circulatia si metabolismul cerebral
TRANSCRIPT
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
1/52
CIRCULACIRCULAIAIA IIMETABOLISMUL CEREBRALMETABOLISMUL CEREBRAL
[email protected] Zgrean,
Laborator Neurotiine, Catedra Fiziologie,UMF Carol Davila Bucureti
mailto:[email protected]:[email protected] -
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
2/52
Premise
Oxigenul, ingredientul din aer fr de care nu
putem supravieui
Substratul oxidabil, consumat pentru producerea
de energie
Energie viabilitate celular
Oxigenul i substratul oxidabil depind de
perfuzia sanguin
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
3/52
De ce avem nevoie de oxigen? Suntem aclimatizai la paO2 a atmosferei n care trim:
O2 O2 O2 Metabolism aerob :
95% din ATP-ul cerebral este derivat dinfosforilarea oxidativ cerebral
Nu exist practic rezerve energetice cerebrale Oprirea fluxului sanguin cerebral:
- pierderea strii de contien n 10-20 sec- modificri ireversibile cerebrale n 3-5 min
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
4/52
De cnd tim c avem nevoie de
oxigenul din aer? 1660
Robert Boyle: deprivarea de aer duce la moarteaanimaluluiJohn Mayow: 1/5 din aerul ventilat este folosit pentrucombustie
1772Joseph Priestley i Carl Scheele: izolarea unui gaz ncare oarecii pot supravieui mai mult
Antoine Lavoisierdenumete acest gaz oxigen i iintuiete semnificaia fiziologic
1878
Paul Bert: hipoxemia cauzeaz ru de nlime ioxigenul este toxic la presiuni crescute
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
5/52Ions in the brain, Geor e Som en, 2004
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
6/52
CREIERUL= unul din organele cele mai active metabolic
38-48 mmoli ATP/min
doardoar2%2% din greutatea corpuluidin greutatea corpuluiddebit sanguin:ebit sanguin: 15%15% din debitul cardiacdin debitul cardiac
cconsum de Oonsum de O22:: 20%20% din consumul total de 250 ml Odin consumul total de 250 ml O22/min/mincconsum de glucozonsum de glucoz:: 25%25% din consumul totaldin consumul total
250 cal/min
1275 cal/min
ATPATP $$3,5 ml O2/100g/min
~ constant n stri de veghe sausomn
O2 utilizat preferenial pentru
oxidarea glucozei
1. Meninerea gradientelor
ionice i a potenialuluimembranar de repaus =meninerea excitabilitii.
2. Sinteza de noi molecule2. Sinteza de noi moleculecu rol structural saucu rol structural saufuncfunc ionalional
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
7/52
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
8/52
Cuplarea metabolismului neuronalcu fluxul sanguin cerebral
- metabolismuluimetabolismului conc. interstiiale a H+, CO2, K+
adenozinei- PaO2 < 50 mmHg ( pH perivascular, adenozinei)
relaxarea muchiului neted vascular extraciei de O2
rezistenei vasculare cerebrale disponibilului de O2
perfuziei sanguineperfuziei sanguine
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
9/52
Corelarea nivelului hipoxic
cu disfuncii ale SNCAltitudine (m) O2 (%) PaO2 (mm Hg) Status neurologic
Nivelul mrii 21 90 Normal1.500 17 80 Afectarea vederii nocturne
2.500-3.000 1514 5545 Afectarea memoriei de scurt
durati a proces. de nvare4.500-6.000 119 4030 Lips de discernmnt,
euforie, obnubilare
>6.000
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
10/52
Ce consum creierul?
GLUCOZ surse alternative...
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
11/52
Creierul este dependent de glucoz
GLUCOZA:GLUCOZA:
- metabolizare aerob obligatorieobligatorie pentru meninerea funciilor cerebrale
- utilizat pentru: producere de ATP (38 ATP/molec. de G)sintez de aminoacizi, proteine, lipide i glicogen
neurotransm. (glutamat, aspartat, GABA, Ach)
- utilizarea rapid a glucozei din snge (25% din consumul total de G)
- captare n exces cu 7% fa de necesarul energetic, depozitare foartesc
zut
sub form
de glicogen
- [G]i ~ 0
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
12/52
Transportori ai glucozei la nivel cerebral
Transport facilitat al glucozei,mediat de transportori specifici:
GLUT1 GLUT7
n creier: GLUT1, 3 i 5
BHE, astrocite, neuroni: GLUT1Neuroni: GLUT3
Microglii: GLUT5
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
13/52
CCi prefereni preferenialeiale
de metabolizare a glucozeide metabolizare a glucozein creiern creier Glucoz Glucoz-6-fosfat
1. Glicoliza = calea preferenial n creier
ciclul acizilor tricarboxilici2. Calea pentozo-fosfailor
3. Glicogeneza
n mic msur are loc metabolizarea glucozei i prin gluconeogenez
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
14/52
Suferina hipoglicemic cerebral
Hipoglicemia cretere tranzitorie & susinut aconcentraiilor extracelulare ale glutamatului, GABA i
dopaminei
Utilizarea aminoacizilor (glutamat i glutamin) ca
substraturi energetice alternative insuficien a neurotransmisiei glutamatergice,acetilcolinergice sau GABA-ergice nsoit de apariia
undelor lente pe EEG
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
15/52
MEC: substraturi alternative la glucoz
Corpi cetonici (acetoacetat, -hidroxibutirat)
Acizi grai
Aminoacizi (disponibilitate sczut)
Lactat i piruvat (n cond. de activitate neuronal crescut)
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
16/52
Utilizarea cerebral a corpilor cetonici
Corpii cetonici:- substrat normal utilizat la NN i sugari (30-70% din MEC)- substrat de supravieuire n absena glucozei, n condiiide cetonemie, la aduli
Utilizarea corpilor cetonici decurge cu un consum > de O2
la o rat dependent de disponibilitatea lor sistemic
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
17/52
Rezerve energetice cerebrale
ATP:3 moli/gn absen
a glucozei, ATP se consum
n
66 sec...
prin regenerarea din 2 ADP, ATP se consum n 99 sec...
Fosfocreatinina (PCr):3-5 moli/gform labil de depozitare a energiei
la pH fiziologic funcioneaz ca regenerator al ATP-uluiPCr + ADP + H+ creatinin + ATP consumul ATP n 2020 sec...
Glucoza i glicogenul ...
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
18/52
Procese consumatoare de energie n SNC
Meninerea gradientelor electrochimice transmembranare ia potenialului membranar prin transportul ionic activ(50% din consumul energetic este utilizat de pompe:
Na+/K+-ATPaza, pompa de Ca2+)
Sinteza de neurotransmitori i macromolecule Activitatea sinaptici recaptarea neurotransmitorilor
Transportul axonal Meninerea integritii structurale, celulare i tisulare
Si t b lSi t b l l t t l il t t l i i t t l ii t t l i
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
19/52
Sinteza cerebralSinteza cerebrala glutamatuluia glutamatului i aspartatuluii aspartatuluiGlutamatul i aspartatul:
- nu trec BHE- sintetizai cerebral din glucozi ali precursori- sintezi metabolizare: n astrocite i neuroni
-KGDH = -ketoglutarat-dehidrogenazGAD = decarboxilaza ac. glutamic
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
20/52
Metabolismul glutamatului
A
Transportori ai glutamatului:
EAAC1 transportor pentru AAEGLT-1 transportor al glutamatului
GLAST transportor al glutamatului
i aspartatului
1 - transaminaz2 - glutamin sintetaz
3 - glutaminaz
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
21/52
Neurotransmisia glutamatergic:
corelaii neuron - astroglie
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
22/52
Rolul astrocitelor n metabolismul cerebral
Astrocitele perivasculare: rol n fluxul de substrat energetic
ctre neuroni Astrocitele perisinaptice: tampon pentru K+, H+
recaptare neurotransmitori
Rezerve de glicogen (conin glicogen-sintetaz) Numr sczut de mitocondrii, rezisten mai bun la
hipoxie/ischemie
...
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
23/52
Contribuia astrocitar la metabolismul
cerebral al glucozei rata bazal de utilizare a glucozei (determinare PET, cu 2-DG radioacticv)
n astrocite: 10-20 nmol/mg/min
n neuroni: 6 nmol/mg/min
numrul mai mare al astrocitelorcomparativ cu cel al neuronilor
cretere semnificativ a metabolizrii G nastrocite n timpul activitii neuronale
Astrocitele asigurAstrocitele asigur substratul energetic necesarsubstratul energetic necesar
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
24/52
Astrocitele asigurAstrocitele asigursubstratul energetic necesarsubstratul energetic necesarneuronilor,neuronilor,n funcn funcie de starea de activitateie de starea de activitate
Activitatea neuronal
recapt. astrocitar a glutamat
[Na+]i
activarea Na+
, K+
-ATPazei
[ATP]i astrocitar
(+) activitatea fosfofructokinazei
rata captrii i a metabolizriiglucozei la nivel astrocitar
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
25/52
Intermediari metabolici eliberaIntermediari metabolici eliberai de astrocitei de astrocite
Lactat:- sistem de transport specific,saturabil, prin membrana
neuronal- 18 molec ATP/1 molec piruvat
Piruvat
-ketoglutarat Citrat malat
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
26/52
Rolul astrocitelorRolul astrocitelorn metabolismul glicogenuluin metabolismul glicogenului
Glicogenul - tampon metabolic n timpul activitilorfiziologice cerebrale.
Rata de consum/rennoire a glicogenului cerebral estefoarte rapid, dependent de activitatea sinaptic.
Glicogenoliza n ariile cerebrale activate este declanatprin aciunea receptor-mediat a unorneurotransmitori:
monoaminele (noradrenalin, serotonin, histamin),peptide (VIP - vasoactive intestinal peptide, PACAP pituitary adenylate cyclase activating peptide),adenozina
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
27/52
CIRCULAIA CEREBRAL
Aport sanguin cerebral:
- artere carotidiene- sistem vertebrobazilar
Flux sanguin cerebral = 750 - 1000 ml/min Capacitatea complex de adaptare a circulaiei
cerebrale:
- anatomic, prin prezena multiplelor vase colaterale decomunicare i a unor modele de organizare regional adistribuiei microvascularizaiei cerebrale
- funcional, prin modularea fin a perfuziei sanguine nfuncie de rata metabolic cerebral
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
28/52
ORGANIZAREA MACROSCOPIC A
CIRCULAIEI CEREBRALE ARTERIALE
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
29/52
POLIGONUL WILLIS
RAMURI PRINCIPALE CORTICALE
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
30/52
RAMURI PRINCIPALE CORTICALE
I RELAIILE LOR SPAIALE
SSA - spaiu subarahnoidian, A - artere,P - pia mater, SSP - spaiu subpial, C - creier
UNITATEA NEURO VASCULAR
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
31/52
UNITATEA NEURO-VASCULAR
CI DE COMUNICARE NTRE SNC I
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
32/52
CI DE COMUNICARE NTRE SNC I
CIRCULAIA SISTEMIC
capilar sanguin din organele circumventriculare(absena BHE, transport neuropeptide)
SNGE ARTERIALCEREBRAL I SPINAL INTERSTIIUCEREBRAL
capilar cerebral: barier hematoencefalic (BHE)
capilar coroidian: barier hematolichidian (BHL)
LCR ependim
COMPARTIMENT INTRACELULARAL CREIERULUI:
neuroni neuroglie
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
33/52
CAPILARELE CEREBRALE
formeaz o reea anastomotic 3D
distana intercapilar variaz cu cererea local deoxigen, funcie de numrul de neuroni i dedensitatea sinaptic
de 3x mai > n cortexul cerebral dect nsubstana alb
sunt sediul barierei hematoencefalice
BARIERA HEMATOENCEFALIC (BHE)
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
34/52
BARIERA HEMATOENCEFALIC (BHE)
ISTORIC
1885: Paul Ehrlich inj. i.v. a coloranilor vitali marcheaztoate organele, nu i creierul
1901: Edwin Goldmann adm. albastru trypan direct n LCR
colorarea exclusiv a creierului i a mduvei spinrii BHE i BHL limiteazbidirecionaltransportulcompuilor polari
1950: ME dezvluie ultrastructura microvascularizaieicerebrale i a plexurilor coroide.
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
35/52
CE ESTE BHE ?
Endoteliul capilarului cerebral
Interfa ntre esutul nervos i snge
Barier selectiv, bidirecional integritatea BHEeste esenial pentru meninerea homeostaziei SNC
ALTE CAPILARE CEREBRALE
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
36/52
ALTE CAPILARE CEREBRALE,N AFARA BHE
Bariera hemato-lichidian (BHL), mai permisivcomparativ cu BHE:
- comunicare snge - lichid cefalorahidian (LCR) - mediuintracerebral- la nivelul capilarului plexurilor coroide, sediul i locul de
formare a 70% din LCR.
Capilare fenestrate: organe circumventriculare(organ subfornical, organul vascular al laminei terminale, eminenamedian, lobul posterior al pituitarei, glanda pineal, organulsubcomisural, area postrema)
- importan funcional: semnalizare bidirecionalSNC circulaie sistemic
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
37/52
CAPILARUL CEREBRAL AL BHE
- Grosimea peretelui capilar: 0,3 m- Procesele astrocitare acoper 99% din membrana bazal.
Particulariti BHE1 absena FENESTRAIILOR
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
38/52
1. absena FENESTRAIILOR2. COMPLEXE JONCIONALE:
Jonciuni strnse (zonula occludens) &Jonciuni aderente3. numr sczut de VEZICULE DEPINOCITOZ4. prezena SISTEMELOR DETRANSPORT specializate, saturabile,stereospecifice (ex. transportul selectiv aDhexozelori L- aminoacizilor)5. distribuie asimetric a structurilor
proteice membranare i a sistemelor detransport ionic POLARIZAREAMEMBRANEI celulelor endoteliale6. numr crescut de MITOCONDRII7. nivel crescut al enzimelor intracelularecare formeaz o BARIERENZIMATIC:-glutamil transpeptidaza,decarboxilaza L-aminoacizilor aromatici,pseudocolinesteraza
metab subst. plasmatice i cerebrale8. prezena PERICITELOR, celuleperivasculare cu rol fagocitic
COMPLEXELE JONCIONALE ALE BHE
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
39/52
COMPLEXELE JONCIONALE ALE BHE
Tipuri:
1. Ocluzive, strnse
proteine asociate: ZO-1, ZO-2, cingulin, 7H6 antigen,occludina (prot. reglatoare a creiprezen crete rezist. el. a jonciunii)
2. Adherens
cadherine (E,P,N)catenine , , (intracitoplasmatic)
Roluri:crete rezistena electric transendotelial (1.500 ohmxcm2)
permeabilitate sczut la compuii ionici
menine pasajul paracelular al moleculelor de oparte i de alta a BHE la un nivel extrem de redus
BARIERA HEMATOLICHIDIAN (BHL)
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
40/52
BARIERA HEMATOLICHIDIAN (BHL)
Plexurile coroide sunt componenta principal a BHLi principala cale de acces a substanelor hidrofile dinsnge spre creier.
LCRLCRformat: 70% la nivelul plexurilor coroideformat: 70% la nivelul plexurilor coroide
30% transependimar & prin spa30% transependimar & prin spaiile Virchowiile Virchow--RobinRobin0,30,3 -- 0,4 ml/min (5000,4 ml/min (500 600 ml/zi)600 ml/zi)volum total: 140 mlvolum total: 140 mlroluri principale:roluri principale:
menmeninerea homeostaziei cerebraleinerea homeostaziei cerebraleasigurasiguramortizarea mecanicamortizarea mecanictransportul neurohormonilor din LCRtransportul neurohormonilor din LCRn sngen snge
CIRCULAIA CEREBRAL: PARAMETRII
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
41/52
CIRCULAIA CEREBRAL: PARAMETRII
Debitul sanguin cerebral (DSC)DSC la om 5055 ml/100 g/min, 700770 ml/minDSC cortical: 80 ml/100 g/min; DSC substan alb: 20 ml/100 g/min
Volumul sanguin cerebral (VSC) = capacitatea patului vascularcerebral; 100 ml; permite rennoirea sngelui cerebral de 8-11/ min
Presiunea de perfuzie cerebral (PPC): fora de propulsie a
sngelui n patul vascular cerebral= diferena dintre presiunea arterial medie i presiunea venoas
intracranian (pvi = 510 mmHg) ~ 80 100 mmHg
Rezistena vascular cerebral (RVC)= suma factorilor care se opun trecerii fluxului sanguin prin patulvascular: presiunea intracerebral, vscozitatea sngelui, tonusulvaselor cerebrale, calibrul vaselor cerebrale
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
42/52
REGLAREA CIRCULA
IEICEREBRALE
reglarea circulaiei cerebrale - sistemic & local
- nervos i umoral
particulariti:
intervenia prompt i adecvat a factorilor locali decontrol, n relaie cu dependena critic a creieruluifa de supleerea cu O2 i glucoz
CONTROLUL NERVOS
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
43/52
CONTROLUL NERVOS
AL CIRCULAIEI CEREBRALELa nivel sistemic, prin reglarea TA: centri refleci cardio-vasculari bulbo-pontini controlul circulaiei cerebrale prin modularea TA la valori
care s asigure un gradient presional adecvat n vaselecerebrale (p.a. medie n limitele autoreglrii circulaieicerebrale = 60140 mmHg la normotensivi)
La nivel local, prin inervaia vaselor cerebrale de ctre: fibre nervoase simpatice fibre nervoase parasimpatice fibre nervoase senzitive posibil de fibre ce provin din ci nervoase centrale:
mediaie posibil: neuropeptide (NPY, VIP, SP i CGRP),NO, etc.
Inervaia aa. cerebrale de ctre sistemul nervos autonom(simpatic & parasimpatic) i de ctre nervii senzitivi.
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
44/52
( p p p ) Endoteliul poate produce oxid nitric (NO), endotelin (ET), EDHF
(endothelium derived relaxing factor), care pot influena tonusulvascular.
Nervi perivasculari ai arterelor cerebrale la om. Ramuri
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
45/52
pale arterei comunicante posterioare: imunohistochimie
pentru (a) NPY, (b) VIP, (c) SP i (d) CGRP.
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
46/52
Inervaia simpatic Originea fibrelor simpatice: ggl. cervical superior
Distribuia i funcia terminaiilor nervoase simpaticescade odat cu diminuarea calibrului vascular.
Receptorii adrenergicidin muchiul neted al vaselorcerebrale de rezisten au o densitate mai mic i suntmai puin sensibili la stimulare, comparativ cu receptoriiadrenergici din alte segmente vasculare
Determin vasoconstricie cerebral, de 10 ori maipuin intens dect cea din alte teritorii vasculare
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
47/52
Inervaia PS Originea probabil a fibrelor PS:
ggl sfenopalatin, otic, miniggl carotidei interne
Tipuri de neurotransmitori:
- acetilcolin (Ach), NO- peptidul intestinal vasoactiv (VIP):ac > la nivelul arterelor de calibru mic, legndu-sede receptorii VIP ai celulelor musculare netede
- peptidul histidin isoleucin (PHI)
- neuropeptidul Y
Determin relaxarea vaselor cerebrale
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
48/52
Inervaia senzitiv Originea fibrelor senzitive: ggl. trigeminal
Mediatori: substana P, CGRP, neurokinina A (NKA),CCK, galanina
Determin vasodilataie cerebral
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
49/52
Inervaia prin fibre de origine cortical
Origine n neuronii corticali bipolari, ale cror prelungirise distribuie arterelor piale
Mediatori: VIP
Rol: corelarea DSC local cu metabolismul neuronal
(vasodilataie n condiiile creterii metabolismuluineuronal)
REGLAREA MIOGEN A
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
50/52
CIRCULA
IEI CEREBRALE
Independent de prezena endoteliului, vasele sanguine
cerebrale sunt miogenic active
Parametru = tensiunea peretelui vascular
Finalitate = meninerea constant a fluxului sanguin ntimpul variaiilor presiunii de perfuzie cerebral
Vasele cerebrale de rezisten se dilat cu scderea p.a.i se contract cnd aceasta crete
Rspunsul vascular activ tinde s meninn limitenormale tensiunea din peretele arterial
CONTROLUL METABOLIC AL
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
51/52
CONTROLUL METABOLIC AL
CIRCULAIEI CEREBRALE
Cuplarea metabolismului cu fluxul sanguin cerebral:
- creterea conc interstiiale a H+, CO2, K+ i a adenozinei
- scderea PaO2 sau a concentraiei de Ca2+
produc o relaxare a muchiului neted vascular, cu
scderea rezistenei vasculare cerebrale i cretereaperfuziei sanguine
Vulnerabilitatea selectiv
-
8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral
52/52
Vulnerabilitatea selectiv Creier - cord rinichi ficat intestin Neuroni cel. gliale cel. endoteliale Neuroni hipocampici (CA1, CA3, DG), cel. Purkinje, neuroni corticali
piramidali...
Cauze:rata metabolic crescut / nivel de activitate
temperaturarhitectur vascularproprieti intrinseci celulare: exprimarea diferitelor canale ionice, carspuns la expunerea excitotoxic, stres oxidativ
reglarea calciului intracelularvrsta