carole beaumont inserm u1149 centre de recherche sur l ... · irida anémie microcytaire,...
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Carences martiales : mécanismes moléculaires
Carole BeaumontINSERM U1149
Centre de Recherche sur l’Inflammation – Paris MontmartreUniversité Paris Diderot, site Bichat
Paris
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Carence nutritionnelle en fer
Augmentation physiologique des besoins en fer (grossesse, adolescence)
Saignements, hémolyse
Maladies inflammatoires de l’intestin
Inflammation
Helicobacter pylori
Obésité
Les principales causes d’anémie microcytaire acquise
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Anémie microcytaire hypochrome génétique
Déficit de synthèseChaîne globine (hémoglobinopathies)
Hème (porphyries, fer)
Déficit d’utilisation du fer au niveau de la mitochondrie
Défaut de la voie d’acquisition du fer par érythroblastes
Défaut de disponibilité du fer (carence tissulaire)
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1-2 mg Fe/j
25-30 mg Fe/j
25-30 mg Fe/j
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Carence en fer
Hypoxie
Epo HémolyseSaignementsDysérythropoïèse
Hepcidine
Surcharge en fer
Inflammation
Régulation de l’expression de l’hepcidine
- +
Stimulationérythropoïèse
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DMT1
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Anémie microcytaire hypochrome génétique
Déficit de synthèseChaîne globine (hémoglobinopathies)
Hème (porphyries, carence en fer)
Déficit d’utilisation du fer
Anémie sidéroblastique
ALAS2SCL25A38
GRX5
Défaut de la voie d’acquisition du fer par erythroblastes
DMT1STEAP3
Sec15L1Mitoferrine
Défaut de disponibilité du fer
Iron Refractory Iron Deficiency AnemiaIRIDA
Sidéroblastes en couronne
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une dizaine de cas dans le monde anémie néonatale microcytaire, hypochrome +/- sévère suivant les mutations développement précoce d’une surcharge en fer hépatique
Mutations DMT1Une autre forme de « iron loading anemia »
(Iolascon et al., Blood 2006)
N941S
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Iron-Refractory Iron Deficiency Anemia IRIDA
Anémie microcytaire, hypochrome, apparaissant dès la petite enfance
Carence en fer (saturation Tf 2-5 %)
Réfractaire au traitement martial par voie orale, partiellement corrigée par fer i.v.
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Du et al., Science 2008
La souris Mask
Alopécie du tronc
Anémie microcytaire hypochrome, carence en fer
déficit d’absorption intestinale du fer
synthèse d’hepcidine anormalement élevée
Mutation deTMPRSS6 codant pour la Matriptase 2 (MT-2)
N CUB CUB L L LSerine protease
domain C
LDLR motifTM
MT-2: sérine protéase transmembranaire de type II
SEA
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Folgueras et al., Blood 2008
Souris KO Tmprss6
Hepcidin mRNA
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TMPRSS6 mutations in patients
with Iron Refractory Iron Deficiency Anemia
Finberg et al., Nature genetics, 2008Urinary Hepcidin levels > normal
LDLR motifs
N CUB L L LSerine protease
domain C
TM
SEA CUB
Y393XG442R
E461fs
D521NA605fs
K636fs R774C
IVS16+1G>C
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De Falco et al., Haematologica 2013
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0
200
400
600
800
1000
IRIDA
Ganz et al., Blood 2008 Intrinsic Life Sciences, CA
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Corrélation ELISAc /LC-MSMS
CONTACT : Dr Thibaud LEFEBVRE , CFP, Hôpital Louis Mourier, Colombes
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 100 200 300 400 500 600
LC
-MS
MS
lmr
ELISAc
LC
-MS
MS
ELISAc
Carence martiale
IRIDA
Inflammation
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0 2 4 6 8 10 12 14 160
2
4
6
8
10
12
14
femalesmales
Hb (g
/dL)
0 2 4 6 8 10 12 14 160
20
40
60
80
100
MCV
(fL)
Paramètres hématologiques
Age (years) Age (years)
A. Iolascon (non publié)
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0 10 20 30 40 50 600
5
10
15
20
25
Age (years)
Tf s
atur
atio
n (%
)
0 10 20 30 40 50 600
100
200
300
Age (years)
seru
m fe
rriti
n (µ
g/L)
Statut martial
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Réfractaire au fer oral
Réponse partielle au fer intra-veineux avec réponse retardée mais prolongée
Effet bénéfique de l’acide ascorbique?
Réponse variable suivant la mutation?
Réponse au traitement
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0 5 10 15 20 25 30 3550
60
70
80
MCV(
fL)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 128
9
10
11
12
13
14
Hb (g
/dL)
0 5 10 15 20 25 30 358
9
10
11
12
13
14Hb
(g/dL
)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1250
60
70
80
MCV
(fL)
Fumafer® Ferrostrane®Venofer®
Temps (mois)Temps (mois)
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25
HJV
mock mock wt Y418C L235P P76 R576A E114KMT-2 FLAG
-HJV
Etudes fonctionnelles de MT-2
Transfections de HJV et MT2-flag dans HuH7
HJV
Milieu de culture
-FLAG
(F. Guillem et L. Silvestri)
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Activation de MT-2 par la carence en fer?
• Activation transcriptionelle par HIF1
• Endocytose?
• Par interaction avec HAI-2, a Kunitz-type inhibitor?
HA
I-2
HA
I-2
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Mutation TMPRSS6 hétérozygote
2 sur 7 IRIDA (Finberg et al., 2008)
5 sur 23 IRIDA (Cohorte Bichat)
Phénotype plus modéré
Plutôt des femmes?
Délétion, mutations séquences régulatrices ?
Rôle des facteurs environnementaux ?
Existence d’un deuxième gène ?
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Genome-wide association study identifies variants in TMPRSS6 associated with hemoglobin levelsChambers et al., Nat genet 2009, 341 p1170
Study of 6 316 Europeans and 9 685 Indians from Asia4 SNPs of TMPRSS6 gene associated with Hb variations (P<5x10-8)
rs855791 at TMRSS6 locus (G A, Val736Ala)19 % of Europeans and 27 % of Indians with AA genotype Hb <0,2 g/dL as compared to GG genotype
Common variants in TMPRSS6 are associated with iron status and erythrocyte volume Benyamin et al., Nat genet 2009, 341 p1173
Study of 2300 adolescents et 2 500 adults
rs855791 at TMPRSS6 locus (G A, Val736Ala)each allele reduces serum iron by 0.2 µmol/L
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Guo et al., J Clin Invest 2013100 mg/kg/wk Tmprss6-ASO or PBS for 6 weeks before analysis
TMPRSS6, gène modulateur du phénotype thalassémique?
Souris th3+/-
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Défaut de la voie d’acquisitiondu fer par les érythroblastes
Anémie microcytaire non sidéroblastique
Défaut des apports en fer
IRIDAmutations Matriptase 2 DMT1
STEAP3mutations
Anémie absente à la naissanceâge d’apparition variable
Anémie sévère présente à la naissance
Carence en fer% Tf sat bas Ferritine normale/haute
Hepcidine sérique normale/haute
Traitement par fer i.v
Surcharge en fer précoce% Tf sat élevéFerritine normale/haute
Hepcidine normale/haute
Traitement par Epo
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Faut-il rechercher d’autres gènes dans les anémies microcytaires génétiques?
VIA…
VER…
Hb (g/dL)
2,6
4
VGM (fL)
49
56
Ft (µg/L)
10
1
CST (%)
5
1
Hepcidine (ng/mL)
1,5
indétectable
Anémie microcytaire avec carence en fer sévère MAIS hepcidine sérique basse
Réponse au traitement par fer IV
Pas de mutation TMPRSS6
Gène en cause??
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Caroline KannengiesserBernard Grandchamp
Hôpital BichatDépartement de Génétique
Valérie AndrieuService d’Hématologie
Hôpital Louis MourierCentre Français des Porphyries
Jean-Charles DeybachAnne-Marie Robreau
Caroline SchmittThibaud Lefebvre
Equipe Hème, Fer et Maladies Inflammatoires
Laurent GouyaHervé Puy
Zoubida KarimLydie Da Costa
Saïd LyoumiBoualem MoulouelDounia Houamel
Sarah RioDimitri Tchernitchko
Sarah MillotHana Manceau
Université Paris Diderot, site Bichat