colestasis en el recien nacido y lactante

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SERIES. GUÍAS PRÁCTICAS SOBRE NUTRICIÓN (IX)

Colestasis en el recién nacido y lactante.Orientación diagnóstica

J. Manzanares López-Manzanares y E. Medina Benítez

Sección de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

INTRODUCCIÓNLa colestasis se define fisiológicamente como un proce-

so en el que existe disminución del flujo biliar, evidenciahistológica de depósito de pigmentos biliares en los he-patocitos y conductos biliares, y aumento de la concen-tración sérica de los productos excretados en la bilis, bi-lirrubina, ácidos biliares, colesterol, etc.1-3. La colestasispuede deberse a la alteración de la formación de bilis porel hepatocito o a la obstrucción de su flujo en la vía biliar,intrahepática o extrahepática2. Hablamos de colestasisneonatal cuando se presenta en los primeros 3 meses devida.

La colestasis del lactante es un síndrome clínico carac-terizado por ictericia, acolia total o hipocolia, y coluria,que cursa con alteración de la función hepática y eleva-ción de la bilirrubina directa o conjugada (> 2 mg/dl) yde los ácidos biliares séricos4.

El término colestasis hace referencia a la existencia dealteración en el flujo biliar. Se caracteriza por la reten-ción de ácidos biliares, bilirrubina y otros componentesde la bilis. Dado que existe una hipercolemia fisiológicaen los lactantes (colestasis fisiológica), la utilización delos ácidos biliares séricos para definir la colestasis debetener en cuenta la elevación de los mismos en los prime-ros 6 meses de vida5. Desde el punto de vista clínico esmás útil emplear la concentración de bilirrubina séricapara definir la colestasis, ya que no existe ninguna con-dición fisiológica que curse con hiperbilirrubinemia con-jugada. Todo aumento de la bilirrubina directa o conjuga-da mayor del 15-20% de la bilirrubina total es patológicoy debe ser investigado6. Hay que señalar que la cifra debilirrubina directa no se correlaciona a priori con la alte-ración del flujo biliar o con un diagnóstico específico.

Los recién nacidos y lactantes pequeños tienen una in-madurez funcional y anatómica que justifica que las en-

fermedades hepáticas que se manifiestan en estas edadestengan la ictericia como signo principal y que otros pro-cesos extrahepáticos o sistémicos puedan condicionar co-lestasis7.

La incidencia acumulada de todos los procesos que cau-san colestasis oscila entre 1/2.500 y 1/5.000 nacidos vi-vos, aunque la frecuencia de cada trastorno individualvaría según raza, género y etnia. La frecuencia de lasprincipales causas de colestasis son: hepatitis neonatalidiopática: 1/4.800-9.0008; atresia de vías biliares extrahe-páticas: 1/8.000-18.0009; escasez de conductos biliares in-trahepáticos: 1/70.000; déficit de a1-antitripsina con coles-tasis neonatal: 1/10.000-20.000; enfermedad de Byler:1/50.000-100.000 y quiste de colédoco: 1/13.000-2.000.000.

El porcentaje relativo de frecuencia de la hepatitis neo-natal idiopática ha disminuido a medida que se han iden-tificado nuevos cuadros que anteriormente se incluíanen este concepto. Actualmente esta categoría puede sub-dividirse en varias, basándose en la fisiopatología y loshallazgos histológicos. Estos cuadros se recogen en la ta-bla 110.

El diagnóstico diferencial de los procesos que causancolestasis en este período de la vida es difícil por la esca-sa expresividad del hígado y la superposición de los ras-gos clínicos, datos analíticos y hallazgos histológicos1,4,6.La lista de procesos es muy extensa e incluye: anomalíasestructurales, extrahepáticas e intrahepáticas, que causanobstrucción al flujo biliar, y causas infecciosas, tóxicas ometabólicas que alteran los mecanismos de síntesis y ex-creción de las sales biliares. La tabla 2 muestra una clasi-ficación de las causas de colestasis1.

El cuadro clínico, con independencia de la causa, semanifiesta por ictericia, coluria, e hipocolia o acolia, re-flejando la disminución subyacente del flujo biliar. Evo-lutivamente, y dependiendo de la enfermedad de base,

Correspondencia: Dr. J. Manzanares López-Manzanares.Sección de Gastroenterología. Centro Materno-Infantil. Hospital Universitario 12 de Octubre.Avda. de Córdoba, s/n. 28042 Madrid. España.Correo electrónico: [email protected]

Recibido en octubre de 2002.Aceptado para su publicación en noviembre 2002.

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Manzanares López-Manzanares J y Medina Benítez E. Colestasis en el recién nacido y lactante

puede aparecer prurito, xantomas, etc. Las causas másfrecuentes en nuestro medio son la atresia de vías biliaresextrahepáticas (25-35%), la hepatitis neonatal idiopática(30-35%), el déficit de a1-antitripsina (7-17%), el síndro-me de Alagille o escasez ductal sindrómica (6%) y la co-lestasis intrahepática familiar progresiva (5-6%)6,11.

La evaluación diagnóstica del recién nacido con coles-tasis debe realizarse de un modo sistematizado, lógico ycoste-efectivo. Un equipo coordinado integrado por clíni-cos, cirujanos, radiólogos y bioquímicos debe minimizarla realización de pruebas diagnósticas innecesarias y lo-grar un diagnóstico correcto en el período de tiempo máscorto posible12. Es esencial diferenciar entre colestasis in-trahepática o extrahepática y, si es posible, lograr undiagnóstico específico. Puesto que una gran mayoría delos pacientes tendrán atresia de vías biliares extrahepáti-cas, una parte importante de la evaluación estará dirigidaa confirmar o descartar la obstrucción de la vía biliar ex-trahepática y la necesidad o no de una exploración qui-rúrgica13. La mayor parte de los cuadros que causan co-lestasis neonatal son cuadros progresivos y graves, queaunque no tengan tratamiento curativo siempre se bene-fician de un tratamiento médico sintomático y de un ade-cuado soporte nutricional.

El primer paso del diagnóstico ante un recién nacido olactante con ictericia es confirmar la presencia de colesta-sis, demostrando el aumento de bilirrubina conjugada ensangre o la presencia de bilirrubina en orina, descartandoasí los cuadros que cursan con hiperbilirrubinemia indi-recta. En todo recién nacido con ictericia prolongada (másde 15 días) es preciso descartar colestasis mediante la de-terminación de bilirrubina directa. Ya se ha comentadoque una bilirrubina conjugada mayor de 2 mg/dl o supe-rior al 15% de la bilirrubina total es siempre patológica ydebe estudiarse. La ictericia es clínicamente evidente en elrecién nacido con cifras de bilirrubina superiores a 5 y a2-3 mg/dl en el niño mayor. Si estamos frente a una co-lestasis, la investigación debe determinar la intensidad dela disfunción hepática y excluir, lo más rápidamente posi-ble, los procesos que aunque comprometan la vida sonpotencialmente tratables (cuadros infecciosos, enfermeda-des endocrinológicas y metabólicas) e identificar lasanomalías corregibles del árbol biliar: quiste de colédoco,atresia de vías biliares extrahepáticas, perforación espon-tánea de la vía biliar, cálculos, etc.

EXPLORACIÓN FÍSICALa anamnesis debe ser completa y recoger informa-

ción familiar, y del período prenatal y neonatal inmedia-to. La exploración física ha de ser exhaustiva y muy cui-dadosa, pues sus hallazgos pueden orientar la direcciónde los siguientes estudios (facies dismórfica, soplo pul-monar, microcefalia, malformaciones congénitas, etc.).Es esencial valorar la hepatomegalia (tamaño, característi-cas de la superficie y del borde, y consistencia del híga-

do), su situación en la cavidad abdominal y la esplenome-galia. La exploración neurológica es muy importante, puesen determinadas enfermedades los síntomas neurológicospueden ser la primera manifestación (enfermedades mi-tocondriales, peroxisomales, displasia septoóptica). Otrossíntomas como irritabilidad, letargia, vómitos o dificultaden la alimentación sugieren enfermedad metabólica. Lahepatitis neonatal es más frecuente en varones y con bajopeso al nacer, con una incidencia familiar del 10-15 %,mientras que la atresia biliar es más frecuente en mujeres,con peso adecuado y no se refieren casos familiares. Elcomienzo tardío de la ictericia y de la acolia, o hipocolia,son más frecuentes en las enfermedades intrahepáticas.

Las heces deben ser examinadas personalmente por elmédico para confirmar la acolia. Unas heces acólicas per-sistentes (blancas o grises) sugieren atresia biliar, aunquelos trastornos intrahepáticos también pueden ocasionartambién acolia (colestasis intrahepática familiar progresi-va, escasez de ductos, hepatitis neonatal idiopática).

ESTUDIO BIOQUÍMICOEl estudio bioquímico de la colestasis debe ser secuen-

cial. En un primer nivel se valorará la función hepática, sedescartará insuficiencia hepática aguda grave y se efec-tuará el cribado de los trastornos más frecuentes. El se-gundo nivel estará orientado al diagnóstico de los proce-sos más infrecuentes (tabla 3).

En la colestasis, los parámetros de función hepática,bilirrubina, aminotransferasas, fosfatasa alcalina y lípidosestán elevados de una manera variable e inespecífica,aunque el colesterol sérico puede tener un cierto poderdiscriminador. De todos los parámetros bioquímicos quese utilizan en la evaluación del lactante colestático sólola gammaglutamil transpeptidasa (GGT) sérica ha confir-mado su valor en el diagnóstico diferencial14. Esta enzimatiene su origen en las células epiteliales del árbol biliary canalículo hepático, túbulo renal proximal, dúctulos y

TABLA 1. Causas de colestasis intrahepática

Persistente

Hepatitis neonatal idiopáticaColestasis intrahepática familiar progresiva

Trastornos del transporte canalicularÁcidos biliares

CIFP1 (deficiencia de FIC1)CIFP2 (deficiencia de BSEP)

Fosfolípidos (deficiencia de MDR3)Trastornos de la biosíntesis de los ácidos biliaresCon escasez de ductos intrahepáticos

Síndrome de AlagilleEscasez “no sindrómica”

Recurrente

Colestasis intrahepática recurrente benigna (CIRB) (deficiencia de FIC1)

Colestasis hereditaria con linfedema (síndrome de Aegenaes)

Modificada de Balistreri10.



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ácinos pancreáticos y borde en cepillo de los enterocitos.Valores séricos por encima de 400-500 U/l en un reciénnacido o lactante con colestasis se asocian con atresia devías biliares extrahepáticas, ductopenia (síndrome de Ala-gille), déficit de a1-antitripsina, deficiencia de MDR3, en-fermedad de Niemann-Pick tipo C15 u otras entidades quecausan lesión del árbol biliar (quiste de colédoco, colan-gitis esclerosante). En otras formas de colestasis la eleva-ción de la GGT es menor. Existe un grupo de pacientes

con colestasis y valores normales de GGT, que actual-mente se incluyen en el grupo de colestasis de origengenético denominado colestasis intrahepática familiarprogresiva, algunos de los cuales tienen mal pronósticocon evolución rápida a cirrosis biliar16,17 y errores del me-tabolismo de los ácidos biliares18. La diferencia entre am-bos radica en el prurito, presente siempre en la colesta-sis intrahepática familiar progresiva y ausente en lostrastornos de la síntesis de los ácidos biliares.

TABLA 2. Diagnóstico diferencial de la colestasis neonatal

Hepatitis neonatal

IdiopáticaViral

CitomegalovirusRubéolaReovirus tipo 3Herpes virus: simple 1 y 2, zóster, herpes virus humano tipo 6AdenovirusEnterovirusParvovirus B19CoxackieECHO virusVirus de la inmunodeficiencia humana (VIH)Hepatitis BHepatitis C

Bacteriana y parasitariaSepsis bacteriana. Infección urinaria (gramnegativa)SífilisListeriosisToxoplasmosisTuberculosisMalaria

Obstrucción biliar

ColangiopatíasAtresia biliar extrahepáticaQuiste de colédocoColangitis esclerosante neonatalPerforación espontánea de la vía biliarEstenosis biliarFibrosis hepática congénitaEnfermedad de CaroliAnomalías de la unión biliopancreática

OtrosSíndrome de bilis espesa/tapón mucosoColelitiasisTumores/masas (intrínsecas/extrínsecas)

Síndromes colestáticos genéticos

Escasez de conductos intrahepáticos sindrómica (síndrome de Alagille)Escasez de conductos intrahepáticos no sindrómicaColestasis intrahepática familiar progresiva (CFIP)

CIFP 1: Defecto de ATPasa P (alteración del transportede aminofosfolípido)

CIFP 2: Defecto de SGPG (alteración del transporte del ácido biliar)

CIFP 3: defecto MDR3 (alteración del transporte fosfatidilcolina)Colestasis hereditaria con linfedema (síndrome de Aagenaes)Colestasis familiar de los indios de NorteaméricaColestasis de los esquimalesColestasis recurrente benignaSíndrome de Dubin-Johnson neonatal (deficiencia de MRP2)

Enfermedades metabólicas

Déficit de a1-antitripsinaTrastornos del metabolismo de los aminoácidos

TirosinemiaHipermetioninemiaDeficiencia de mevalonatocinasa

Trastornos del ciclo de la ureaDeficiencia de arginasa

Trastornos del metabolismo lipídicoEnfermedad de Niemann-Pick A y CEnfermedad de GaucherEnfermedad de Wolman

Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbonoGalactosemiaFructosemiaGlucogenosis tipo IV

Trastornos de la síntesis de ácidos biliaresDéficit de 3-bOH-D5-C27-esteroides deshidrogenasa/isomerasaDéficit de D4-3-oxosteroide 5b-reductasaDeficiencia de oxysterol 7a-hidroxilasaDéficit enzima clivadora de 24,25 dihidroxicolanoico

Trastornos peroxisomalesSíndrome de ZellwegerEnfermedad de Refsum neonatalOtras enzimopatías

Enfermedades mitocondriales (cadena respiratoria)Fibrosis quísticaEnfermedad por depósito de hierro neonatal

Endocrinopatías

Hipopituitarismo (displasia septoóptica)Hipotiroidismo

Tóxicos

Nutrición parenteralFármacosMetales

Miscelánea

Shock/hipoperfusiónHistiocitosis XObstrucción intestinalLinfohistiocitosis eritrofagocíticaLupus eritematoso neonatalCirrosis infantil de la IndiaOxigenación con membrana extracorpórea (ECMO)Trisomías autosómicas

Síndrome de DownTrisomías 18, 22

Enfermedad venooclusivaEnfermedad del injerto contra el huéspedSíndrome de Prune-Belly


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PRUEBAS COMPLEMENTARIASUn paso clave en el estudio del lactante colestático es

la evaluación de la vía biliar extrahepática por ultrasono-grafía abdominal19. La ecografía es el estudio inicial deimagen más útil para obtener información sobre tamañoy estructura hepática, además de información sobre la pa-tencia de la vía biliar extrahepática, distinguiendo entrecolestasis de causa extrahepática o intrahepática, y esta-blecer la indicación de un tratamiento quirúrgico o médi-co. La ecografía abdominal permite detectar la existenciade cálculos o barro biliar en vesícula o en colédoco, diag-nosticar el quiste de colédoco, excluir la presencia de as-citis y otras anomalías asociadas con un diagnóstico es-pecífico (asplenia o poliesplenia, hígado en línea media,malrotación intestinal, ausencia de vena cava inferior,vena porta preduodenal, situs inversus). La ausencia devesícula y de visualización del colédoco orientan a laatresia de vías biliares extrahepáticas, diagnóstico quedebe ser confirmado con otras técnicas de imagen (gam-magrafía hepatobiliar, etc.) y con biopsia hepática, ya quela ecografía nunca puede confirmar o descartar totalmen-te la atresia biliar. La identificación de una vía biliar anor-mal permite establecer otros diagnósticos: quiste de co-lédoco, colangitis esclerosante neonatal.

La utilidad de la gammagrafía hepática con derivadosdel ácido iminodiacético marcados con tecnecio-99m ra-dica en la demostración de la permeabilidad del sistemabiliar si se comprueba el paso del trazador al intestino20.La ausencia de excreción no es diagnóstica de atresia bi-liar, sino que indica la necesidad de otros estudios paraexcluir la obstrucción anatómica. Se recomienda la reali-zación de la prueba tras 5 días de tratamiento con feno-barbital (5 mg/kg/día). Presenta un 10% de falsos positi-vos y negativos, necesita mucho tiempo y su realizaciónpuede retrasar el diagnóstico. En pacientes con atresia bi-liar, por lo menos al inicio del cuadro, la función pa-renquimatosa no está comprometida y la captación esnormal, aunque no hay excreción al intestino. Por el con-trario, en la hepatitis neonatal hay un retraso en la capta-ción por la disfunción hepatocelular y sí hay excreciónal intestino, aunque puede estar retrasada.

La visualización de la vía biliar extrahepática puede sernecesaria para confirmar los diagnósticos de atresia devías biliares extrahepáticas o quiste de colédoco. Las téc-nicas disponibles son la colangiografía transhepática per-cutánea y la colangiografía retrógrada endoscópica (CRE).La colangiografía transhepática percutánea es difícil derealizar en recién nacidos y lactantes por el pequeño ta-maño de los conductos biliares intrahepáticos y porqueen la gran mayoría de entidades nosológicas no hay dila-tación de los mismos. La CRE puede ser útil en pacientesseleccionados con colestasis obstructiva para confirmar eldiagnóstico de atresia biliar21,22. Es una técnica difícil quese realiza bajo anestesia general y que exige una granexperiencia del endoscopista, además de instrumental

(duodenoscopio de visión lateral) adaptado a las caracte-rísticas del paciente pediátrico. Recientemente se estáutilizando la colangiorresonancia23,24 que, aunque exigeanestesia, presenta menor riesgo que las técnicas ante-riores. La experiencia de cada centro dictará la técnicaque debe utilizarse en estos pacientes.

Ningún parámetro bioquímico o prueba de imagen noinvasivos, aislados o en combinación, ha demostrado lasuficiente capacidad discriminadora para descartar la atre-sia biliar, ya que el 10 % de los lactantes con colestasisintrahepática tienen hallazgos clínicos y de laboratorioque se solapan con los de los pacientes con obstrucciónextrahepática13.

HISTOLOGÍALa biopsia hepática percutánea es el procedimiento

más eficaz y definitivo en la valoración de un pacientecon colestasis25. Es una técnica diagnóstica muy útil quepuede hacerse con seguridad en los lactantes de cual-quier edad (sin contraindicaciones obvias) con sedaciónintravenosa y adecuada monitorización. Zerbini publicóel 100% de sensibilidad y el 76% de especificidad de labiopsia hepática para el diagnóstico de atresia25. En niñosde más de 6 semanas de edad el diagnóstico de atresia

TABLA 3. Niveles en el estudio

Primer nivel

Historia clínicaExploración físicaInspección visual de hecesSangre: hemograma, estudio de coagulación, bilirrubina total

y directa, AST, ALT, GGT, fosfatasa alcalina, LDH, colinesterasa,amonio, glucosa, a-fetoproteína, colesterol y triglicéridos,hierro y ferritina, ácidos biliares totales, cuantificación yfenotipo de a1-antitripsina, serología TORCH, lúes y virushepatotropos (citomegalovirus, rubéola, herpes), serologíavirus de la hepatitis B y C, cultivos

Orina: sistemático (DRAS). cultivos, cuerpos reductores,succinil-acetona

Imagen: ecografía convencional y ecografía-Doppler, gammagrafíahepatobiliar, radiografía de esqueleto

Histología: biopsia hepática.Otros: paracentesis (si ascitis)

Segundo nivel

Sangre: proteinograma, inmunoglobulinas, cortisol, funcióntiroidea, aminoácidos, actividadgalactosa-1-fosfato-uridiltransferasa, cariotipo, serología paravirus de la inmunodeficiencia humana; serología: parvovirusB19 y herpes humano 6; otros estudios: CDT (transferrinadeficiente en hidratos de carbono); lactato, piruvato y cuerposcetónicos; estudios genéticos

Orina: aminoácidos, metabolitos de los ácidos biliares, ácidosorgánicos

Imagen: colangiografía transhepática percutánea,colangiorresonancia

Otros: electrolitos en sudor; estudios enzimáticos en leucocitos, fibroblastos (biopsia de piel), hígado, músculo, etc.; médula ósea

AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanino aminotransferasa; GGT: gammaglutamil transpeptidasa; LDH: lacticodeshidrogenasa.



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puede hacerse con seguridad en el 90-95% de los casos.El diagnóstico es más difícil en los menores de esa edad,ya que no ha habido suficiente tiempo para que los cam-bios histológicos característicos de la atresia biliar (proli-feración ductulillar, agrandamiento del espacio porta conescaso infiltrado inflamatorio, fibrosis portal, tapones bi-

liares, estasis biliar y escasa afectación lobulillar) sean ma-nifiestos. En estos pacientes puede ser necesario repetir labiopsia después de algunas semanas para excluir la obs-trucción biliar. Además, la biopsia hepática puede suge-rir un trastorno metabólico o una enfermedad de depósi-to como causa del cuadro de colestasis. La escasez de

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la colestasis neonatal.

Ictericia neonatal

Hiperbilirrubinemiaindirecta

Lactancia maternaHemólisis

SepsisHipotiroidismo

Estenosis hipertrófica de píloro

Insuficienciahepática

Función hepáticaBT/BD, AST, ALT, FA

Ecografía

Patente

Patente

Elevados AVBIHHepatitisneonatal

AVBEH

Ausente

Normal Elevada

No patente/ausente

Gammagrafía hepáticaColangiografía transhepática

Colangio RM

Biopsiahepática

Disminuidosnormales

Trastornosdel metabolismo

de losácidos biliares

CIFP 1CIRBCFGCIFP 2OtrasColestasisGenéticas

Biopsiahepática

Ácidos biliaresséricos

MDR3(CIFP3)

GGT

Hiperbilirrubinemiadirecta

Colestasis

Historia clínicaExploración física

↑ BT / ↑ BDBilirrubina (+) orina

Acolia y coluria

Vía biliar extrahepática

No sindrómica

S. Alagille


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conductos biliares interlobulares puede estar presenteprecozmente o hacerse evidente en biopsias sucesivas(dependiendo de la edad). La microscopia electrónicapuede revelar la ausencia de peroxisomas o la presenciade mitocondrias anormales. En ocasiones pueden identi-ficarse inclusiones virales.

En los casos excepcionales en los que no se ha podidorealizar el diagnóstico de obstrucción biliar extrahepáticacon las técnicas anteriores puede ser necesaria una minila-parotomía exploratoria con colangiografía intraoperatoriay biopsia hepática abierta. El acceso a la vía biliar en la co-langiografía intraoperatoria se realiza habitualmente a tra-vés de la vesícula pero puede ser técnicamente muy difí-cil de realizar si esta es pequeña o atrésica. En ocasioneses muy difícil, o incluso imposible, obtener el relleno co-rrecto de los conductos biliares proximales. Estos proce-dimientos diagnósticos deben ser realizados por cirujanospediátricos con experiencia en cirugía biliar y radiólogosintervencionistas expertos. El gastroenterólogo pediátricodebe estar presente en el quirófano para participar en latoma de decisiones. El objetivo es confirmar la indicaciónde una cirugía definitiva (hepatoportoenterostomía).

El algoritmo de la figura 1 muestra una posible guía deactuación en la evaluación de un lactante con colestasis.

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