Donat el carcter i la finalitat exclusivament docent i eminentment illustrativa de les explicacions a classe d'aquesta presentaci, lautor sacull a larticle 32 de la Llei de propietat intellectual vigent respecte de l's parcial d'obres alienes com ara imatges, grfics o altre material contingudes en les diferents diapositivesTotes les imatges presentades sinclouen com a cites necessries per illustrar les explicacions daquesta classe

Enfermedad de Behet: actualizaciones teraputicasA. VidallerServicio de Medicina InternaHospital Universitari de Bellvitge

IntroduccinDescrita por el dermatlogo turco Hulusi Behet en 1937 como una trada clsica: uvetis, lceras orales y genitalesEnfermedad sistmica inflamatoria de curso crnico y recidivante (a brotes)Inicio en la 3-4 dcadas Etiologa desconocida (HLA-B51 + VHS, VHC, B19)Patogenia: vasculitis infiltrado inflamatorio inespecfico con predominio neutroflico o linfocitario de distribucin perivascular No existe una prueba diagnstica Gul A. Clin Exp Rheumatol 2001Behet syndrome and micro-organisms. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011). G. Hatemi, H. Yazici.

Criterios diagnsticoslceras orales recurrentesAftas menores, aftas mayores o lceras herpetiformes observadas por el mdico o el paciente, con un mnimo de 3 episodios durante un periodo de 12 mMs de dos de los siguientes:lceras genitales recurrenteslceras o cicatrizaciones aftosas observadas por el mdico o el pacienteLesiones ocularesUvetis anterior o posterior, presencia de clulas en el vtreo al examen con lmpara de hendidura o bien, vasculitis retiniana diagnosticada por un oftalmlogoLesiones cutneasEritema nodoso observado por el mdico o el paciente, pseudofoliculitis, lesiones ppulo-pustulosas o ndulos acneiformes observados por el mdico en pacientes postadolescentes no tratados con corticoidesPrueba de patergia positivaEvaluado por un mdico a las 24-48 horas

International Study Group for Behets Disease. Lancet. 1990

Arsenal teraputico:Tratamientos tpicos (corticoides, sucralfato)Colchicina 1-2 mg/da voDapsona 100 mg/da vo (anemia, dficit de G-6PDH)Pentoxifilina 300 mg/da voTalidomida 100-300 mg/da (neuropata perifrica)Corticoides sistmicos (v.o. e.v.) solos o combinacinAzatioprina 2,5 mg/Kg/da vo (100 mg/da) (INF -todos-)Clorambucil 0,1-0,2 mg/Kg/da vo (esterilidad, neos) Ciclofosfamida 1-2,5 mg/Kg/d vo 0,75-1 g/m/mes ev (tacrolimus)Ciclosporina 5 mg/Kg/da (HTA, IR, neurotoxicidad)Interfern- (2a, 2b) 3-19 M 3 veces/semana ( pseudogripal)Anti-TNF (TBC)Infliximab 5-10 mg/Kg ev 4 dosis semanales (0,2,6,10) Etanercept 25 mg sc 2 veces/semana

Manifestaciones clnicasAfectacin neurolgica Afectacin vascularAfectacin ocular lceras orales y genitalesAfectacin cutneaAfectacin articularAfectacin gastrointestinalOtrasVariacin geogrfica y tnica

NEURO-BEHET (NRB)Presente en 3-44% de los pacientes con EB (Espaa 12,5-31,3%; HUB 20/100). En una serie autpsica, 20% de 170 casos con EB presentaban afectacin NRLTpicamente afecta a adultos jvenes (20-40 a.). Ms frecuente en hombres (y grave)Suele aparecer despues de 5-6 a. de la EB (7,5% al inicio; 3% incluso puede precederla)

ANKAR-DEMIR. Brain 1999 (200 casos Neuro-Behet).

NEURO-BEHET (II)Las pales. causas de mortalidad son por afectacin NRL o vascularDg es difcil DD con infecciones, EM, AVC, neoplasias (M1 o linfomas SNC). Necesidad de neuroimagen: TAC y RMCurso: brotes o progresivo secuelasDos tipos: PARENQUIMATOSO y NO-parenquimatoso

AFECTACIN PARENQUIMATOSA (I)Ms frecuente (y severa)El inicio suele ser brusco, con una evolucin sub-aguda Localizaciones: tronco enceflico (TE) (ms tpico), TE plus, ganglios basales, hemisferio, mdula espinalLesiones nicas, asimtricas con extensin caudal, a veces con efecto de masa o captacin de contraste en anillo.Diferentes de otras E sistmicas (vasculitis):LES: afectacin corticalEM o sarcoidosis: lesiones periventricularesLas lesiones se correlacionan bien con la clnicaClnica: cefalea, piramidalismo (bilat.), hemiparesia (unilat.), fiebre, alteraciones conductuales, meningismo, convulsiones,...

RM: ms S y E que TAC FASE AGUDA: Lesiones son HIPOINTENSAS en T1 e HIPERINTENSAS en T2 A veces con captacin de contraste o edemaNormal (excepcional): Sd piramidal aislado (afectacin precoz de un brote?!)FASE CRNICA: Lesiones ISO HIPOINTENSAS en T1 y ligeramente HIPERINTENSAS en T2En el seguimiento con RM, las lesiones tienden a desaparecer o reducirse (lesiones residuales), con o sin atrofiaRM con Difusin: seal intensa y elevado coeficiente ADC (edema vasognico); abscesos cerebrales, bajo coeficiente ADCNuevas tcnicas (Proton MR Spectroscopy, SPECT) lesiones subclnicas?, pronstico?

Pseudotumoural presentation fo neuro-Behcets disease: case series and review of literature. Rheumatology (Oxford) 2012 Jul;51 1226-25. 2012 Feb. 15 N. Huti M.

AFECTACIN PARENQUIMATOSA (II). Neuroradiologa

AFECTACIN NO-PARENQUIMATOSA Mejor pronstico? (asociada con afectacin vascular)Sd. de HT intracraneal: con o sin trombosis de un seno dural Afectacin arterial: aneurismas diseccin u oclusin arterialMeningitis asptica (raro)Inicio ms agudo: cefalea, parlisis VI PC, papiledemaFuturos brotes parenquimatosos son muy infrecuentesRM (trombosis de seno dural o normal) / Arteriografa (dg y teraputica)Descartar previamente aneurismas en otras localizaciones!

Anlisis LCRAnormal (ms frecuente):Pleocitosis, con predominio linfoctico o neutroflicoHiperproteinorraquiaGlucorraquia normal, siempreLCR normal (mejor pronstico?)Presin LCR elevada (en Sd HT intracraneal)

NEUROPATOLOGAVasculitis o inflamacin perivenular?!Infiltrado perivascular linfoctico y neutroflico alrededor de areas de necrosis con macrfagos y proliferacin de las cls de la microglia y astrocitosExtenso edema perilesional con una tendencia a desaparecer o a dejar una lesin residual, desproporcionadamente pequea (infartos venosos)Estos vasos venosos NO muestran necrosis fibrinoide, trombosis o degeneracin endotelial

Necrosis del ncleo caudado y cpsula interna derechos

Infiltracin perivascular linfoctica con proliferacin de las cls de la microglia y astrocitos

CURSO EVOLUTIVOCurso clnico:1.- Episodio nico (

PRONOSTICO NRBDESFAVORABLEGENERAL (en EB): edad

TRATAMIENTO (I)Terapia inmunosupresivaGlucocorticoidesPrednisona 1 mg/kg/d, durante mnimo un mes y disminuir progesivamente segn toleranciaMetilprednisolona 1 g/d ev durante 3-5 das y continuar con la pauta de prednisona voSi afectacin severa o factores de mal ptico., se recomineda aadir a la corticoterapia:Ciclofosfamida 0.75 g/m2 a 1 g/m2 en bolus ev mensuales, o/y continuar con 1-2 mg/kg/d vo de mantenimientoAzatioprina 1 mg/kg a 2.5 mg/kg por daAgentes biolgicosAntagonistas TNF-: Infliximab (Adalumimab), EtanerceptIFN-

Infliximab for patients with neuro-Behcets disease: case series and literature review. Clin Rheumatol 2011 Jul; 30(7):1007-12.

TRATAMIENTO (II)Terapia Inmunosupressiva +Anticoagulacin en episodios trombticos descartar aneurismas en otras localizaciones!!!Tratamiento endovascular o quirrgico para aneurismas arteriales

Terapia Inmunosupressiva durante al menos 12 meses y con disminucin segn toleranciaCiclosporina est contraindicada en NRB por su neurotoxicidad (cefalea, convulsiones, leucoencefalopata posterior reversible seales hiperintensas en regiones parieto-occipitales), especialmente elevada en los pacientes con EB elevando riesgo de NRB (o simulando un brote)

NEURO-BEHET en elHospital Universitari de Bellvitge (Barcelona): Estudio de 20 pacientes

A. Vidaller, et al. Eur J Int Med 2010

Afectacin vascularPresente en el 8-38%Principal causa de mortalidad, junto con NRLPuede afectar A y V de cualquier calibreVenoso (+ frecuente): trombosis S y P, tromboflebitis, trombosis VVHH y VCIArterial (+ grave): aneurismas, trombosis y fstulas (pulmonar, femoral, poplitea, subclavia, cartida)Sd. Hughes-Stovin: tromboflebitis perifrica + trombosis y aneurismas arteriales pulmonares

Kaklamani V. Semin Arthritis Rheum 1998Major vessel involvement in Behet disease: an update. Kenneth T. Calamia. Current opinion in Rheumatology 2011Pulmonary artery involvement and associated lung disaase in Behet disease: a series of 47 patients. Medicine (Baltimore) 2012 Jan.Long-term outcome of arterial lesions in Behet disease: a series of 101 patients. Medicine (Baltimore) 2012 Jan.Management and prognosis on nonpulmonary large arterial disease in patients with Behet disease. J. Casc Surg 2012;55:157-63.) Hanas Tuzun

Vidaller A, Martnez-Ylamos S. Neurologia 2005

Afectacin vascularTratamientoAntiagregacin en tromboflebitis superficial?Descoagulacin en la TVP?Si complicaciones graves:IQ o radiologa intervencionista Urgente+IMS (ciclofosfamida) + corticoides

Smith E. UpToDate 2005Management and prognosis of nonpulmonary large arterial disease in patients with Behet disease. J Vasc Surg 2012;55:157-63.)

Afectacin ocular (I)Presente en el 43-65%Causa + frecuente de morbilidad en la EBTranscurridos 3 aos de la EB (7,3% al inicio)Hombres peor pronstico que mujeresAsociacin con HLA-B51 y dficit FV LeidenBilateral y recidivante (sin curacin intercrisis)Retina (vasculitis retiniana), cmara anterior (hipopin) o posterior (peor pronstico)Otras: cataratas, glaucoma, neuritis ptica, queratitis, conjuntivitis

Nishiyama M. Jpn J Ophthalmol 2001Verity DH. Am J Ophhalmol 1999Nussenblat RB. Int Rev Immunol 1997Oyazgan Y. Br J Ophtalomol 1992Kotter I. Br J Ophtalmol 2003Tugal-Tutkun I. Arthritis Rheum 2005Sloper CM. Ophtalmology 1999Christoph M.E. Prog Ret and Eye Reas 2008Sfikakis P.P. Reumathology 2007Arida, A. Anti-TNF agents for Behets disease: analysis of published data on 369 patients. Semin Arthritis Rheum. 2011 Aug;41(1):61-70.

Afectacin ocular (II)HipopionSakane. N Engl J Med 1999

Afectacin ocular (III)Uvetis posterior

Afectacin ocular (IV)Vasculitis retiniana

Afectacin ocularTratamientoAgentes midriticos y corticoides tpicos (uvetis anterior)Corticoides sistmicos mg/Kg/da o 1 gr (episodio agudo)Si afectacin grave IMS potentesAzatioprinaCiclosporina A 5 mg/Kg/da (+ corticoides + AZT) 23p uveitis Vs ciclofosfamidaTacrolimus (FK506)Interfern- 2a (solo o con azatioprina) 50p con uvetis R, 92%Infliximab (5 mg/kg) / Etanercept ( corticoides o AZT)

Multicenter Study of Infliximab for Refractory Uveoretinitis in Behet Disease. Annabelle A. Okada. Arch Ophtmalmol. 2012;130 (5): 592-598 (63 casos)

Ocular Behet disease: current therapeutic approaches. Cem Evereklioglu. Current Opinion in Ophtalmology 2011 22:508-516Anti-TNF agents for Behets disease: analysis of published data on 369 patients. Arida A... Semin Arthritis Rheum 2011 Aug: 41(1):61-70The Use of Biologic Agents in the Treatment of Ocular Manifestations of Behets Disease. Nicole R. Benitah. Seminars in Ophtalmology, 26 (4-5).295-303,2011.

lceras oralesPrimera manifestacin en el 50-75% (< tabaco). A lo largo de la E presente en todos (ausentes en un 3%!)Mayores (>1 cm) o menoresBordes bien definidos, halo eritematoso y fondo amarillentoCara interna labios, mejillas y borde lenguaDOLOROSASCuran en 1-2 semanas sin cicatrizDD: idioptica, dficit vit B12, folatos o Fe, LES, Sd. de Reiter, E. celaca, EII, VHS,...

lcera tpica: redondeada, con un borde eritematoso y una pseudo-membrana amarillenta en la superficie

lceras genitalesPresentes en el 75% de EBSimilares a las orales pero suelen dejar cicatrizLocalizacin: escroto o pene labios mayores o menoresMs dolorosas en hombres que en mujeresMenos recurrentes que las orales

lceras genitales (dolorosas y s suelen dejar cicatriz)

lceras orales y genitales Tratamiento (I) TRATAMIENTO TPICOColutorios orales con clorhexidina, difenhidramina o hidrocortisonaSolucin de Lidocana 2%Corticoides tpicos o intralesionalesSucralfato en suspensin (4 aplicaciones/da)

Ghate J. J Am Acad Dermatol 1999;40:1-18

lceras orales y genitales Tratamiento (II)TRATAMIENTO SISTMICOColchicina 0,6 mg/8h tamao, frecuencia y duracin (50%)Corticoides orales 10-20 mg/daDapsona 100 mg/da a 50 mg/da si de la Hb (G-6PDH)Pentoxifilina 300 mg/da efectividad AFTOSIS SEVERA (alto ndice de recidiva)Azatioprina 1-2,5 mg/Kg da 2 grupos de 25 (EB

Afectacin cutnea (I)Presente en el 35-91%Ms frecuentes:Eritema nodoso (paniculitis septal)Pseudofoliculitis (ppulapstula estrilcostra)Prpura palpable (vasculitis leucocitoclstica)Lesiones acneiformes (+ frecuentes si artritis)Patergia: ppulopstula > 2-5mm a las 24-48h. Ms frecuente en el Este (50-75%) y varones. Correlacin con fases activas de la EB.

Afectacin cutnea (II)Pseudofoliculitis en parte proximal de EEII

Afectacin cutnea (III)Eritema nodoso en EEIISakane. N Engl J Med 1999

Afectacin cutnea. TratamientoCorticoides tpicos (escasa efectividad)Colchicina 0,5 mg/8h (de eleccin) 116pDapsona 100 mg/da descartar df G-6PDHCorticoides orales 0,5 mg/Kg/daTalidomida 100 mg/daAzatioprina 1-2,5 mg/Kg/daEtanercept 25 mg 2/sem 40p, 85 Vs 25%

Yurdakul S. Arthritis Rheum 2001Sais G. Arch Dermatology 1995Melikoglu M. J Rheumatol 2005

Afectacin articularPresente en > 50%Artritis inflamatoria evidente en el lquido o biopsia sinovialesMonoarticular o pauciarticular: rodilla, tobillo, codo, mueca (sacroiletis en HLA-B27)Curso subagudo y carcter recidivante pero NO erosivas

Yurdakul S. Ann Rheum Dis 1983 Kim HA. Scand J Rheumatol 1997

Afectacin articular. TratamientoReposo, analgsicos y AINEsSi resistencia a AINEs:Colchicina (sobretodo en , en n artic)Sulfasalazina 2 g/daAfectacin severa:Corticoides sistmicos (dosis bajas)Azatioprina (1-2,5 mg/Kg/da)Interfern- (2a)

Yurdakul S. Arthritis Rheum 2001Kotter I. Semin Arthritis Rheum 2004

Otras afectacionesDigestiva (ulceraciones): dolor abdominal, diarreas, melenas o perforacin intestinal (ileo-cecal, colon transverso, esfago)Corticoides Sulfasalazina 2 g/da

Adamantiades-Behets disease-complicated grastroenteropathy Qing-Jun Wu World Journal of Gastroenterology 2012 February 21; 18(7): 609-615

Genito-urinario: hematuria y proteinuria asintomticas (+ frec.), epididimitis, salpingitis, GMN (mb o proliferativa difusa)Cardaca: mio-pericarditis, IAM, HTAPSpectrum of cardiac lesions in Behet diseases: a series of 52 patients and review of the literature. Geri G. Medicine (Baltimore) 2012 Jan. 91(1):25-34Amiloidosis (si afectacin vasc. o art.): mortalidad, sd. nefrticoLinfadenopata generalizada

TRATAMIENTOS DOBLE CIEGO RANDOMIZADOS EN LA E. B.Nature Clinical Practice Rheumatol 2007

Conclusiones:Carcter sistmico de la EBImportancia de una anamnesis y EF rigurosasAlto ndice de sospecha, especialmente en las afectaciones neurolgica y vascularProbable aumento (inmigracin)Necesidad de manejo multidisciplinarioDerivacin a unidades especficas, sobretodo si afectacin severaContinua presentando una morbimortalidadSon necesarios estudios + amplios sobre su FSPG ttmto

Moltes grcies

Bibliografia ( citeu procedncia de les imatges )

Differential diagnosis and management of Behet syndrome.Nat Rev Rheumatol. 2013 Feb; 9 (2):79-97. doi: 10.1038/nrrheum.2012.156. Epub 2012 Sep 25

Behets syndrome.Rheum Dis Clin North Am. 2013 May; 39(2):245-64. doi: 10.1016/j.rdc.2013.02.010. Epub 2013 Mar 14.

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