Walter Lips C.Walter Lips C.Médico PsiquiatraMédico Psiquiatra

Farmacogenética y Farmacogenética y farmacogenómicafarmacogenómica

Historia de la Farmacogenética

510 AC510 AC PitágorasPitágoras Efecto dañino consumo habas (favismo y anemia hemolítica)Efecto dañino consumo habas (favismo y anemia hemolítica)

18661866 MendelMendel Principios de la genética y de la herenciaPrincipios de la genética y de la herencia

19061906 GarrodGarrod Publicación Publicación Errores innatos del metabolismoErrores innatos del metabolismo. Plantea hipótesis . Plantea hipótesis de la individualidad química.de la individualidad química.

19561956 CarsonCarson Identifica déficit enzima Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.Identifica déficit enzima Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

19571957 MotulskyMotulsky Heredabilidad de las variaciones en la respuesta frente a los Heredabilidad de las variaciones en la respuesta frente a los fármacos.fármacos.

19571957 Kalow y GenestKalow y Genest Identifica déficit de enzima colinesterasa séricaIdentifica déficit de enzima colinesterasa sérica

19591959 VogelVogel Introduce término Introduce término FarmacogenéticaFarmacogenética

19601960 Price EvansPrice Evans Caracteriza polimorfismos acetilaciónCaracteriza polimorfismos acetilación

19621962 KalowKalow Publica Publica Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs.Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs.

1977-791977-79 Mahgoub y EichelbaumMahgoub y Eichelbaum Descubren polimorfismos enzimáticosDescubren polimorfismos enzimáticos

1988-1988-20002000

VariosVarios Polimorfismos enzimas fase I y II, y de transportadores de Polimorfismos enzimas fase I y II, y de transportadores de membranamembrana

2000-2000-20042004

Consorcios públicos y Consorcios públicos y privados.privados.

Grupo de trabajo Grupo de trabajo internacional mapas SNPinternacional mapas SNP

Proyecto Proyecto Genoma HumanoGenoma Humano..

Mapeo de más 1.8 millones de SNP en genoma humano Mapeo de más 1.8 millones de SNP en genoma humano

Farmacogenética: generalidades

Definiciones

Las características genéticas de cada individuo pueden condicionar variaciones en la respuesta farmacológica. El factor genético sería determinante en un 20 a 95% de la variabilidad en la disposición y efecto de un fármaco (Kalow).

Farmacogenética: estudio de las variaciones tanto individuales como interindividuales en relación a los procesos farmacocinéticos y/o farmacodinámicos (influenciados genéticamente) de un fármaco determinado.

Farmacogenómica: estudio del total de genes (genoma) que farmacológicamente son relevantes para los individuos en general.

Medicina Personalizada: administración a cada individuo del medicamento adecuado según la patología que padece, a las dosis y horario adecuados para salvaguardar la eficacia y seguridad del mismo.

Farmacocinética

DefiniciónDefinición

Estudio de los diferentes procesos que ocurren en el organismo humano en Estudio de los diferentes procesos que ocurren en el organismo humano en relación a la captación de un fármaco, su biotransformación, su distribución en los relación a la captación de un fármaco, su biotransformación, su distribución en los diferentes tejidos, y su eliminación. Dichos procesos implican el paso del fármaco diferentes tejidos, y su eliminación. Dichos procesos implican el paso del fármaco a través de a través de membranas celularesmembranas celulares (propiedades fisicoquímicas de las moléculas y (propiedades fisicoquímicas de las moléculas y de las membranas celulares). de las membranas celulares).

Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuticos debe estar presente en Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuticos debe estar presente en concentraciones apropiadas en sus sitios de acción. concentraciones apropiadas en sus sitios de acción.

Las concentraciones plasmáticas de un fármaco determinado dependerán de la Las concentraciones plasmáticas de un fármaco determinado dependerán de la cantidad administrada de dicho fármaco, del grado y velocidad de su absorción, de cantidad administrada de dicho fármaco, del grado y velocidad de su absorción, de su distribución y localización en los tejidos, y de su tasa de biotransformación y su distribución y localización en los tejidos, y de su tasa de biotransformación y excreción.excreción.

Farmacocinética

Administración del fármaco

AbsorciónConcentración

del fármaco en el plasma

Fármaco en el sitio de acción

(tejidos)

Esquema general de los procesos farmacocinéticos

Distribución

Metabolización y

excreciónEfecto

farmacológico

Farmacocinética

AbsorciónAbsorción

Proceso relacionado con el paso de un fármaco desde su lugar de Proceso relacionado con el paso de un fármaco desde su lugar de administración hacia la circulación sistémica. administración hacia la circulación sistémica. Dependerá de varios factores:Dependerá de varios factores:

•la vía de administración.la vía de administración.•la solubilidad del agente (acuosa u oleosa).la solubilidad del agente (acuosa u oleosa).•el pH del sitio de absorción.el pH del sitio de absorción.•la concentración del fármaco en el sitio de absorción.la concentración del fármaco en el sitio de absorción.•la circulación sanguínea en el sitio de absorción.la circulación sanguínea en el sitio de absorción.•el área de la superficie absorbente.el área de la superficie absorbente.•fenómenos de biotransformación (absorción intestinal).

BiodisponibilidadBiodisponibilidad

Se refiere a la rapidez de absorción y a la proporción absorbida del fármaco Se refiere a la rapidez de absorción y a la proporción absorbida del fármaco (concentración en la circulación sanguínea). (concentración en la circulación sanguínea).

Farmacocinética

DistribuciónDistribución

Luego de que un fármaco es absorbido o administrado en la corriente Luego de que un fármaco es absorbido o administrado en la corriente sanguínea se distribuye en los líquidos intersticiales y celulares del organismo.sanguínea se distribuye en los líquidos intersticiales y celulares del organismo.

La distribución del fármaco dependerá de:La distribución del fármaco dependerá de:

1) la calidad de la irrigación sanguínea de los órganos (corazón, hígado, riñón y 1) la calidad de la irrigación sanguínea de los órganos (corazón, hígado, riñón y cerebro: reciben la mayor parte del fármaco durante los primeros minutos cerebro: reciben la mayor parte del fármaco durante los primeros minutos después de la absorción). Sin embargo, la llegada de estos agentes al después de la absorción). Sin embargo, la llegada de estos agentes al músculo, la mayoría de las vísceras, piel y grasa es más lenta (pueden requerir músculo, la mayoría de las vísceras, piel y grasa es más lenta (pueden requerir de varios minutos a varias horas para alcanzar el equilibrio). de varios minutos a varias horas para alcanzar el equilibrio).

2) grado de fijación del fármaco a las proteínas plasmáticas (2) grado de fijación del fármaco a las proteínas plasmáticas (albúminaalbúmina en el en el caso de los compuestos ácidos y caso de los compuestos ácidos y glucoproteínas glucoproteínas 1-ácidas1-ácidas para los para los compuestos básicos). Sólo se distribuye la fracción libre del fármaco.compuestos básicos). Sólo se distribuye la fracción libre del fármaco.

3) el nivel de acumulación del fármaco en un tejido determinado (reservorio). 3) el nivel de acumulación del fármaco en un tejido determinado (reservorio).

4) las características fisicoquímicas del fármaco (moléculas no ionizadas: 4) las características fisicoquímicas del fármaco (moléculas no ionizadas: mayor liposolubilidad).mayor liposolubilidad).

Farmacocinética

Metabolización

Transformaciones químicas que sufren algunos fármacos previa excreción.

Los procesos de biotransformación enzimática de los fármacos producen metabolitos más polares y menos liposolubles que disminuyen su volumen de distribución y permiten su excreción.

Los sistemas enzimáticos responsables de la biotransformación de muchos fármacos están localizados principalmente en el retículo endoplasmático liso del hígado (fracción microsomal). Pero también están presentes en otros órganos aunque en cantidades menores (riñón, epitelio gastrointestinal, cerebro, etc.).

Las reacciones de biotransformación enzimática se clasifican como reacciones de fase I o de fase II.

Farmacocinética

Reacciones de fase I

Convierten al fármaco original en un metabolito que puede ser farmacológicamente inactivo, menos activo o, en ocasiones, más activo que la molécula inicial.

El principal complejo enzimático que participa en estas reacciones es el citocromo P450 (más del 90% del metabolismo oxidativo).

El complejo CYP 450 metaboliza compuestos endógenos (esteroides, ácidos grasos, prostaglandinas) y exógenos (fármacos y xenobióticos), a través de procesos de oxidación, reducción e hidroxilación.

Clasificación CYP 450

1) Familia: ejemplo CYP 12) Subfamilia: ejemplo CYP 1A3) Isoenzima: ejemplo CYP 1A2

Farmacocinética

Citocromo P 450

En el ser humano se han identificado 50 enzimas citocromales, divididas en 18 familias y 43 subfamilias.

Principales familias CYP 450 metabolizadoras de fármacos y otros agentes exógenos son: CYP 1, CYP 2 y CYP 3.

El CYP 3A metaboliza aproximadamente el 50% de los psicofármacos, y se divide en CYP 450 3A4, 3A5, y 3A7.

El CYP 3A4 conforma el 30 % de todas las enzimas hepáticas aproximadamente. También se encuentra en el epitelio intestinal (efecto de primer paso).

El CYP 1A2 representa aproximadamente el 15% del total de enzimas CYP en el hígado.

El CYP 2D6 ( 2% de enzimas CYP hepáticas. También se encuentra en el SNC). Se ha observado que el 5-10% raza blanca y 1-2 % de asiáticos del sudeste son metabolizadores lentos.

Farmacocinética

Principales CYP involucrados en el metabolismo psicofármacosPrincipales CYP involucrados en el metabolismo psicofármacos

Farmacocinética

Sustratos, inhibidores e inductores del CYP 2D6Sustratos, inhibidores e inductores del CYP 2D6

Farmacocinética

Sustratos del CYP 2D6Sustratos del CYP 2D6

Farmacocinética

Sustratos, inhibidores e inductores CYP 3A Sustratos, inhibidores e inductores CYP 3A

Farmacocinética

Reacciones de fase II

Son reacciones de conjugación (acetilación, metilación, glucuronidación) realizadas por enzimas transferasas, que aumentan la polaridad de sus sustratos (metabolitos intermedios de las reacciones de fase I).

Las transferasas se encuentran principalmente en el hígado.

Algunas enzimas que participan en esta fase son: UDP-glucoroniltransferasas; Metiltransferasas; Sulfotransferasas; Glutatión-S-transferasas; N-acetiltransferasas.

Excreción

Los fármacos pueden ser eliminados del organismo en forma inalterada (excreción directa) o bien después de procesos de biotransformación (metabolización). Los órganos excretores, excluído el pulmón, eliminan los compuestos polares con mayor eficiencia que las sustancias con alta liposolubilidad. Estas últimas son eliminadas fácilmente sólo después de que han sido transformadas en compuestos más polares.

Tipos de excreción Excreción renal: la más importante para la eliminación de los fármacos y sus metabolitos.Excreción en heces: principalmente aquellas sustancias administradas por vía oral, o metabolitos excretados en la bilis y no reabsorbidos en el tracto intestinal.

Excreción en la leche materna: se pueden producir efectos farmacológicos indeseados en el lactante.Excreción pulmonar: eliminación de gases y vapores anestésicos. Ocasionalmente también pequeñas cantidades de otros fármacos o metabolitos.

Farmacocinética

Metabolización y excreción

Definición

Estudio de los procesos de interacción de sustancias farmacológicamente activas con sus sitios de acción en un organismo vivo. Así como también de las consecuencias bioquímicas y fisiológicas relacionadas con el efecto terapéutico y/o los efectos colaterales o adversos.

Mecanismos de acción de los fármacos

La mayoría de los fármacos ejercen sus efectos a través de su interacción con componentes macromoleculares (proteínas transportadoras y receptores de membranas celulares) de un organismo vivo. La interacción altera la función de estos componentes iniciándose una serie de modificaciones bioquímicas y fisiológicas que caracterizan la respuesta al fármaco.

Farmacodinámica

Farmacodinámica

Interacción fármaco-receptor

El complejo fármaco-receptor produce una respuesta biológica.

La magnitud de la respuesta generalmente es proporcional al número de complejos fármaco-receptor formados, y por tanto de la concentración del fármaco en ese nivel.

Propiedades fundamentales del fármaco para obtener la respuesta biológica:1) Afinidad: capacidad de un fármaco para formar el complejo fármaco-receptor.2) Actividad intrínseca: capacidad de un fármaco, una vez unido al receptor, de activarlo y producir el efecto farmacológico.

Según las características de afinidad y actividad intrínseca se puede hablar de tres tipos de fármacos:1) Fármacos agonistas: gran afinidad por el receptor y alta actividad intrínseca.2) Fármacos antagonistas: afinidad por el receptor pero sin actividad intrínseca. Por lo tanto bloquean los efectos normalmente inducidos por los fármacos agonistas.3) Fármacos agonistas parciales o de acción dual: dotados de afinidad pero con actividad intrínseca inferior a la del agonista puro. Se comportan como agonistas o antagonistas según las circunstancias.

PsicofarmacodinámicaPsicofarmacodinámica

Relaciones entre farmacocinética, farmacodinámica y efectos de los fármacos

Polimorfismos genéticos

Polimorfismos genéticos

Cada individuo presenta 3 mil millones de pares de bases en su genoma haploide. Al comparar dos individuos se encuentra una identidad genética de aproximadamente el 99.9%. El 0.1% del genoma restante es polimórfico y se debe a varios tipos de variaciones genéticas (delecciones, inversiones, polimorfismo nucleotídico simple).

Los polimorfismos farmacogenéticos resultan de la presencia de más de un gen alelo en el mismo locus genético dentro de una población determinada. Su prevalencia es mayor al 1%, y pueden condicionar más de un fenotipo farmacológico en la interacción fármaco-organismo (metabolismo de fase I y II, transportadores de membrana y receptores celulares).Usualmente son silenciosos, sin representar una desventaja evolutiva ni determinar una enfermedad (a diferencia de las mutaciones, que presentan una prevalencia menor al 1% tienen implicaciones en el fenotipo). Sus manifestaciones clínicas ocurren solamente cuando hay exposición a fármacos u otros xenobióticos que tienen como blanco los productos de los genes

polimórficos.

Farmacogenética, farmacocinética y farmacodinámica

Farmacogenética y farmacocinética

Metabolizadores lentos y variantes genéticas CYP 450Metabolizadores lentos y variantes genéticas CYP 450

Farmacogenética y farmacocinética

Polimorfismos genéticos de enzimas metabolizadoras (fases I y II)Polimorfismos genéticos de enzimas metabolizadoras (fases I y II)

Farmacogenética y farmacocinética

Farmacogenética y farmacocinética

Características generales de los metabolizadores lentos, Características generales de los metabolizadores lentos, intermedios, normales y ultrarrápidos.intermedios, normales y ultrarrápidos.

Farmacogenética y farmacodinámica

Polimorfismos genéticos de receptores de dopaminaPolimorfismos genéticos de receptores de dopamina

Fundamentos del manejo farmacológico antipsicótico

Los síndromes psicóticos, y en particular la esquizofrenia, han sido tratados con una amplia gama de medicamentos.

Elección (empírica) de un antipsicótico: dosis mínima efectiva; características del individuo (edad, sexo, estado fisiológico, enfermedades concomitantes, etc.); experiencias previas ante antipsicóticos; interacciones farmacológicas; MBE.

Características farmacogenéticas de los antipsicóticos

Farmacocinética (metabolización)

1) Polimorfismos genéticos enzimas fase I (CYP 3A y CYP 2D6): tipos de metabolizadores.

2) Polimorfismos genéticos enzimas fase II: tipos de acetiladores, etc.

Farmacogenética de fármacos antipsicóticos

CYP P450 3A

Sustratos, inhibidores e inductores CYP 3A Sustratos, inhibidores e inductores CYP 3A

CYP P450 2D6

Sustratos del CYP 2D6Sustratos del CYP 2D6

Farmacogenética de fármacos antipsicóticos

Características farmacogenéticas de los antipsicóticos

Farmacodinámica

1) Polimorfismos genéticos receptores dopamina (D2, D3, D4 y D5):- Variantes genéticas receptor D2 podrían relacionarse a mala respuesta ante clozapina y clorpromazina.- Variantes genéticas receptor D4 podrían relacionarse a mala respuesta frente a clozapina y olanzapina.- Variantes genéticas receptor D5: posible mala respuesta frente a risperidona.

2) Polimorfismos genéticos receptores serotonina:-Variantes genéticas del receptor 5 HT2A y receptor 5 HT2C podrían relacionarse con mala respuesta ante clozapina y aumento

peso secundario (5 HT2C).

Fin de la presentaciónFin de la presentación

Metabolización fármacos

Metabolización y excreción fármacos

Retículo endoplasmático de hepatocitoRetículo endoplasmático de hepatocito

Sir Archibald GarrodSir Archibald Garrod

Genoma humano

Polimorfismo nucleótido simple (PNS)

Polimorfismo nucleotídico simple

El polimorfismo nucleotídico simple (PNS) consiste en la presentación de un cambio en un solo par de nucleótidos, y representa el tipo de variación genética más frecuente (90%) en la secuencia de ADN del genoma humano. La variación en la secuencia de los nucleótidos se traduce en variaciones en la expresión genética (proteínas)

Algunos de los PNS pueden ser silenciosos, pero otros pueden estar relacionados con las diferencias individuales en la respuesta farmacológica y con la susceptibilidad genética a algunas enfermedades.

Tienen una frecuencia de presentación de aproximadamente 1 por cada 1000 pares de bases nucleotídicas, por lo que en el genoma humano ( 3 billones de pares de bases) habría alrededor de 3 millones de PNS. Actualmente se han identificado más de 1.8 millones de PNS.

Alelos

Componentes ADN

Expresión genéticaExpresión genética

Esquema de la expresión de genesEsquema de la expresión de genes

Expresión genética