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N-Chlormethyl- [2,6-dichlor-thiobenzamid] (20)

Aus 11,8g 3 und 12g Thionylchlorid in Bcnzol untcr Fcuchtigkcitsausschlufi. Nach Eincngcn der Losung wurden 5,Og (40%) 21 vom Zers.-P. 127.- 129' crhaltcn.

CsH6C13NS (254,6) Ber.: C 37,74, H 2,38, N 5,50; Cef.: C 37.85, H 2,45, N 5.48.

N-Chlormethyl-monothiophthalimid (2 I ) Zur Losung von 1,9g 4 in absol. Ather gab man unter Riihren und Feuchtigkeitsausschlufi 2,Og Phosphor(V)-chlorid in kleinen Antcilen und erwhmte noch 20 Min. unter Riickflufi. Sodann wurde filtriert und eingeengt. Die ausgefallenen, orangeroten Kristalle wurden mit wenig Petrol- ather gewaschen. Schmp. 94', Ausb.: 0,8g (38%).

CgH6CINOS (211,7) Ber.: C 51,06, H 2,85, CI 16,74, N 6,62, S 15,14; Gef.: C 50,92, H 2,82, CI 16,77, N 6,59, S 14,84.

N- Benzybmonothioph thalimid (22)

2,lg 21 in 30mI Benzol wurden unter Ruhren und Feuchtigkeitsausschlufi portionsweise mit 4,Og Aluminiumchlorid versetzt. Man erwarmte vorsichtig 1 Std., versetzte zunachst mit Atha- nol, wusch mit Wasser, trocknete iiber Natriumsulfat und engte ein. Leuchtend rote Kristalle vom Schmp. 87-88' (aus Benzol), Ausb.: 1,3g (51%).

C ~ S H ~ ~ N O S (253,3) Bcr.: C 71,13, H 4,38, N 533 , S 12,66;Gef.: C 71,16, H 4,37, N 5,38, S 12,94.

Anschrift: Prof. Dr. Dr. h. c. H. Bohme, 355 Marburg(Lahn), Marbacher Weg 6 [ph 3871

B. Selmeczi

Der EinfluB des Pressdruckes auf die physikalischen Eigenschaften ver- schieden hergestellter Tabletten

Aus dern Pharmazeutisch-Technologischen Institut der Medizinischen Universitat Szeged/Ungam (Eingegangen am 3. Dezember 1973)

Die physikalischen Eigenschaften von drei gleichartig zusammengesetztcn, aber mit unterschied- licher Verfahrenstechnologie hergestellter Tabletten (Feucht- und Trockengranulierung sowie Direktpressung) wurden in Abhangigkeit vom Ressdruck untersucht. Es zeigte sich, dab mit zu- nehmendem Pressdruck abhangig von der technologischen Methode die Parameterwerte wech- seln. In den untersuchten Systemen konnte zwischen der Rruchfcstigkeit und der Porositat der Tabletten ein hea re r und zwischen Porositiit und Zerfallszeit cine exponentialfunktionelle Be- ziehung festgestellt werden.

756 Selmeczi Arch, Pharmaz.

The Influence of the Compressional Force on the Physical Properties of Tablets made by Different Technological Processes Physical propcrtics of tablets of idcntical composition, but prepared with three different tech- nological prowsscs (wct and dry granulation, and dircct comprcssion, rcspcctivcly) were studied as a function of comprcssional force. It was stated that, with increasing pressure, the values of the parameters studied show changes of different grade depending on the method used. In the systems studied, linear dcpcndcnce between hardncss and porosity of the tablets was found, while the dependence of disintegration timc on porosity is exponential.

Die physikalischen Eigenschaften der Tabletten werden von deren innerem Cefuge grundlegend beeinflufit. Als wichtiger struktureller Faktor ist auch die Porositat zu betrachten, welche die mechanische Festigkeit und die Zerfallszeit in erhebli- chem MaBe beeinflufit. In einer fruheren Arbeit’) hatten wir untersucht, ob die Struktur bzw. die physikalischen Eigenschaften der mit unterschiedlicher Verfah- renstechnologie hergestellten Tabletten in Abhangigkeit vom Pressdruck nach glei- chen oder abweichenden CesetzmaBigkeiten Anderungen erfahren. Die vorliegende Mitteilung berichtet uber weitere Versuche in dieser Richtung.

Es wurden Tabletten mit drei verschiedenen Verfahrenstechnologien (Feucht- granulierung, Trockengranulierung, Direktpressung) hergestellt. Die Zusammenset- zung der Tabletten war in jedem Fall ein Gemisch aus GI- Kartoffelstarke und Lak- tose. Diese Zusammensetzung wahlten wir, weil beide Komponenten zu den bei der Tablettenerzeugung am haufigsten benutzten Hilfsmitteln gehoren und so die aus ihrem Verhalten beim Pressen ableitbaren SchluBfolgerungen in weitem Wir- kungsbereich giiltig sind.

pyrrolidonlosung und bei Direktpressung - als Trockenbindemittel - 5 % Luviskol VA 64@ (ein Misch-Polymerisat aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat 3 : 2) Ver- wendung. Mit den Eigenschaften des Polyvinylpyrrolidon und des “Luviskol” sowie mit ihren Anwendungsmoglichkeiten beim Tablettieren beschaftigen sich mehrere Mitteiiungen *-‘). Sie dienen vor allem als Bindemittel, werden aber auch beim Dragieren ~ e r w e n d e t ~ - ~ ) .

Bei der Feuchtgranulierung fand als Bindemittel eine 5 proz. waBrige Polyvinyl-

1 B. Selmeczi, G. Kedvessy und M. Garamvolgyi-Horvith, Pharmaz. Ind. j3, 609 (1971). 2 H. Kohler und R. Rudolf, Dtsch. Apotheker-Ztg. 101, 324 (1961). 3 H. Kohler, Dtsch. Apotheker-Ztg. 102, 507 (1962). 4 W. Rutz, Informationsdienst A. P. V. 8, 115 (1962). 5 R. Tawashi, Pharmaz. Ind. 26, 682 (1964). 6 F. Prescott, Drug Cosmet. Ind. 97, 497 (1965). 7 H. Kohler, Dtsch. Apotheker-Ztg. 104, 840 (1964). 8 J. Sciuk, Pharmaz. Ind. 24, 586 (1962). 9 E. Niirnberg, Pharmaz. Ind. 28, 291 (1966).

307174 Pressdruck und physikal. Eigenschaften yon Tabletten 757

Den Granulaten bzw. dem Pulvergemisch wurden einheitlich 3 % Talkum zuge- setzt und danrt bei fiinf verschiedenen Pressdrucken (500, 1000, 1500,2000 und 2500 kp) Tabletten daraus bereitet. Anschliefiend wurden die Bruch- und Rollfe- stigkeit, die Zerfallszeit und Porositat der Tabletten bestimmt,

Die Durchschnittswerte der Messungen sind in Tabelle 1 zusammengefafit.

Tabelle 1: Veranderung der physikalischen Parameter der Tabletten in Abhangigkeit vom Pressdruck

Pressdruck Bruchfestigkeit Rollverlust Porositat Zerfallszeit kP kg % % sec

I. 11. 111. 1. 11. 111. I. 11. 111, I. 11. 111.

500 4 2,4 0,9 12,61 3,07 4,53 17,33 13,03 19,47 14 17 10 1000 2,4 5,7 4,3 2,53 0,98 1,lO 12,66 6,87 10,19 15 58 66 1500 3,8 6,3 6,l 1,14 0,59 0,60 8,33 6,41 8,11 16 77 88 2000 4,6 6,7 7,3 0,56 0,49 0,41 6,11 :.5,33 7,34 28 90 114 2500 5,O 6,9 8,4 0,34 0,35 0,25 5,89 5,07 6,32 38 102 138

I. = Trockengranulierung 11. = Direktpressung, mit Luviskol VA 64@ IIL= Feuchtwanulierung, mit PVP-LGsung

Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, nehmen in jedem Falle mit steigendem Pressdruck die Bruchfestigkeit und die Zerfallszeit zu, wahrend Rollverlust und Porositat gerin- per werden. Eingehenderes Studium der Zusammerihange lafit folgefides feststellen:

Zwischen dem angewandten Pressdruck und der Bruchfestigkeit der Tabletten besteht ein logarithmischer Zusammenhang. Dieser Zusammenhang kommt im Fal- le der direkt geprefiten Tabletten erst von 1000 kp an zur Geltung. Die Ursache hierfiir ist, dafi “Luviskol” - in der angewandten Konzentration - auch schon in einem relativ niedrigen Prefidruckbereich eine sehr gute mechanische Bindung be- wirkt und so Tabletten stabilen Gefuges entstehen. Die aufiert sich darin, daf3 in einem hoheren Druckbereich die Bruchfestigkeit der Tabletten schon kaum mehr steigt, die sprunghafte Veranderung der Bruchfestigkeit tritt zwischen 500 und 1000 kp ein. Diese Eigenschaft des “Luviskol” beruht darauf, dafi es unter Druck plastisch deformiert wird, wodurch sich die Moglichkeit der Bindungen zwischen den Teilchen erhoht.

einen logarithmischen Zusammenhang feststellen. Dieser Zusammenhang kommt auch im Falle der direkt geprefiten und der mit Feuchtgranulierung bereiteten Ta- bletten von 1000 kp Pressdruck an zur Geltung. Die sprunghafte ifnderung der Po- rositat tritt - ahnlich der Bruchfestigkeit - auch in diesem Fall zwischen 500 und 1000 kp ein. Dies erklart sich daraus, dafi bei beiden Systemen bereits bei relativ

Zwischen dem Pressdruck und der Porositat der Tabletten konnten wir ebenfalls

758 Selmeczi Arch. Pharmaz.

geringem Druck eine hochgradige Verdichtung des Materials einsetzt, die eine plotz- liche Verringerung der Porositat bewirkt.

Zwischen dem Pressdruck und dem Rollverlust der Tabletten konnte eine Potenz- funktion festgestellt werden. Dieser Zusammenhang kommt bei allen drei unter- schiedlich hergestellten Tablettenarten zur Geltung; er wird auch durch unsere fru- heren diesbezuglichen Untersuchungen unterstutzt ''I.

Zwischen Pressdruck und Zerfallszeit der Tabletten war ein linearer Zusammen- hang zu verzeichnen. Der Zusammenhang macht sich bei den mit Feuchtgranulie- rung und Direktpressung hergestellten Tabletten von 1000 kp an bemerkbar. Dies steht im Einklang mit der vorherigen Feststellung, dali namlich die plotzliche Ver- ringerung der Porositat zwischen 500 und 1000 kp ein sprunghaftes Ansteigen der Zerfallszeit nach sich zieht.

Bei den mit Trockengranulierung bereiteten Tabletten kommt der obige Zusam- menhang nur in einem hoheren Pressdruckbereich zur Geltung; die Xnderung des Pressdruckes zwischen 500 und 1500 kp lie8 die Zerfallszeit der Tabletten praktisch unbeeinflulit .

Weiter stellten wir fest: Zwischen Bruchfestigkeit und Porositat der Tabletten macht sich bei allen drei Herstellungsmethoden eine gleiche Gesetzmafiigkeit bemerk- bar. Zwischen dem Zunehmen der Bruchfestigkeit und dem Nachlassen der Porosi- tat zeigt sich ein linearer Zusammenhang. In Anbetracht dessen, dali im Falle der mittels Feuchtgranulierung hergestellten Tabletten der logarithrnische Zusammen- hang zwischen Pressdruck und Bruchfestigkeit schon von 500 kp an, die Logarith- musfunktion zwischen Pressdruck und Porositat aber erst von 1000 kp an gultig wird, ist der Zusammenhang zwischen Bruchfestigkeit und Porositat in diesem Sy- stem erst von 1000 kp an ein linearer.

Sucht man nach einem Zusammenhang zwischen Porositat und Zerfallszeit der Tabletten, so ergibt sich, dai3 zwischen der Porositat und der Zerfallszeit ein mit der Formel: y = ax zu charakterisierender exponentialer Zusammenhang besteht. Einen ihnlichen Zusammenhang hatten auch Kedvessy und Garamvolgyi-Horvath") fest- gestellt. Wie aus Abb. 1 ersichtlich, resultiert bei der Darstellung der Werte im semi- logarithmischen System bei allen drei Herstellungsverfahren eine Gerade, d. h., die Porositat steht mit dem Logarithmus der Zerfallszeit in linearer Beziehung. Im Falle der mit Trockengranulierung gefertigten Tabletten kommt dieser Zusam- menhang erst im hoheren Pressdruckbereich zur Geltung. Im Falle niedrigerer Press- drucke bleibt die Veranderung der Porositat praktisch ohne Einflufi auf die Zer- fallszeit. Hier sind die sehr geringen Zerfallszeiten eine Folge der noch nicht voll- kommen entwickelten Tablettenstruktur; dies beweisen eindeutig auch die Bruch- und Rollfestigkeitswerte.

10 B. Selmeczi, Scientia pharmac. (im Druck). 11 G. Kedvessy und M. Garamvolgy-Horvdh, Pharmazie 28, 748 (1973).

307174 Pressdruck und physikal. Eigenschajten von Tableiien 759

sec

200

100

5 0 -

20

10

5 -

2 -

1,

-

-

-

- 111.

f ’ ‘ I I , I 1 I - Abb. 1: Zusammenhang zwischen 2 6 10 14 18 22 % der Porositat und der Zerfallszeit E@El

Beim Vergleich der absoluten Werte der untersuchten Parameter der mit verschie- denen Verfahrenstechnologien hergestellten Tabletten lalt sich feststellen, da l “Lu- viskol” als ein sehr gutes “Trockenbindemittel” angesehen werden kann. Seine An- wendung lieferte auch schon im niedrigeren Pressdruckbereich Tabletten mit rela- tiv groBer mechanischer Festigkeit; die Porositatswerte dieser Tabletten lassen auch beim Vergleich mit den ubrigen auf ein stabiles Gefuge schlieaen. “Luviskol” beein- flulte trotz seines grokn Bindevermogens die Zerfallszeit der mit i h bereiteten Tabletten nicht nachteilig.

Beschreibung der Versuche

Beim Feuchtgranulieren wurde die Masse durch ein Sieb mit 0,75 mm Maschenweite disper- giert, dann die bis zur Gewichtskonstanz getrockneten Granula auf einem Sieb von Maschen- weite 1,2 mm regranuliert und die feineren Granula auf einem Sieb von 0,30 mm Maschenweite entfernt.

760 Brieskorn und Krause Arch. Pharmaz.

BcimTrockcngranulicrcn wurdc &as brikctticrtc Pulvcrgcmisch im Krwcka-Granulator granu- liert, die Granula durch cin Sicb mit 1,2 mm Maschcnwcitc gcdriickt und dann das Pulvcr durch cin Sicb von 0,75 mm Maschcnwcitc cntfcrnt.

Die Tabletticrung crfolgtc mit Hilfc dcr Exzcntcr-Tablctticrmaschinc Korsch mit eincm lcicht gcwolbten Stempel von 10 mm @. Die Tablcttcn hattcn cin bcrcchnctes Sollgcwicht von 0,40 g.

elcktronischc DruckmeDcinrichtung mit cincm MeDbcreich bis zu 3000 kp und cincr McDgcnau- igkeit von f 1,s 76 Vcrwendung.

Die Bcstimmung der mechanischen Fcstigkcit und dcr Zerfallszcit der Tabletten wurde in dem hierzu diencnden Erwcka-Gerat und die der Porositat pyknomctrisch vorgenommen. Zur Mcssung det wahren Dichte wurde Tetrachlorkohlenstoff und zur Bestimmung dcr scheinbaren Dichte Quecksilber verwendet.

Die Priifung der Bruchfestigkeit geschah an je 30 Tabletten der einzelnen Arten, die der Zer- fallszeit an je 20 und die der Rollfestigkeit und Porositat an je 3 x 10 Tabletten.

Zut Mcsstmg des Prcssdrucks fand cine auf dcm Prinzip des Dchnungsmessstrcifens bcruhcnde,

Fur die Durchfuhrung der Porositatspriifungen bin ich Frau Ass. Dr. M. Garamvolgy-Horvith zu Dank verpflichtet.

Anshrift: Dr. B. Selmeczi, H-6720 Szeged, Eotvos-utca 2-Ungarn. [Ph 3891

C.H. Brieskorn und W. Krause')

A-Nortriterpenoide durch Benzildure-Umlagerung

Aus dem Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Wurzburg (Eingegangen am 6. Dezember 1973)

2,3-Diosphenole der Olean-12-en- und Urs-12-en-Reihe lagern im alkalischen Milieu zu den A-Norhydroxytriterpenen 4,5,6 urn. Durch Bkitetraacetat decarboxylieren 4 und 6 zu den Norketotriterpenen 7 und 9.

A-Nortriterpenoids by Benzilic Acid Rearrangement

2,3-Diosphenols of the olean-12-ene- and urs-12-ene-type rearrange in alkaline medium to the A-norhydroytriterpenoids 4,5,6. By means of lead tetraacetate 4 and 6 decarboxylate to the norketotriterpenoids 7 and 9.

Die 2-Hydroxyverbindungen von tu-Amyrin, Oleanol- und Ursolsiiuremethylestem liegen nach Oxidation kaum als 2,3-Dioxoverbindungen, sondern hauptsachlich als Diosphenole 1,2 ,3 vor'). Im alkalischen Milieu erfahren sie eine der Benzilsaure-

1 Teil der Dissertation W. Krause, Univ. Wurzburg 1972. 2 C.H. Brieskorn und W. Krause, Arch. Pharmaz. 307, 603 (1974).