wurde tier linke Ureter hinter dam Manometer- anschlug abgeklemmt. Weitere Blutentnahmen erfolgten in den versehiedenen Phasen des Druekanstieges im Ureter, stets bei allen Versuchen durra, wenn sich in ibm kein weiterer Druckanstieg bei konstantem Systemblutdruck zeigte. Nach IsSsen der Ureterklemme erfolgten 2 Naehperioden mit zeit- gereehter Blutentnahme, in einigen Fallen wurde dann noeh- mals eine Ureterdruekphase angeschlossen.

Ergebnis. Die Clearances dec rechten and linken Niere differierten vor und nach der UreterabMemmung unterein- under kaum, mit Ausnahme yon PAH, welches in der ersten Clearaneeperiode nach t)ffnung der Xlemme in hoher Xon- zentration im t tarn ersehien.

Kiln. Wsehr., 87. Jahrg .

Die Extraktion in Prozent

Konz. in Arterie - - Konz. in Vene× 100) t ~ o n z ~ t ~ i g ~ l in X ~ e r i e

der 3 Clearancesubstanzen war in keinem Experiment naeh LSsen der Ureterklemme geringer als vor der Abklemmung. Wenn der Itorizontalverlanf des Uret~rdruckes eintrat, d. h., wenn bei konstantem Systemblutdruck keine Flfissigkeit mehr abfiltriert werden konnte (s. Abb.), dann lag die Extrak~ion in Prozent yon Inulin und Krea~vinin stets um 0%. (Fiir Inulin 0,961%, ~-1,450%, n - - 2 6 . Ffir Kreatinin 0,381%, ~ 0,298%, n = 2 9 ) .

Die Extraktion yon P A H dagegen blieb erhalten, wenn sie auch niedriger lag als die Ausgangswerte (s. Abb.). Damit war bewiesen, dug die Nierenrinde fiberhaupt durchblutet wurde. PAH wird bekanntlich nut yon den proximalen Tubuli

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sezerniert~ 11. Abgesehen yon dem Eiweiggehalt des Plasmas, hing die maximale HThe des Ureterdruckes yon der HShe des Systemblutdruckes ab. Die kiinstliche Senkung des letzten emiedrigte den Ureterdruek gleichsinnig, so dab die Extrak- tion far Kreatinin and Inulin um 0 % blieb.

Schlufl/olgervng. Wenn nach Abbinden des Ureters die Smnme ans dem Ureterdruek und dem koltoidosmotisehen Druek des Plasmas den hydrostatischen Druck in den Glome- ruluscapillaren erreicht, mul~ die glomerul~re Filtration in der Niere anfhSren. Der Ureterdruck kann nur so lunge ansteigen, bis dieser Zustand erreieht ist. Er bewegt sich dann parallel zu dem Systemblutdruck. Wenn Inulin (beim Hund auch Kreatinin) nur glomerular filtriert in den Harn gelangen, diir- fen sic nut den physikalischen Bedingungen der Ultrafiltration unterliegem Wenn diese nicht mehr stattfinden kann, toni? die Xonzentration dieser Substanzen in der Nierenvene der- jenigen in der Arterie gMeh werden. Das war bei unseren Ver- suehen der Fall.

Da PAI-I zusgtzlich aktiv tubul/~r sezerniert wird, muB es trotz Sistieren der Ulgrafiltration zunaehst noch extrahiert werden. Auch das trat regehn~13ig ein. Es ist mTglich, dab w~thrend des horizontalen Verlanfes der Ureterdruckkurve kleine Mengen FIiissigkeit resorbiert und deren Mengen~tqui- valent wieder nachfiltriert werden kSnnen. Dabei k a n n e s sieh nach unseren Bestimmungen nut um die Extraktion yon 1% handeln, wenn man die Streuung der Werte um 0% nieht flit den Bereich der methodischen Fehlerbreite halten will. Ebenso kann sich nur in dieser GrSl?enordnung eine tubulgre Sekretion yon Inulin oder Kreatinin beim tIund abspielen was bedeutungslos f/ir die Bes~immnng der GrSBe des Glomeru!usfiltrates ist.

Anderenorts wird die Mitteilung der Einzeldaten and die Bespreehung weiterer Ergebnisse erfotgen.

Literatur. 1 S~IT~, IL W.: The kidney, S. 231. New York: Oxford Univ. Press. 1951. - - ~ F~]~Y, J . : Pathotogisehe Phy- siologic und Klinik der Nierensekretion, S. 81/82. Berlin- GSttkngen-Heidelberg: Springer 1955. - - s H~t~Tz, ~, , F. G. GTtt~ITZ U. E. SCEN~IDER: Xlin. Wsehr. 34, 1227 (1956). - - ~ GA¥~R, J . : Klin. Wsehr. 35, 568 (1957). - - -5F1~.¥ , J . : Kiln. Wsehr. ]6, 11 (1958). - - s GAX~R, J . : ~Iedizinische 3,5, 1273 (1958). - - 7 S~RE, H. : Nierenkrankheiten, S. 18. Stutt- gart: Georg Thieme 1958. - - - s Pm_r~rpPs, R. A.: In J. P. PJs- m ~ s u. D. D. "<Ax SLYxE, Quantitative Clin. chemistry, VoI. 2, Methods. (Arrayed.). BMtimore:Williams & Wilkins Company

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