CÁTEDRA "B" DE CITOLOGÍA, HISTOLOGÍA Y EMBRIOLOGÍA – F.C.M. – U.N.L.P.

Autor Responsable: Prof. Dra. Gloria CONSOLE- Diseño y Edición Pablo DEGREGORI

® Cátedra “B” de Citología, Histología y Embriología. Facultad de Ciencias Médicas. U.N.L.P. 2015. Reserva de derechos. Quedan reservados todos los

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Med. Marhta VIDAL

1. HIPÓFISIS: La hipófisis o pituitaria está localizada en una concavidad del esfenoides denominada silla turca y cumple una función integradora neuroendocrina, regulando glándulas periféricas y tejidos blanco hormono-dependientes. Actúa sobre el metabolismo, la reproducción y el crecimiento tisular.

La hipófisis proviene de dos esbozos embrionarios: A) Epiblástico: aparece como un espesamiento localizado del techo del estomodeo, tomando la forma de un divertículo aplanado transversalmente que se denomina bolsa de Rathke. Se extiende en profundidad y se pediculiza (semanas 6 a 8) forma un canal hipofisario abierto en la cavidad bucal primitiva estomodeo. B) Neuroblástico: toma la forma de un divertículo que crece a partir del piso del diencéfalo formando un saco infundibular (semana 5) que se extiende hacia la bolsa de Rathke. Al final de la semana 6, ambos esbozos están en contacto. La bolsa de Rathke se cierra y el canal hipofisario se transforma en el tracto faringo-hipofisario, que desaparecerá cuando se desarrolle el esbozo cartilaginoso del esfenoides.

La bolsa de Rathke presenta dos hojas: a) Hoja anterior: sufre una gran actividad mitótica y tiende a desarrollarse lateralmente. Al final de la semana 6, presenta dos divertículos laterales y uno ántero-medial. En el curso del tercer mes de vida intrauterina, la hoja anterior proliferante constituye el lóbulo anterior que diferencia las poblaciones somatotropa (hormona de crecimiento: GH), lactotropa (prolactina: PRL), gonadotropa (folículo-estimulante: FSH; luteinizante: LH), tirotropa (tirotrofina: TSH), corticotropa (corticotrofina: ACTH) y folículo-estelar (interleuquinas: IL). La cavidad residual tiende a borrarse. b) Hoja posterior: permanece en estado de reposo. El esbozo neuroblástico conserva su relación con la vesícula diencefálica; la extremidad distal se elonga y toma contacto con las áreas laterales de la hoja anterior de la bolsa de Rathke. El eje está ocupado por una cavidad elongada denominada receso infundibular. El

tejido mesenquimático rodea a los esbozos y diferencia los vasos sanguíneos que se extenderán hacia el macizo celular en desarrollo. La cápsula conjuntiva que rodea a la glándula queda constituida en la semana 12. Partes de la hipófisis: - Adenohipófisis: a) lóbulo anterior o pars distalis (PD). b) lóbulo intermedio o pars intermedia (PI). c) lóbulo infundíbulo-tuberal o pars tuberalis (PT).

- Neurohipófisis: d) eminencia media (EM). e) tallo infundibular (TI). f) lóbulo posterior o pars neural (PN).

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Biología molecular-histogénesis: el desarrollo embriológico de la pituitaria implica el estudio de un modelo que contempla las señales extrínsecas de morfogénesis y los programas de determinación intrínsecos. Las señales extrínsecas proporcionan morfógenos secretados con el fin de crear un microambiente determinante de los diferentes tipos de células progenitoras, con inducción de eventos proliferativos o apoptóticos. Estas señales

son mediadas a través de una familia de moléculas, tales como el factor de crecimiento transformante (TGFβ),

factores de crecimiento epidérmico (EGFs), Wnts, hedgehogs, factores de crecimiento fibroblástico (FGFs) y retinoides. Dichas señales son luego trasladadas a los programas de determinación intrínsecos, a través de la expresión de reguladores transcripcionales específicos de cada tipo celular. La pituitaria madura comprende tres lóbulos. El anterior e intermedio contiene células secretantes de hormonas y deriva del ectodermo oral, mientras que el lóbulo posterior, con proyecciones axonales hipotalámicas, deriva del ectodermo neural. Los seis tipos celulares secretorios están espacial y temporalmente determinados durante la embriogénesis. Las poblaciones corticotropas y melanotropas crecen dorsalmente, mientras las somatotropas y lactotropas lo hacen en el campo intermedio, mientras poblaciones tirotropas y gonadotropas proliferan ventralmente. El comienzo de la organogénesis (8.5 días) se inicia con un engrosamiento del ectodermo del estomodeo, que se invagina para formar la bolsa de Rathke, acompañándose de numerosos gradientes de señales. Se liberan

sonic hedgehog (Shh) y Pit 1/2 en el ectodermo oral. A los 9 días se expresa la proteína morfogenética ósea (BMP4) en el diencéfalo ventral, mientras que a los 10.5 días se inicia la liberación del factor de crecimiento fibroblástico (FGF8), que establece la expresión de factores de transcripción incluyendo el Lhx3 y Nkx 3.1. En esta fase inicial, el Shh está excluído de la bolsa de Rathke, creándose un compartimiento molecular entre el ectodermo oral y el ectodermo de la bolsa. El BMP2 (10.5 a 11.5 días) antagoniza a la cordina ubicada en el mesénquima caudal, manteniendo un gradiente ventro-dorsal, en el que se expresan factores de transcripción tales como GATA-2, Isl-1 y P-Frk. A los 12.5 días, las líneas celulares están posicionalmente determinadas, con el campo de expresión de Pit-1, limitado por presuntas somatotropas (S), lactotropas (L) y tirotropas (T). También se detectan las corticotropas (C), tirotropas del extremo rostral (Tr), gonadotropas (G) y melanotropas (M). Se ha establecido un modelo de líneas celulares pituitarias en respuesta a gradientes morfogénicos. Las células primordiales están comprometidas en una línea pituitaria a través de la expresión de Lh3/ P-LIM, los que

pueden requerir los factores FGF8, BMP4 y Shh. El Pitx2 es necesario para la expansión de estos precursores dentro de la bolsa de Rathke, con Prophet de Pit-1 (Prop-1), requerido para la proliferación y determinación de al menos cuatro de los tipos celulares del área ventral-intermedia. El Pit-1 es luego requerido para la determinación del destino de tres tipos celulares (somatotropas, lactotropas y tirotropas), mientras que el GATA-2 sería necesario para las líneas celulares tirotropa y gonadotropa, basado en la ausencia o presencia de Pit-1, respectivamente.

DESARROLLO DEL SISTEMA ENDOCRINO - E14

2. EPÍFISIS: La epífisis o glándula pineal está constituida por una evaginación sagital ubicada en el extremo posterior del techo del diencéfalo. Es una glándula fotosensible y produce hormonas que regulan la actividad gonadal estacional. El principal producto de secreción en el ser humano es la melatonina Histogénesis: diferencia pinealocitos, neuroglías, fibras nerviosas y capilares sanguíneos.

3. TIROIDES: Glándula tiroides: es la primera glándula que aparece en el embrión (día 24), a partir de un engrosamiento endodérmico medial en el piso de la faringe. Luego forma un divertículo tiroideo que desciende por el cuello y está conectada con la lengua mediante el conducto tirogloso. Se bifurca en su extremo distal y origina dos lóbulos y un istmo ubicados por delante de la tráquea. El conducto tirogloso desaparece y su abertura proximal queda como el agujero ciego lingual. Histogénesis: la masa sólida de células endodérmicas se transforma en una red cordonal que luego se divide en folículos secretores (células foliculares) con coloide central. Se forma tiroglobulina que luego capta yodo y es capaz de sintetizar hormonas tiroideas. Las células parafoliculares (células C calcitonina que descienden la calcemia) provienen de células de los cuerpos ultimobranquiales que reciben células provenientes de las cresta neurales.

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4. PARATIRODES (4 glándulas): secretan parathormona que aumentan la calcemia. Paratiroides superiores (2): se originan en la cuarta bolsa faríngea (ala dorsal hueca). Pierden conexión con la faringe y se ubican en la superficie dorsal de la glándula tiroidea. Paratiroides inferiores (2): se originan en la tercera bolsa faríngea (ala dorsal hueca). Pierden conexión con la faringe y migran al cuello arrastradas por el timo en desarrollo, ubicándose en la superficie dorsal de la glándula tiroidea. Histogénesis: el epitelio endodérmico de las porciones dorsales de las bolsas faríngeas 3 y 4 forman nódulos

pequeños que diferencian células principales y el mesénquima contribuye dando una rica vascularización capilar. 5. SUPRARRENAL: Corteza suprarrenal: tiene origen mesodérmico (semana 6): agregado de células mesenquimáticas entre la raíz del mesenterio dorsal y las gónadas en desarrollo mesotelio de la pared abdominal posterior. Histogénesis: al nacer se diferencian las capas glomerular (mineralocorticoides) y fascicular (glucocorticoides). La reticular (esteroides sexuales) se observa al tercer año de edad. La corteza es grande hasta el nacimiento y luego se reduce. Médula suprarrenal: origen neuroectodémico: sus células provienen de las crestas neurales, migran a los ganglios simpáticos vecinos y llegan a la médula de la glándula.

Histogénesis: permanece pequeña hasta el nacimiento y va a diferenciar neuronas simpáticas modificadas (células cromafines: adrenalina-noradrenalina), neuronas ganglionares multipolares, fibras nerviosas y vasos sanguíneos.

DESARROLLO DEL SISTEMA ENDOCRINO - E14

5. PÁNCREAS:

Los brotes pancreáticos ventral y dorsal nacen a partir del endodermo, a nivel de la porción caudal del intestino anterior (duodeno). El brote pancreático dorsal aparece primero y luego el brote pancreático ventral que se desarrolla cerca de la entrada al colédoco. A medida que el duodeno gira y toma forma de C, la yema pancreática ventral es arrastrada con el colédoco hacia el dorso (6ª semana) y el brote pancreático ventral queda ubicado por debajo del brote pancreático dorsal. Ambos esbozos desembocan separadamente en el duodeno. En un embrión de 7ª semana, los conductos excretores y ambos brotes pancreáticos se fusionan. El esbozo ventral forma la parte inferior de la cabeza del páncreas, mientras que el resto del órgano se origina a partir del brote dorsal. Al fusionarse las vías excretoras, el conducto del brote pancreático ventral, unido con la porción distal del conducto del brote dorsal, forman el conducto principal o de Wirsung, que se abre en el duodeno conjuntamente con el colédoco, en la carúncula mayor. La porción proximal del conducto del brote

dorsal origina el conducto accesorio de Santorini, que en algunos casos puede desembocar separadamente en el duodeno, a nivel de la carúncula menor. El parénquima pancreático forma al comienzo una red cordones que se canalizan para desarrollar los acinos. Los islotes pancreáticos se originan a partir de grupos de células situadas entre los acinos. El conectivo y los tabiques interlobulillares se desarrollan a partir del mesodermo lateral esplácnico.

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Biología molecular: se sabe que la notocorda, a través del FGF2 y de la activina, inhibe las moléculas de señal Shh e Ihh, que son mediadores tempranos de los centros organizadores. Dicha inhibición permite que, en la zona del intestino primitivo donde se desarrolla el páncreas, se exprese Hb9. Además, se expresa el factor de transcripción PDX1, fundamental para la maduración del tejido endocrino. El endodermo genera folistatina que estimula la diferenciación del mesénquima vecino y promueve el

desarrollo páncreas exocrino e inhibe el crecimiento del páncreas endocrino. Además, el Isl1 induce al mesénquima del brote dorsal, así como la formación de islotes pancreáticos. Al principio, los brotes pancreáticos están formados por células indiferenciadas, sin enzimas ni hormonas. Luego se originan células protodiferenciadas, en las que se expresa el PDX1 que origina la diferenciación de las células precursoras endocrinas (PDX1, Ngn3, NeuroD, Isl1 y Pax6) y exocrinas. Las células postmitóticas endocrinas se diferencian finalmente en células secretoras de glucagón (alfa), insulina (beta), somatostatina (delta) y polipéptido pancreático (PP), siguiendo el orden mencionado. Por otra parte, las células precursoras exocrinas, que expresan PDX1 y p48, ya contienen varias enzimas pancreáticas en poca cantidad. Estas células se diferencian en células postmitóticas acinares, positivas para el p48, que contienen gránulos de zimógeno, y en las cuales se detectan las enzimas digestivas pancreáticas. La diferenciación de las células precursoras está mediada por el sistema NOTCH, que inhibe la línea endocrina y

estimula la exocrina. Durante la 8ª semana existen células que coexpresan insulina, glucagón y somatotastina. Esa coexpresión disminuye luego de la 9ª semana. Finalmente, cada tipo celular produce y segrega su hormona definitiva. Durante la 11ª semana, ambos componentes: acinos e islotes pancreáticos están definidos. La insulina comienza a secretarse a las 10 semanas.