curs 11, 12
DESCRIPTION
ch farmTRANSCRIPT
BETALACTAMINE
• Peniciline• Cefalosporine• Inhibitori ai beta-lactamazelor• Carbapeneme• Peneme• Monobactame• Nocardicine• Tribactame (Trineme)
ANTIBIOTICE
ANTIBIOTICE AMINOGLICOZIDICE
cu aglicon streptidinic: • Streptomicine cu aglicon dezoxistreptaminic: • Neomicina • Framicetina• Paromomicina• Ribostamicina• Kanamicina • Amikacina• Arbekacina• Bekanamicina• Dibekacina• Tobramicina• Spectinomicina• Hygromicina B• Paromomicina• Gentamicina • Netilmicina• Sisomicina• Isepamicina
TETRACICLINE
• Tetraciclina • Oxitetraciclina• Doxiciclina• Clortetraciclina• Clomociclina• Demeclociclina• Limeciclina• Meclociclina• Metaciclina• Minociclina• Penimepiciclina• Rolitetraciclina
MACROLIDE NEPOLIENICE
• Eritromicina
• Azitromicina• Spiramicina• Midecamicina• Oleandomicina• Roxitromicina• Josamicina• Troleandomicina• Claritromicina• Miocamicina• Rokitamicina• Diritromicina• Fluritromicina• Telitromicina• Cetromicina
FALSE MACROLIDE
• Rifamicina SV• Rifamida• Rifazina
•Rifampicina
AMFENICOLI
• Cloramfenicol• Azidamfenicol• Tiamfenicol• Florfenicol
LINCOSAMIDE
• Clindamicina• Lincomicina
STREPTOGRAMINE
• Pristinamicina• Quinupristina• Dalfopristina• Virginiamicina
ANTIBIOTICE CU STRUCTURĂ POLIPEPTIDICĂ
• Polimixine• Colistina• Bacitracina
OXAZOLIDINONE
• Cicloserina• Terizidona
PLEUROMUTILINE
• Retapamulina• Tiamulina• Valnemulina
NO
azetidin-2-ona
CLASIFICARE:
• betalactamine biciclice condensate (4,5):
- penicilinele: peniciline naturale, peniciline cu actiune prelungita, peniciline de semisinteza (peniciline stabile în mediu acid, peniciline stabile faţă de penicilinaze, peniciline cu spectru larg de actiune (aminopeniciline, amidinopeniciline, -carboxipeniciline, ureidopeniciline));
-inhibitorii beta-lactamazelor;
-penemele (ciclul betalactamic condensat cu un ciclu tiazolinic);
-carbapeneme (ciclul betalactamic condensat cu un ciclu 2,3-dihidropirolic);
• betalactamine biciclice condensate (4,6):
-cefalosporinele şi cefamicinele (ciclul betalactamic condensat cu un ciclu dihidrotiazinic);
-oxacefemele (ciclul betalactamic condensat cu un ciclu dihidrooxazinic);
-carbacefemele (atomul de sulf din nucleul de bază grupare metilen);
• betalactamine monociclice:-monobactamele;-nocardicinele;• betalactamine triciclice:-tribactame (trineme) (ciclul betalactamic condensat cu un sistem biciclic pirolino - ciclohexanic).
Structura peptidoglicanului
N-acetilglucozamina (NAG)acid N-acetilmuramic (NAM)
• Masele moleculare, afinitatea [i distribu]ia proteinelor fixatoare de penicilin\ `n
Escherichia coli (dup\ Spratt (1977))
Proteina Masa molecular\
Fixarea penicilinei
(%)
Molecule/celul\
1 91000 8,1 230
2 66000 0,7 20
3 60000 1,9 50
4 49000 4,0 110
5 42000 64,7 1800
6 40000 20,6 570
C
N CH
CS
C
CNHC
O
R
COOH
CH3CH3
O
H H
AB
Sir Alexander Fleming (1881-1955)
Sir Howard Florey(1898-1968)
NOMENCLATURA
C
N CH
CS
C
CNHC
O
R
COOH
CH3CH3
O
H H
1 234
567
acizi 3, 3-dimetil-7-oxo-6-R-acilamino-4-tia-1-azabiciclo3.2.0heptan-2-carboxilici:
N
S
O
nucleu penam
acizi 6-acilamino-3, 3-dimetilpenam-2-carboxilici.
N
S
COOH
CH3CH3
O
H2N
acid 6-amino-penicilanic
acizi R-acil-amino-penicilanici.
N
SCH3
O
NH
H
C
O
RCH3
COOH
HH
1 23456
7
2S:5R:6R:
HHC
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOHO
NHC
O
R
H+
N
O OR
CH NH CH COOH
C CH3
CH3
HS
Penicilina
Acid penicilenic
H2O
R CONH C
COOH
CH NH CH COOH
C CH3
CH3
HS
Acid penamaldic
H3C C
S
CH3
CH COOH
NH2H
Penicilamina
+ R CONH CH
COOH
CHO
Acid penaldic
H+
- CO2
R CONH CH2 CHO
Peniciloaldehida
NN
SC(CH3)2
COOHR
COOH
Acid penilic
C(CH3)2S
N COOH
CH
COOH
CONHR
H
Acid peniciloic
HO-
H2O
H
C(CH3)2S
N COOH
CH2CONHR
Acid peniloic
- CO2
(NaOH)
Acid hidroxamic
HC N
CCS
CH
C
CH3
CH3
COOHO
NHC
O
R
NH OH
HNH2OHH
C
C
CH
SHC
N
C
CH3
CH3
COOHO
NHC
O
RH
C
C
CH
SHC
N
C
CH3
CH3
COOHO
NHC
O
RH H
C
C
CH
SHC
N
C
CH3
CH3
COOH
NHC
O
R
O
R'NH2
-
H
R'
C N
CCS
CH
C
CH3
CH3
COOH
NHC
O
R
ONH
H
H
Peniciloilamida
NH2+
R'
C
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COO-
O
NHC
O
RH H
(..)
Me2+
OBŢINEREA PENICILINELOR
• Obţinerea penicilinelor prin biosinteză
ACV sintetază (EC 6.3.2.26)
3 ATP + acid L-2-aminohexandioic + L-cisteina + D-valina + H2O = 3 AMP + 3 difosfat + N-L-5-
amino-5-carboxipentanoil-L-cisteinil-D-valina.
isopenicilina-N sintaza (EC 1.21.3.1)
N-L-5-amino-5-carboxipentanoil-L-cisteinil-D-valina + O2 = isopenicilina N + 2 H2O
isopenicilina N N-aciltransferaza (EC 2.3.1.164) isopenicilina-N epimeraza (EC 5.1.1.17)
Acil-CoA + isopenicilina N + H2O = CoA + penicilina + acid L-2-aminohexandioic;
Isopenicilina N penicilina N.
penicilin-amidaza (EC 3.5.1.11)
Penicilina + H2O = acid carboxilic + 6-APA
C (CH2)3 COOH
H
HOOC
H2N
+ C CH2
S HH
HOOC
H2N
L-cisteina
+ C
C
HCH3
CH3
HCOOH
H2N
D-valinaacid L-2-aminoadipic(acid L-2-aminohexandioic)
EC.6.3.2.26
3 ATP + H2O
3 AMP + 3 PP
NH
CH2
H COOH
H
O
S HH CH3
CH3
NC (CH2)3 CO
H
HOOC
H2NH
N-[L-5-amino-5-carboxipentanoil]-L-cisteinil-D-valina
EC 1.21.3.1O2
- 2 H2ON
H
O
NS
H
CH3
CH3
COOHH
C (CH2)3 CO
H
HOOC
H2NH
isopenicilina N
RCO CoA + H2O
acid L-2-aminohexandioicCoA +
N
H
O
NS
H
CH3
CH3
COOHH
HCOR
EC 2.3.1.164
EC 3.5.1.11
H2OR COOH
N
H
O
H2NS
H
CH3
CH3
COOHH
peniciline de semisinteza
penicilina F, R = penicilina G, R =
C2H5CH CHCH2
C6H5CH2penicilina K, R = CH3(CH2)6penicilina O, R = CH2 CHCH2SCH2penicilina V, R = C6H5OCH2
penicilina T, R = penicilina X, R = 4-HO C6H4 CH2
H2N C6H4 CH24
N
H
O
NS
H
CH3
CH3
COOHH
C (CH2)3 COHOOC
HH2NH
penicilina N
EC 5.1.1.17
Obţinerea penicilinelor prin semisinteză
C
N CH
CS
C
C
COOH
CH3
CH3
O
NHC
O
C6H5OCH2
H H
1. ClSi(CH3)3
2. PCl5
C
N CH
CS
C
C
COOH
CH3
CH3
O
NCC6H5OCH2
OHH H
C
N CH
CS
C
C
COOSi(CH3)3
CH3
CH3
O
NCC6H5OCH2
ClH H
(n) C4H9OH
HHC
N CH
CS
C
C
COOSi(CH3)3
CH3
CH3
O
NCC6H5OCH2
OC4H9H2O C
N CH
CS
C
C
COOH
CH3
CH3
O
H2NH H
6-APA
R COCl +
HHC
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOHO
H2N N(C2H5)3
NH(C2H5)3Cl-+
HHC
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOHO
NHC
O
R
+
HHC
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOHO
H2NHHC
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOHO
NHC
O
RR C
O
O
C
O
R RCOOH_
RCOOH + Cl CO
OR'
+
HHC
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOHO
H2NHHC
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOHO
NHC
O
RR C
O
O
C
O
OR'_ CO2_ R'OH
-Acilarea cu cloruri acide
-Acilarea cu anhidride acide
-Acilarea cu anhidride mixte
-Acilarea prin intermediul N,N’-diciclohexilcarbodiimidei:
C
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOHO
NHC
O
RH H
C
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOHO
H2NH H
+
RCOOH + N C N NH NC
O
C O
R
+
N C NH
OH
NH C NH
O
Obţinerea penicilinelor prin sinteză totală
NCHCHO
O
OCOOC(CH3)3
t-butil alfa-ftalimidomalon-aldehida
+ (CH3)2C
SH
CHCOOH
NH2
. HCl
D-penicilamina clorhidrat
N
O
O
CH
CO
OC(CH3)3
N
S CH3
CH3
COOHH
H2N NH2
HCl
HN
S CH3
CH3
COOH
H2N CH
CO
OC(CH3)3
. HCl
C6H5OCH2COCl
(C2H5)3NC6H5OCH2CONH CH
CO
OC(CH3)3
N
S CH3
CH3
COOHH
HCl
piridina
HN
S CH3
CH3
COOH
C6H5OCH2CONH CH
CO
OH
N
S CH3
CH3
COOK
C6H5OCH2CONH CH
O
KOH
N C N
C6H11 C6H11
IDENTIFICARE ŞI DOZARE
C
N CH
CS
C
C
COOH
CH3
CH3
O
NHC
O
RH H + NH2OH
(NaOH)
HHC
N CH
CS
C
C
COOH
CH3
CH3
O
NHC
O
R
NH OH
H
FeCl3
H
C
N CH
CS
C
C
COOH
CH3
CH3
O
NHC
O
R
NH
O
Fe/3
H H
complex violet
C
N CH
CS
C
C
COOH
CH3
CH3
O
NHC
O
RH H
H+
CH3
C CH3HS
C H
COOH
H2N
D-penicilamina
+ CHNHC
O
R CHO
COOHCO2
acid penaldic
CH2NHC
O
R CHO
peniloaldehida
D-penicilamina
CH3
C CH3HS
C H
COOH
H2N+
O
O
OH
OH
ninhidrina
O
O
OH
hidrindantina
+ NH3 + CO2 +
CH3
C CH3HS
CHO
O
O
OH
OH+ 2 NH3 +
O
O
HO- 3H2O
O
O
N
O
ONH4
colorant indaminic
(violet)ninhidrina hidrindantina
HHC
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOHO
NHC
O
R C
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOH
NHC
O
RH H
HHOO
Acid peniciloic
HS C
CH3
CH3
CH COOH
NH2
Penicilamina
+ R CO NH CH
COOH
CHO
Acid penaldic
3 I2
3 H2O H2O
I2
HO3S C
CH3
CH3
CH COOH
NH2
Acid penicilaminosulfonic
R CO NH CH
COOH
COOH
Acid penaldioic
BENZILPENICILINA POTASICĂ
BENZYLPENICILLINUM KALICUM (DCI) (FR X)
N
SCH3
CH3
COO-
NHC
O
CH2
O
K+
(2S, 5R, 6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-(fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilat de potasiu
• Sinonime: Penicilina G potasică, Penicilina II potasică, Fenilacetilpenin potasic.
• PF: PENICILINA G POTASICĂ (SC Antibiotice SA Iasi) - pulbere sterilă injectabilă (400.000 UI, 1.000.000 UI);
PFIZERPEN (Pfizer, S.U.A.) - pulbere sterilă injectabilă (5.000.000 UI).
BENZILPENICILINA SODICĂ
BENZYLPENICILLINUM NATRICUM (DCI) (FR X)
N
SCH3
CH3
COO-
NHC
O
CH2
O
Na+
(2S, 5R, 6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-(fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilat de sodiu
• Sinonime: Penicilina G sodică, Penicilina II sodică, Fenilacetilpenin sodic.
• PF: PENICILINA G SODICĂ (SC Antibiotice SA Iasi) - pulbere sterilă injectabilă (400.000 UI, 1 mil. UI);
CRYSTAPEN (Brittania Pharmaceuticals Ltd., U.K.)
FENOXIMETILPENICILINA
PHENOXYMETHYLPENICILLINUM (DCI) (FRX)
N
SCH3
CH3
COOH
NHC
O
CH2
O
O
Acid (2S, 5R, 6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-(fenoxiacetamido)-4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilic
• Sinonime: Penicilina V; Fenomicilina.
HHC
N CH
CS
C
C
CH3
CH3
COOHO
H2N
6-APA
+ O CH2 CO
Cl
N(C2H5)3
- NH(C2H5)3Cl-+
Clorura acidului fenoxiacetic
N
SCH3
CH3
COOH
NHC
O
CH2
O
O
Fenoximetilpenicilina
• PF: PENICILINA V (Antibiotice SA, Armedica, Europharm SA – Romania) – comprimate a 400000
UI si 1 milion UI / cp.
OSPEN (Biochemie – Austria) – comprimate filmate a 500000, 1 milion si 1,5 milioane UI / cp.;
sirop 400000 UI / 5 ml;
PENHEXAL SAFT (Hexal AG – Germania) – pulbere pentru soluţie injectabilă (400000 UI / 5
ml);
CLIACIL (Hoechst Marion Roussel – Turcia) – comprimate filmate a 1,2 milioane UI / cp., sirop
400000 UI / 5 ml, pulbere suspendabilă 300000 UI / 5 ml.
PEN V (Genericon - Austria) - comprimate a 1 milion si 1,5 milioane UI / cp.
PENICILINE CU ACŢIUNE PRELUNGITĂ (DEPOZIT, DEPOT, RETARD)
COOH
NHSO2 CH2 C6H5
COOH
SO2N(C3H7)2
Caronamid
Acid N-benzilsulfonil-p-aminobenzoic
Probenecid
Acid p-(di-n-propilsulfamoil)-benzoic
PROCAIN BENZILPENICILINA
BENZYLPENICILLINUM PROCAINICUM (DCI)
N
SCH3
CH3
COO-
NHC
O
CH2
O
.
COOCH2CH2
NH2
NHC2H5
C2H5
+
. H2O
Sarea acidului (2S, 5R, 6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-(fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilic
cu4-aminobenzoatul de 2-dietil-aminoetil
• Sinonime: Benzilpenicilina procainică; procain penicilina G.
NH2
COOCH2CH2 NC2H5
C2H5
N
COOCH2CH2 NC2H5
C2H5
N]+Cl
-
NaO
NaOHNaNO2 + 2 HCl
- NaCl- H2O H2O-
- NaCl
+
+
N
COOCH2CH2 NC2H5
C2H5
N
ONa
• PF. EFITARD (Antibiotice SA – Romania) - flacoane de 400000 UI, din care 300000 UI
benzilpenicilina procainica si 100000 UI benzilpenicilina K si flacoane de 800000 UI, din care 600.000
UI benzilpenicilina procainica si 200.000 UI benzilpenicilina K;
FORTEPEN (Biochemie - Austria);
WYCILLIN (Wyeth Ayerst – USA).
BENZATIN BENZILPENICILINA
BENZATHINI BENZYLPENICILLINUM (DCI)
N
SCH3
CH3
COO-
NHC
O
CH2
O2
CH2
NH
H
CH2CH2 N
CH2
H
H
+ +
Sarea acidului (2S, 5R, 6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-(fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilic
cuN, N’-dibenziletilendiamina
• Sinonime: Benzetacil; DBED-penicilina.
N
SCH3
CH3
COO-
NHC
O
CH2
O
CH2
NH
H
CH2CH2 N
CH2
H
H
+ +
K+2 + (CH3COO
-)2
++CH2
NH
H
CH2CH2 N
CH2
H
H2
N
SCH3
CH3
COO-
NHC
O
CH2
O
CH3COOK-2
• PF. MOLDAMIN – (Antibiotice SA – România) - pulbere sterila, de uz parenteral (600000; 1,2 mil.
sau 2,4 mil. UI);
RETARPEN – (Biochemie – Austria) ;
EXTENCILLINE – (Specia – Franţa).
BENETAMIN BENZILPENICILINA
BENETHAMINI BENZYLPENICILLINUM (DCI)
N
S
COO-
CH3
CH3
O
NHC
O
CH2 H2NCH2
CH2CH2
C6H5
C6H5
+
Sarea acidului (2S, 5R, 6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-(fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilic
cuN-benzil-N-feniletil-amina
• PF: ATRALMICINA (Atral, Portugalia) – pulbere pentru suspensie injectabilă (600000 UI).
CLEMIZOL BENZILPENICILINA
CLEMIZOL BENZILPENICILLINUM (DCI)
N
S
COO-
CH3
CH3
O
NHC
O
CH2
N
N
CH2
CH2
Cl
NH +
Sarea acidului (2S, 5R, 6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-(fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilic
cu1-p-clorbenzil-2-pirolidil-metil-benzimidazol-ul