farmacogenomica de reacciones de hipersensibilidad inducidas por medicamentos

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Presentacin de PowerPoint

Jessica Jannethe Lyons MolanoMaestra Gentica Humana IV semestreU. ROSARIO IV SEMESTRE - 2016

RESUMENReacciones de hipersensibilidad manifestaciones clnicas variables principalmente cutneas No predecibles -- etiologa gentica subyacenteFarmacogenmica / pruebas genmicas factores predisponentes / tratamientos personalizados seguridad MCH HLAAsociaciones Genticas SignificativasFactores de predisposicin gentica fuerte :Abacavir- Nevirapina Carbamazepina Alopurinol Leves agudas severas

INTRODUCCINRAM= 6-10% pacientes problema de salud pblica potencialmente amenazante para la vidaRAM = Respuesta nociva o no deseada a medicamentos administrados de manera estndar, en la dosis normal y por la va adecuada, con el propsito de prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad especfica TIPO AAccin farmacolgica del medicamentoDosis dependientePredecible Ms Comunes: efectos txicos, secundarios, adversos, interacciones TIPO BRx hipersensibilidadNo / menor dosis dependienteDeterminada por gentica del husped10-15% 5-10% hipersensibilidad: IgE / LT // Complejos inmunes /citotoxicidad Hipersensibilidad a medicamentos sin mecanismo inmune= No alrgicas

CLASIFICACIN GELL & COOMBSI Hipersensibilidad inmediata Anafilaxis, prurito, angioedema urticaria, broncoconstriccinII Citotoxicidad inmediata Discrasias sanguneas. Anemia Hemoltica, Trombocitopenia

III Complejos Ag-AC Complejos inmunes intravascularesIV Hipersensibilidad tarda Mediada por clulas T / expresin de citocinas. 4 subtipos

HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOSREACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS TIPO BProblema clnico. Sntomas objetivos reproducibles inician luego de exposicin a medicamento a dosis tolerada por personas normales pensando que se deben a mediacin inmunolgicaManifestaciones cutneas agrupadas en SCARSUrticaria, exantema, angioedemaSJSNETDRESSDIHS /HSSUno o varios rganos involucradosHgadoPulmonesAntiretrovirales, alopurinol, antiepilpticos, AINES, varios antibiticos

AINESfenitoinavancomicinaalopurinol

DRESS Reaccin a drogas con eosinofilia y sntomas sistmicos ( Rash + eosinofilia + sintomas sistemicos)DIHHpersensibilidad inducido pr droogas HSS sindrome de hipersensibilidad sistemica6

HLA REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TARDAS INDUCIDAS POR MEDICAMENTOSReacciones Tipo IV Mediadas por clulas T 3 das despus de la exposicin

Varios factores contribuyen a la susceptibilidad a medicamentos en los pacientes

LT pool MemoriaMHC HLAHLA: primeros en estimular cell T

MHC Polimrfico --- 3,6Mb --- 6p21.3 CD4CD8Poblacin Han China:HLA-B* 57:01 abacavir- hipersensibilidadHLA-B*15:02- SJS carbamazepina Predisposicin genticaCorrelacin genotipo/Fenotipo an deficiente*Futuro predecible/prevenible mejor definicin de fenotipos de respuesta a medicamentos

HLA papel directo en patogenesis de hipersensibilidad a medicamentos*Correlacion genotipo/ febnotipo deficiente por baja incidencia, dificultad para inscribir pacientes, muestras de pequeo tamao 8

ESTUDIOS HLA Y LA HIPERSENSIBIULIDAD A MEDICAMENTOS

MODELOS Y CONCEPTOS PARA RX DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOSMODELOCARACTERSTICASHAPTENO/ PROHAPTENO-Molcula pequea e inmunolgicamente neutral, se une a protena y se convierte en inmunognica*-Pro-haptenos: molculas se convierten en antignicas a travs de metabolismo de reactivos intermedios luego se unen de forma covalente haptenatos con protenas-Presentados por molculas HLA a cell T formando sinapsis inmunolgica-Re-exposicin: cell T memoria: rta inflamatoria 24-72h Ej. peniciniloides /penicilina ; nitrososulfametoxazol /sulfametoxazolp-i-Hapteno-Independiente / HLA-Dependiente, Rta inmune especfica- interaccin directa con R. Inmunes- no fase sensibilizacin 1.-Involucra un medicamento qumicamente inerte incapaz de formar uniones covalentes e interactuar directamente con cells T o MHCEj. formas no reactivas Lamotrogina, lidocana, sulfametoxazolREPERTORIO ALTERADO-Medicamentos alteran el reportorio de pptidos propios presentados a clulas T debido a la ocupacin de un sitio especfico dentro de la hendidura de unin del Ag de HLA llevando a Rta inmune.-Abacavir no modificado unin no covalente a ranura de unin de HLA-B*57:01 de manera especfica cambiando la hendidura de unin del Ag de HLA y alterando el repertorio de unin a HLA-B*57:01 .

Actualmente se han propuesto 3 modelos para explicar estimulo de cell T dependiente del MHC que lleva a respuestas inmunes.Hapteno: usualmente una molcula que no es inmunognica por su tamao se puede unir a protenas de alto peso molecular y convertirse en antigenica estimulando una respuesta del sistema inmune10

REACCIONES ADVERSAS CUTNEAS SEVERAS1. SNDROME STEVEN JOHNSON / NECROLISIS EPIDERMICA TXICA (SJS / NET)Mismo espectro de enfermedad SJS/NET amenaza para la vidaClnica erosin en membrana mucosa, lesiones objetivoPiel despegada NET 30% del rea total de superficie del cuerpo. En SJS