ASPECTOS GENERALES DE LA CARDIOPATA HIPERTENSIVA En el origen de la hipertensin arterial esencial (HTA) estn implicados factores genticos y ambientales que por distintas vas alteran el equilibrio de las sustancias reguladoras del tono vascular. Como consecuencia de ello se altera la regulacin del tono vascular con predominio de la vasoconstriccin sobre la vasodilatacin, lo que se traduce en un aumento de las resistencias perifricas. El resultado de ese aumento de las resistencias perifricas es la elevacin de la presin arterial. La elevacin prolongada de las cifras de presin arterial tiene dos consecuencias directas sobre la pared de los vasos: se altera la funcin normal del endotelio y se modifica la estructura de la pared vascular, fenmeno que se conoce con el nombre de remodelado vascular. Esta doble alteracin vascular unida a la sobrecarga tensional crnica compromete la perfusin, la estructura y la funcin de los distintos rganos del organismo siendo los ms afectados el corazn, el rin y el cerebro, por ello considerados rganos diana de la HTA. La cardiopata hipertensiva es la afectacin de rgano diana que comporta mayor morbi-mortalidad en el paciente hipertenso (1). Clsicamente, la cardiopata hipertensiva se diagnosticaba en los pacientes hipertensos que presentaban hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y/o insuficiencia cardiaca. La aplicacin de la biologa celular-molecular y de las tcnicas diagnsticas ms recientes a la cardiopata hipertensiva ha permitido expandir los conocimientos bsicos y clnicos sobre la misma. En esta revisin se analizan brevemente los datos ms sobresalientes sobre el particular. LESIONES HISTOLGICAS DE LA CARDIOPATA HIPERTENSIVA Todos los componentes histolgicos del miocardio se afectan cuando se desarrolla la cardiopata hipertensiva (Tabla 1), siendo la hipertrofia miocitaria, la fibrosis intersticial y la hipertrofia de la pared de las arterias intramiocrdicas las tres lesiones principales. Cambios de los cardiomiocitos LESIONES HISTOLGICAS DE LA MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA CARDIOPATA HIPERTENSIVA Su primera manifestacin puede ser un - Ataque al corazn - Accidente cerebrovascular Los sntomas del ataque al corazn consisten en: - dolor o molestias en el pecho, brazos, hombro izquierdo, mandbula o espalda. - dificultad para respirar, - nuseas o vmitos, - mareos o desmayos, - sudores fros y palidez. El sntoma ms frecuente de los Accidentes Cerebrovasculares es: - la prdida sbita de fuerza muscular en los brazos, piernas o cara. - la aparicin sbita de entumecimiento en la cara, piernas o brazos; - confusin, - dificultad para hablar o comprender lo que se dice; - problemas visuales en uno o ambos ojos; - dificultad para caminar, - mareos, - prdida de equilibrio o coordinacin; - dolor de cabeza intenso de causa desconocida, y debilidad o prdida de conciencia ________________________________________________________________________ En el origen de la hipertensin arterial esencial (HTA) estn implicados factores genticos y ambientales que por distintas vas alteran el equilibrio de las sustancias reguladoras del tono vascular. Como consecuencia de ello se altera la regulacin del tono vascular con predominio de la vasoconstriccin sobre la vasodilatacin, lo que se traduce en un aumento de las resistencias perifricas. El resultado de ese aumento de las resistencias perifricas es la elevacin de la presin arterial. La elevacin prolongada de las cifras de presin arterial tiene dos consecuencias directas sobre la pared de los vasos: se altera la funcin normal del endotelio y se modifica la estructura de la pared vascular, fenmeno que se conoce

con el nombre de remodelado vascular. Esta doble alteracin vascular unida a la sobrecarga tensional crnica compromete la perfusin, la estructura y la funcin de los distintos rganos del organismo siendo los ms afectados el corazn, el rin y el cerebro, por ello considerados rganos diana de la HTA. La cardiopata hipertensiva es la afectacin de rgano diana que comporta mayor morbi-mortalidad en el paciente hipertenso. Clsicamente, la cardiopata hipertensiva se diagnosticaba en los pacientes hipertensos que presentaban hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y/o insuficiencia cardiaca. La aplicacin de la biologa celular-molecular y de las tcnicas diagnsticas ms recientes a la cardiopata hipertensiva ha permitido expandir los conocimientos bsicos y clnicos sobre la misma. En esta revisin se analizan brevemente los datos ms sobresalientes sobre el particular. LESIONES HISTOLGICAS DE LA CARDIOPATA HIPERTENSIVA Todos los componentes histolgicos del miocardio se afectan cuando se desarrolla la cardiopata hipertensiva (Tabla 1), siendo la hipertrofia miocitaria, la fibrosis intersticial y la hipertrofia de la pared de las arterias intramiocrdicas las tres lesiones principales. Cambios de los cardiomiocitos Tabla 1. Lesiones histolgicas de la cardiopata hipertensiva. LESIONES DE LOS MIOCITOS Hipertrfica Aumento de la apoptosis LESIONES DEL INTERSTICIO Aumento del nmero de clulas intersticiales Aumento del depsito de colgena fibrilar Aumento del depsito de otras protenas de la matriz extracelular LESIONES DE LOS VASOS CORONARIOS Alteraciones de la geometra de la pared de los vasos Disminucin del nmero de arteriolas y capilares Una de las lesiones histolgicas mejor descritas en relacin con la cardiopata hipertensiva es el aumento de tamao de los cardiomiocitos. El engrosamiento de estas clulas se produce a expensas del aumento de su dimetro transversal, observndose adems que los ncleos tambin aumentan de tamao y pierden su aspecto fusiforme. El aumento del nmero de mitocondrias, del nmero de vesculas de Golgi y del nmero de miofibrillas del citoesqueleto son alteraciones ultraestructurales que tambin aparecen en los miocitos de un corazn hipertrofiado. Datos experimentales muy recientes demuestran que el nmero de ncleos cardiomiocitarios del ventrculo izquierdo que estn en apoptosis es mayor en las ratas con hipertensin espontnea (SHR) que en las ratas normotensas control. Con otras palabras, en el ventrculo izquierdo de una rata con hipertensin espontnea, est estimulada la muerte celular programada. Si en el ventrculo izquierdo de un paciente con cardiopata hipertensiva mueren los cardiomiocitos en exceso, se generar una situacin de falta de clulas contrctiles, con su consiguiente sustitucin por otras clulas residentes (fundamentalmente fibroblastos del espacio intersticial) y por matriz extracelular sintetizada por las mismas (colgena, fibronectina, laminina) o lo que es lo mismo, que se d una sustitucin de miocardio contrctil por material fibroso. Por lo tanto, un incremento de la apoptosis cardiomiocitaria puede estar favoreciendo el desarrollo de fibrosis miocrdica y, en consecuencia, contribuyendo al compromiso de la funcin cardiaca que caracteriza a la cardiopata hipertensiva. Cambios del intersticio En el intersticio del miocardio hipertrofiado se produce una expansin del espacio intersticial, fruto del aumento de sus elementos celulares y no celulares(5). Los fibroblastos son fcilmente detectables por presentar unos ncleos celulares de menor tamao que los de los miocitos. El origen de esta hiperplasia de los fibroblastos est en el desequilibrio de las sustancias reguladoras del crecimiento celular que se da en la HTA, y puede estar tambin favorecida por un aumento de la apoptosis miocitaria. El segundo componente celular del intersticio micrdico que se encuentra aumentado en la cardiopata hipertensiva lo constituyen los mastocitos, y aunque es menos evidente que el aumento fibroblstico, se detecta claramente con tinciones especficas. Los linfocitos sanguneos seran los inductores de la proliferacin de los mastocitos, y stos a su vez pueden secretar factores de crecimiento responsables de la proliferacin de los fibroblastos.

En el intersticio de un paciente con cardiopata hipertensiva se depositan sustancias de la matriz extracelular en exceso, siendo las ms destacadas la colgena tipo I y la tipo III que son sustancias que forman fibras. En las primeras fases predomina el depsito de fibras de colgena de tipo III en torno a las arterias intramiocrdicas y, extendindose desde all hacia el intersticio, posteriormente se depositan fibras de colgena de tipo I sin seguir un patrn concreto de distribucin. Una vez constituida definitivamente, la fibrosis se localiza preferentemente en el miocardio subendocrdico. Otros componentes de la matriz extracelular excesivamente depositados en el intersticio cardiaco en la hipertensin son la fibronectina y la laminina, que se encuentran distribuidas por todo el miocardio contribuyendo a la prdida de contractilidad del corazn. Cambios de los vasos Dos son las alteraciones geomtricas que puede presentar la pared de las arterias de resistencia intramiocrdicas en la HTA: la hipertrofia de la capa media y el remodelado vascular. La primera se caracteriza por una fuerte disminucin del dimetro de la luz sin cambios aparentes en el dimetro externo del vaso, y por un pronunciado engrosamiento de la capa media; la causa de esta alteracin reside en la hiperplasia/hipertrofia que presentan las clulas de msculo liso vascular que ocupan la capa media. En la arterias que presentan remodelado vascular (reorientacin de las clulas de msculo liso), se encuentra disminuido el dimetro externo del vaso, est algo engrosada la capa media y la luz del vaso se encuentra tambin ligeramente disminuida. En la cardiopata hipertensiva se ha descrito una menor densidad de los vasos de la microcirculacin coronaria, hecho que funcionalmente se traduce en un compromiso de la perfusin de los cardiomiocitos hipertrofiados. El origen de este fenmeno es doble: por un lado est disminuida la formacin de nuevos vasos a partir de los ya existentes (angiognesis), y por otro lado, se produce la desaparicin de los capilares existentes por ausencia de perfusin (rarefaccin). Es una anomala difcil de cuantificar histolgicamente, si bien el marcaje especfico de clulas endoteliales resulta una buena aproximacin cuantitativa al fenmeno. Junto a estas alteraciones estructurales, en la HTA las arterias intramiocrdicas tambin pueden presentar las alteraciones funcionales descritas en otros segmentos de la circulacin, principalmente disfuncin del endotelio. As, diversos estudios experimentales han mostrado que en la cardiopata hipertensiva el endotelio tiene alterada su funcin vasoactiva. Una de estas funciones, la vasodilatacin dependiente del endotelio, puede estimarse en la microvasculatura coronaria evaluando los cambios en el flujo sanguneo coronario en respuesta a la infusin con acetilcolina, que induce en las clulas endoteliales la produccin de xido ntrico vasodilatador. En los pacientes con cardiopata hipertensiva, los cambios en el flujo coronario frente a la infusin con acetilcolina se encuentran disminuidos significativamente en comparacin con los obtenidos en los sujetos normotensos. Por otra parte, las alteraciones que sufre el endotelio de las arterias intramiocrdicas en la hipertensin origina un aumento en la permeabilidad de la pared, con la consiguiente infiltracin de clulas inflamatorias, principalmente linfocitos y macrfagos, y diversas sustancias (por ejemplo, colesterol) As, en el miocardio de las ratas SHR se encuentra aumentada la presencia de los linfocitos T-helper de manera significativa con respecto a las ratas normotensas, lo que traduce un excesivo trfico de dichas clulas desde la luz hacia el parnquima y, lo que sera ms importante, la participacin de mecanismos mediados por citocinas y otras molculas pro-inflamatorias en el desarrollo de las lesiones histolgicas de la cardiopata hipertensiva. MECANISMOS CAUSALES DE LA CARDIOPATA HIPERTENSIVA Mecanismo hemodinmico Estudios de monitorizacin ambulatoria de la presin arterial han demostrado que tanto la masa como el grosor de la pared del ventrculo izquierdo se correlacionan con la presin arterial medida ambulatoriamente durante 24 horas . Es interesante sealar que la masa ventricular izquierda se correlaciona fundamentalmente con la presin arterial sistlica (indicativo del impacto del volumen de eyeccin sobre la presin del pulso), mientras que el grosor de la pared se correlaciona sobre todo con la presin diastlica (indicativo del incremento de las resistencias perifricas). La figura 1 muestra la correlacin positiva existente entre la presin arterial diastlica ambulatoria y el grosor de la pared del ventrculo en 55 pacientes con HTA esencial. Figura 1. Asociacin del aumento de la presin arterial diastlica registrada mediante monitorizacin ambulatoria de la presin arterial y el incremento del grosor relativo de la pared del ventrculo izquierdo determinada mediante

ecocardiografa en un grupo de pacientes hipertensos esenciales. (Modificada de Prissant LM y Carr AA, Am J Hypertens 1990; 3: 81-89). Adems de existir una correlacin con la hipertrofia del corazn, las cifras de presin arterial se asocian tambin con la presencia de fibrosis miocrdica. De hecho, el anlisis histolgico del corazn de sujetos fallecidos y necropsiados demostr que entre los pacientes con HTA esencial el 93% presentaban fibrosis miocrdica, mientras que slo el 30% de los sujetos normotensos presentaban esta afectacin cardiaca. En los pacientes con HTA esencial establecida la elevacin de la presin telesistlica provoca el aumento de la tensin parietal del ventrculo izquierdo, lo que induce un engrosamiento de la pared para normalizarla, tal como predice la ley de Laplace. Sin embargo, falta por establecer cules son los procesos celulares exactos responsables de este proceso. Se postula que el estiramiento de la membrana celular que produce la elevacin de la tensin parietal es la seal que pone en marcha una serie de cambios en el funcionamiento celular: aumento de la sntesis de protenas intracelulares y de las protenas de la matriz extracelular, aumento del tamao celular, cambios en el crecimiento, modificacin de la permeabilidad celular. Estas alteraciones de las funciones de las clulas cardiacas provocan la alteracin estructural del miocardio, dificultan la perfusin del mismo y comprometen la funcin del corazn. Mecanismo no hemodinmico Actualmente se conocen bien algunos factores independientes de las cifras de presin que favorecen la aparicin de la cardiopata hipertensiva. A igualdad de cifras de presin arterial es ms probable que desarrollen afectacin cardiaca los hipertensos de raza negra que los de raza blanca, los varones que las mujeres y los sujetos con historia familiar de hipertensin que aquellos sin antecedentes familiares. Adems, los hbitos alimenticios (concretamente la excesiva ingesta de sal) y la constitucin del individuo (estimada por el aumento del ndice de masa corporal) tambin predisponen al desarrollo de cardiopata hipertensiva. La participacin de sustancias humorales en la alteracin de las clulas cardiacas en la HTA est abundantemente evidenciada en la literatura16. Por ejemplo, cuando se utiliza un homogeneizado de corazn hipertrofiado de rata para perfundir in vitro un corazn normal o cardiomiocitos en cultivo, se produce un aumento en la sntesis de RNA y de protenas que conduce a la hipertrofia de los cardiomiocitos. La naturaleza de las sustancias que pueden actuar sobre las diversas clulas cardiacas y el efecto que pueden tener sobre dichas clulas son muy diversos. Las molculas cuya accin est ms estudiada son la angiotensina II, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), el factor de crecimiento derivado de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-). Como puede observarse en el esquema de la figura 2 una misma sustancia puede realizar acciones distintas e incluso tener efectos aparentemente opuestos segn la situacin en la que acte sobre las clulas cardiacas. Lo que es importante resaltar es que dichas sustancias se pueden producir exageradamente en el corazn debido, por un lado, a una predisposicin gentica y, por otro lado, al efecto facilitador que la sobrecarga hemodinmica de la hipertensin ejerce para que esa predisposicin se exprese. Figura 2. Sustancias que actan sobre los distintos componentes histolgicos del miocardio en la hipertensin arterial, contribuyendo al desarrollo de la cardiopata hipertensiva.

FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSION La hipertensin arterial sistmica (HTA) es uno de los problemas de salud ms importantes en los pases industrializados por su alta prevalencia (alrededor del 25% de la poblacin) y su protagonismo en el desarrollo de enfermedad cardiovascular, primera causa de muerte en el mundo occidental. La presin arterial (PA) es un parmetro biolgico con marcada variabilidad, de ah la dificultad en establecer los lmites normales. De cualquier forma, el riesgo cardiovascular aumenta progresivamente desde la cifra ms baja. La

definicin de la HTA es arbitraria y se la considera a partir de la cifra en que el riesgo cardiovascular se dobla y/o disminuye con el tratamiento mdico. Aunque multitud de causas pueden producir HTA, la etiologa es desconocida (HTA primaria o esencial) en ms del 90% de los casos (Tabla 1). Por otra parte, la HTA secundaria y primaria, pueden compartir mecanismos fisiopatolgicos, de forma que no es raro la persistencia de HTA una vez eliminada la causa. La HTA mantenida se asocia con elevada morbi-mortalidad por lesin de los rganos "diana": arterias, corazn, cerebro y rin. Conviene recordar brevemente la regulacin de la PA para introducirnos, si bien panormicamente, en los mecanismos fisiopatlogicos de la HTA primaria. Tabla 1. Clasificacin y causas de HTA sistmica. CLASIFICACIN Y ETIOLOGA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL SISTLICA Y DIASTLICA: 1. Esencial 2. Secundaria: A. Renal: Pielonefritis crnica Glomerulonefritis aguda crnica Poliquistosis renal Hidronefrosis Enfermedad vasculorenal: estenosis a. renal, infarto renal, vasculitis, otras. Nefropata diabtica Tumores productores de renina Retencin primaria de sodio (S. de Liddle, S. de Gordon) B. Endocrina: Acromegalia Hipo/hipertiroidismo Hiperparatiroidismo (hipercalcemia) Corticoadrenal: - S. de Cushing - Hiperaldosteronismo primario. - Hiperplasia adrenal congnita (defecto de 17-alfa y 17-betahidroxilasa) Feocromocitoma Hormonas exgenas: estrgenos, glucocorticoides, mineralocorticoides, simpaticomimticos. Sndrome carcinoide C. Alteraciones neurolgicas: Aumento de presin intracraneal (tumores, encefalitis, acidosis respiratoria) Apnea del sueo Seccin medular Disautonoma familiar Polineuritis (porfiria aguda, intox. por plomo). Sndrome Guillain -Barr Psicgena (hiperventilacin.) D. Coartacin de aorta. E. Estrs agudo, incluyendo ciruga. F. Toxemia del embarazo G. Otras: Poliarteritis nodosa, aumento de volumen intravascular, medicaciones (p.e. ciclosporina) hipercalcemia, alcohol y drogas. SISTLICA: A. Aumento del gasto cardiaco: Insuficiencia artica Fstula A-V, ductus arterioso persistente

Tirotoxicosis E. de Paget Beriberi Circulacin hipercintica B. Rigidez artica

REGULACIN DE LA PRESIN ARTERIAL SISTMICA La presin arterial sistmica media (PAm) est determinada por el gasto cardiaco (GC) y las resistencias vasculares perifricas (RP) y responde bsicamente a la ecuacin: PAm= GCxRP. Adems del GC y RP, otros dos factores directos son la impedancia (resistencia vascular al flujo) y el volumen arterial diastlico. El GC depende del volumen sistlico y de la frecuencia cardiaca (FC). A su vez, el volumen sistlico vara segn la contractilidad cardiaca y el retorno venoso. Por su parte, las RP estn reguladas por factores nerviosos, humorales y locales. Sobre estos determinantes directos intervienen los denominados indirectos como: actividad nerviosa central y perifrica autonmica, la reserva corporal de sodio y lquido extracelular, el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y hormonas locales como las prostaglandinas, kininas, factor natriurtico atrial (ANP) y otros pptidos. Ahora se sabe que el endotelio tiene una importante participacin en la regulacin de vasoconstriccin (VC) y vasodilatacin (VD) arterial. Muchos de estos factores estn interrelacionados en circuitos de autoregulacin consiguiendo mantener la PA en unos lmites estrechos. El sistema nervioso autnomo, especialmente el sistema simptico, juega un papel importante en el control circulatorio por mecanismo reflejo o actuando sobre el tono vascular. Como reflejo, responde a baroreceptores articos y carotdeos con la liberacin de noradrenalina (NA) en las terminaciones nerviosas produciendo VC y aumento de la FC. Participa en el ajuste rpido de la PA. Si disminuye el retorno venoso ( y en consecuencia el GC, p.e. en la maniobra de Valsalva) o baja la PA (cambio postural), se activa el reflejo simptico produciendo aumento de FC y VC recuperando la PA. Si el estmulo disminuye, cesa la activacin simptica volviendo a la situacin basal. En situaciones normales, el reflejo neural sirve para aumentar la PA cuando baja y reducirla cuando sube. No se conoce el mecanismo, pero hay evidencia de que los baroreceptores no responden adecuadamente en algunos casos de HTA. Los mecanismos que regulan la PA a largo plazo estn relacionados con la regulacin de sodio y lquido extracelular. El lquido extracelular est compartimentado en lquido intersticial y volumen plasmtico, separados por el endotelio a travs del cual se intercambian nutrientes, gases, electrolitos y agua. El lquido extracelular, particularmente el componente plasmtico, juega un importante papel hemodinmico. El lado venoso de la circulacin contiene la mayor parte del volumen sanguneo y la capacidad de los reservorios venosos determina el GC. El balance de sodio est determinado tanto por la ingesta como por la capacidad de excrecin renal. Con balance de sodio negativo, el volumen plasmtico y el lquido extracelular caen y a la inversa. El rin juega un papel importante en la regulacin de la PA y del balance hidroelectroltico. Reacciona a los cambios de PA con aumento de la resistencias vasculares renales, excrecin de sodio (fenmeno presin-natriuresis) y liberacin de renina (sistema renina-angiotensina-aldosterona).

El SRAA participa en la regulacin del balance hidroelectroltico, volumen plasmtico y RP y se encuentra en la patognesis de la HTA, sin embargo no parece tener un papel importante en el control de PA en condiciones normales. La renina, sintetizada como proenzima en el aparato yuxtaglomerular (JG) del rin, interacciona en la circulacin perifrica con el angiotensingeno (A), producido en el hgado, para formar la angiotensina I (AI). La AI es transformada en Angiotensina II (AII) por la accin de la enzima conversora de AI (ECA) producida por el endotelio, fundamentalmente en el lecho pulmonar. La formacin de AII estara regulada por la renina, A y ECA. Por contra, la AII inhibira la renina (retrorregulacin). Los receptores de AII tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2) modularan el efecto neto del sistema renina-angiotensina (SRA). En cuanto a la renina, las clulas del aparato JG responden aumentando o disminuyendo su liberacin segn el tono de la arteriola afererente, la activacin de terminaciones nerviosas propias o por catecolaminas circulantes o segn fluctuaciones de iones como el sodio, cloro y calcio. La estimulacin -adrenrgica es el principal responsable de la secrecin de renina. La parathormona y glucagn estimulan la liberacin de renina, la AII, ANP y la somatostatina, la inhiben . El SRAA se activa en condiciones en que se reduce el lquido extracelular como descenso de sodio, disminucin de volemia, aumento de actividad simptica y disminucin de la PA. La AII interviene en la PA actuando en diferentes rganos. Es un potente vasoconstrictor y el principal controlador de la sntesis y liberacin de aldosterona por la corteza suprarrenal. A nivel renal acta sobre las arteriolas y directamente en el tbulo produciendo reabsorcin de sodio y en el aparato JG inhibiendo la renina. Estimula la liberacin de catecolaminas en la mdula suprarrenal y en las terminaciones simpticas. En el sistema nervioso central aumenta la secrecin de vasopresina y otras hormonas hipofisarias, la actividad simptica, la sed y el apetito. Figura 1. Mecanismos de accin de la Angiotensina II en los factores que intervienen en la presin arterial.

Actualmente sabemos que el SRA tiene un componente sistmico (circulante) y otro tisular (local) . Esto significa que los diferentes componentes del SRA pueden sintetizarse a nivel local, interaccionando con el sistmico. La AII tisular se produce por la existencia y accin de uno o ms componentes del SRA en diferentes rganos. Las mltiples acciones de la AII conducen a minimizar las prdidas de sodio y agua a nivel renal y mantener la PA. A largo plazo, la AII ejerce efecto proliferativo y lesivo vascular a travs de su interaccin con factores de crecimiento como el factor de crecimiento fibroblstico-bFGF y factor de crecimiento derivado de las plaquetas-PDGF. Figura 2.Sistema renina-angiotensina sistmico y tisular. (A: angiotensingeno, AII: Angiotensina II, ECA: Enzima conversora de la angiotensina).

Por otra parte, se han descrito diversos enzimas no-renina capaces de generar AI y/o AII desde A, enzimas activas frente a AI diferentes a ECA (como la atepsina y cimasa), pptidos activos diferentes a AII, as como mltiples subtipos de receptores de AII. La aldosterona es el principal esteroide sal-activo. Su sntesis en la zona glomerular de la corteza suprarrenal esta controlada fundamentalmente por la AII. Afecta a la homeostasis electroltica por aumento de la reabsorcin de sodio y excrecin de potasio (K) en el tbulo distal. Debido a su relacin con la AII, los niveles de aldosterona estn ntimamente relacionados con el SRA. Por esto hay relacin positiva entre la actividad plasmtica de renina (o niveles de AII) y niveles de aldosterona por una parte y negativa entre la excrecin urinaria de sodio y aldosterona, por otra. La aldosterona es el principal esteroide en la regulacin del K. Estos determinantes indirectos afectan al GC, RP, volumen sanguneo circulante, y probablemente, en la impedancia Ao, y estn interrelacionados. Por ejemplo, la actividad del sistema nervioso influye en la liberacin de renina, la AII resultante controla la liberacin de aldosterona la cual afecta al balance de agua y electrolitos. La AII tiene un efecto independiente en la excrecin renal de agua y sales. Las interrelaciones e interdependencias son las caractersticas de este sistema que controla la PA. FISIOPATOLOGA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL A pesar de los esfuerzos de investigacin en este campo, en la mayora de HTA (ms del 90%)1 no se encuentra una causa concreta. La alteracin de uno (o ms) de los mltiples factores que influyen en el GC o las RP es suficiente para iniciar el aumento de la PA que se perpetuar despus como HTA mantenida. En la figura 31 se esquematizan diversos mecanismos que pueden participar en este proceso y a los que me referir a continuacin. Patrn hemodinmico El desarrollo de la enfermedad es lento y gradual. Para cuando se detecta la elevacin de PA, la alteracin inicial ha sido "normalizada" merced a mltiples interacciones compensadoras, de forma que no puede reconocerse. En cuanto a los determinantes mayores de la PA, GC y RP, es muy difcil identificar cul est alterado en las fases tempranas de la HTA en humanos. Durante muchos aos se consider que el principal factor en la HTA era el aumento de las RP. Posteriormente, diversos estudios en HTA lbil, de "bata blanca", inicial jvenes, comunicaron GC elevado con RP basales normales en reposo que aumentaban con el ejercicio manteniendo un GC inferior al normal. Ms recientemente parece confirmarse que la reactividad vascular es el trastorno ms precoz y estara en

relacin con aumento de actividad simptica. Si bien, simultneamente al aumento de RP, habra ligero aumento del GC por disminucin de la capacitancia venosa debido a venoconstriccin. En la fase de HTA establecida, el patrn hemodinmico se caracteriza por GC normal o disminuido y RP altas. El mecanismo exacto de la excesiva VC en la HTA primaria o en otros tipos, no es bien conocido. El aumento de las RP se relaciona, generalmente, con aumento de sustancias vasoactivas que actuaran sobre el msculo liso y/o con cambios estructurales en la pared vascular con el resultado final de reduccin del calibre vascular. Por otra parte la rigidez de las arterias est implicada en la HTA, sobre todo en la sistlica del anciano. Factores genticos y ambientales La incidencia familiar de HTA se ha atribuido a factores genticos compartidos con factores ambientales o estilo de vida. Estudios realizados en gemelos, adoptados e hipertensos con asociacin familiar, confirman que los genes tienen una parte importante en el desarrollo de HTA, pero slo en un porcentaje muy pequeo se ha definido una causa gentica concreta. Se calcula que el 60-70% de la HTA esencial con agrupacin familiar puede deberse a factores genticos, siendo el 30-40% restante resultado de influencias ambientales. El rasgo de la PA no sigue las reglas mendelianas clsicas de herencia atribuibles a un solo locus de gen. La HTA es un modelo de herencia compleja. Schork explica muy bien este concepto y la dificultad para identificar los mecanismos genticos involucrados, que incluiran: herencia polignica, heterogenicidad gentica, interaccin entre genes, interaccin genes-factores ambientales y expresin de los genes tiempo-dependiente. Potenciales alteraciones genticas sugeridas en estudios experimentales incluyen los que afectan a varios componentes del SRA (A, ECA) o la regulacin de su expresin en determinados tejidos, as como en la sntesis del ANP o NO sintetasa. Esta alteracin gentica estara implicada en la hipertrofia cardiaca y vascular que presentan estos pacientes. El polimorfismo explicara los diferentes comportamientos individuales. El factor ambiental puede ser tan precoz como en la edad fetal. Se ha encontrado asociacin entre el bajo peso al nacer por desnutricin y la HTA posterior. La reduccin permanente de nefronas (con progresivo dao renal y disminucin de excrecin de sodio) o la alteracin en la sntesis de elastina en las paredes de la arteria aorta y grandes arterias en la etapa fetal, favoreceran la HTA en la edad adulta. En estudios experimentales y humanos (poblacionales) se ha detectado la influencia de factores ambientales en el desarrollo de HTA, sobre todo en individuos predispuestos genticamente. Sera el caso de HTA relacionada con cambio en hbitos alimenticios (aumento de sal, obesidad)(19) y, menos aceptado, con estrs por factores sociales y psicolgicos adversos (por activacin del sistema nervioso central). Retencin excesiva de sodio Hay indicios de que el sodio participa en el desarrollo de la HTA . En diversas poblaciones, el aumento de la PA con la edad se relaciona directamente con la ingesta de sal, grupos con bajo consumo de sal tienen baja prevalencia de HTA, que aparece con el aumento de ingesta, animales predispuestos genticamente desarrollan HTA y algunas personas manifiestan aumento de RP e HTA con sobrecarga de sodio. El sodio intracelular facilita la entrada de calcio con el consiguiente aumento de contractilidad en el msculo liso y aumento de RP. Se ha detectado aumento de sodio en tejido vascular en muchos hipertensos. Por otra parte, la restriccin de sal reduce la PA en muchas personas y la accin antihipertensiva de los diurticos requiere natriuresis. La retencin de sodio podra estar en relacin con: disminucin de filtracin por reduccin, numrica o funcional, de nefronas (congenita o adquirida), inadecuada respuesta natriurtica a la elevacin de PA (secundaria a secrecin de renina por nefronas isqumicas por VC o estenosis de arteriola aferente), inhibicin de la bomba de sodio (aumento de sodio intracelular por trastorno de transporte celular), y, por ltimo, inadecuada respuesta a ANP. Variaciones en la sensibilidad al sodio explicara la HTA y la diferente respuesta al exceso de sodio en algunos casos. Sistema nervioso simptico Los hipertensos jvenes tienden a tener niveles altos de catecolaminas circulantes, aumento de actividad simptica, mayor FC y aumento de reactividad vascular a NA. Estos factores podran aumentar la PA por s solos o junto a liberacin de renina por las catecolaminas. La elevacin transitoria de la adrenalina con estrs, puede provocar mayor respuesta tensional por la liberacin de NA desde las neuronas simpticas. En la apnea de sueo, la HTA parece relacionarse con aumento de actividad simptica por hipoxia durante las fases de apnea. En el tabaquismo habra aumento de liberacin de NA presinptica inducida por la nicotina. Tambin en la HTA asociada a la ingesta de

alcohol hay aumento de actividad simptica, adems de aumento del GC y alteracin de membrana celular. Sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) El SRAA tiene un papel importante en el mantenimiento de la HTA y en el dao orgnico secundario. La inhibicin o bloqueo farmacolgico de sus componentes reduce la PA y disminuye el dao tisular. La renina es importante en este proceso porque inicia la cascada que acaba en la formacin de AII. La AII participa en la gnesis y mantenimiento de la HTA por mltiples mecanismos . El aumento de la AII es el mecanismo en la HTA renovascular e HTA renina dependiente en la insuficiencia renal terminal, pero su importancia no ha sido determinada en otras HTA, excepto que no juega papel en el hiperaldosteronismo primario. En la HTA se induce expresin gnica de la ECA y otros componentes del SRA tisular produciendo aumento local de AII (Fig. 3)(7). Por ejemplo, la ECA se expresa ampliamente en el endotelio de todos los vasos sanguneos, lo que permite la conversin de AI en AII en el lecho vascular independientemente del SRA sistmico. El SRA tisular ejerce funcin autocrina (en las propias clulas que la producen) y paracrina (en las clulas vecinas). La sntesis local de AII est implicada en la hipertrofia e hiperplasia vascular y cardiaca(6,26), por estimulacin de factores de crecimiento (bFGF, PDGF), lo que determina el mantenimiento de la HTA y la enfermedad vascular y miocrdica secundarias (es la responsable de la hipertrofia cardiaca como respuesta a la sobrecarga de presin). Figura 3. Factores fisiopatolgicos de la HTA (GC: gasto cardiaco, R-A: renina-angiotensina, RP: resistencias perifricas).

El conocimiento de las dos vas de SRA ha sido definitivo para explicar la existencia de HTA con renina normal o baja y para la orientar investigacin teraputica, ltimamente dirigida a la accin sobre los receptores de AII, punto comn ltimo de ambos sistemas. La importancia de la aldosterona en la HTA es obvia en el aldosteronismo primario. En esa condicin, el aumento de la hormona se asocia con aumento del volumen extracelular, volumen plasmtico y sodio total. La aldosterona en s misma no es presora pero causa un balance de sodio positivo e HTA sal-dependiente. En la HTA vasculorenal severa hay hiperaldosteronismo causado por hiperreninemia y es el responsable de la hipokalemia frecuentemente asociada. En la HTA primaria, la produccin de aldosterona es exagerada en respuesta a la AII, sin embargo, no parece que esta alteracin tenga relevancia en ese tipo de HTA. Hipertrofia vascular Las alteraciones hemodinmicas en la HTA inician un proceso de adaptacin en los vasos de resistencia que se caracteriza por hipertrofia o hiperplasia de la capa muscular, aumento de la matriz extracelular, reduccin de la compliance y aumento de resistencia. Estos cambios magnifican la VC y perpetan la HTA. Diversos mediadores hormonales que participan en el inicio de HTA, como insulina, catecolaminas, o AII, podran producir simultneamente VC e hipertrofia. El mantenimiento de la HTA implica hipertrofia. En muchas formas de HTA secundaria, probablemente participen dos mecanismos: una causa concreta iniciara la HTA y, en un segundo proceso se mantendra, una vez resuelta la causa, por hipertrofia vascular secundaria a aqulla. Tambin en la HTA esencial podra diferenciarse dos fases, la inicial en la infancia con facilitacin de hipertrofia vascular y el perpetuamiento en la edad adulta.

No se ha detectado aumento excesivo de ninguna de las hormonas presoras conocidas, sin embargo, pequeas elevaciones de alguna de ellas podran iniciar el proceso, mantenido ms tarde. De cualquiera de las formas, la hipertrofia vascular perpeta la HTA y determina las complicaciones cardiovasculares de la HTA. Disfuncin endotelial En los ltimos aos se ha conocido la decisiva participacin del endotelio en la funcin del sistema cardiovascular. Las clulas endoteliales son capaces de responder a diferentes estmulos (hemodinmicos y humorales), sintetizando o activando sustancias vasoactivas y factores de crecimiento celular. De esta forma, el endotelio regula el tono vascular, interviene en el remodelado vascular, en la hemostasia local (adhesin y agregacin plaquetaria y fibrinolisis) y participa en la inflamacin por mediadores pro y antiinflamatorios. En cuanto al control del tono vascular, las clulas endoteliales liberan o responden a diversas sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras. Entre las vasodilatadoras se encuentran el xido ntrico (NO, un factor relajante del endotelio), y la prostaciclina. Las vasoconstrictoras incluyen factores derivados de la ciclooxigenasa (tromboxano A y prostaglandina H2), endotelina y AII (local o circulante). Fisiolgicamente, el NO es el principal regulador del tono vascular, su sntesis precisa de la NO-sintetasa endotelial y acta en las clulas musculares lisas vecinas produciendo relajacin. En el rin produce natriuresis por VD renal y disminucin de reabsorcin de sodio en el tbulo. Adems, inhibe la agregacin y adhesin plaquetar, entre otras acciones. Su inhibicin produce aumento rpido y sostenido de las RP, de la PAm y reduce el flujo regional. Por contra, la endotelina, potente vasoconstrictor, no parece tener papel importante en la regulacin del tono vascular en condiciones fisiolgicas pero podra participar en la HTA en situaciones patolgicas. La interaccin entre estos factores vasodilatadores y vasoconstrictores constituye el mecanismo de control local del tono vascular y de su equilibrio resulta el mantenimiento de la PA en condiciones normales. El endotelio sintetiza o libera sustancias que actan en el crecimiento celular (msculo liso y fibroblastos) dando lugar al aumento del grosor y/o de la luz vascular (remodelamiento) y de la reactividad vascular con el consiguiente aumento de las RP . Varias sustancias vasoactivas intervienen tambin en este proceso: la mayora de las vasodilatadoras lo inhiben y las vasconstrictoras lo estimulan. Por ltimo, algunas de ellas tienen acciones contrarias en diferentes situaciones experimentales (p.e. la AII estimula o inhibe en crecimiento celular). En condiciones fisiolgicas, el endotelio ejerce funciones inhibitorias: atena la contraccin, retrasa el crecimiento de msculo liso vascular y previene la agregacin plaquetaria. La disfuncin endotelial est documentada en la HTA, aunque no de forma general. Se ha detectado disminucin de la liberacin y de la produccin de NO en hipertensos y la disfuncin endotelial intervendra en el remodelado vascular. Sin embargo, la disfuncin endotelial parece ser ms consecuencia que causa de la HTA; aparece en HTA establecida y no en la inicial, y es reversible con tratamiento. Si bien, se ha descrito disfuncin endotelial en normotensos familiares de hipertensos (sugiriendo que la alteracin de la dilatacin dependiente del endotelio puede preceder a la HTA) y disminucin de NO-sintetasa con la edad en ratas hipertensas. Independientemente de si es un trastorno primario o secundario, la disfuncin endotelial participa en el mantenimiento y progresin de la HTA (tanto en la esencial como en la secundaria) y en sus complicaciones vasculares y es el nexo de unin con la arterosclerosis. Resistencia a insulina / hiperinsulinemia Desde hace aos se conoce la asociacin entre HTA e hiperinsulinemia sobre todo junto con obesidad, pero tambin en no obesos. Los obesos son hiperinsulinmicos por presentar resistencia a insulina. La insulina tiene un efecto presor relacionado con aumento de actividad simptica, hipertrofia vascular y aumento de reabsorcin de sodio que es contrarrestado por efecto vasodilatador mediado por la sntesis de NO(34). En la resistencia a la insulina fallara esta respuesta vasodilatadora y podra ser causa de HTA o potenciarla. Se ha encontrado aumento de reactividad vascular en obesas con resistencia a la insulina, sugirindose como posible marcador de futura HTA. Por otra parte, en la HTA hay disminucin del aclaramiento de insulina(35). Este sndrome tiene relevancia pronstica al estar asociado, adems, con diabetes e hiperlipidemia, que junto a la HTA son los principales factores de riesgo coronario. Otros mecanismos Adems de las comentadas, otras hormonas podran participar en la fisiopatologa de la HTA, si bien su papel no est bien definido. El pptido natriurtico atrial (ANP) se libera en la clulas cardiacas como respuesta a la distensin auricular por aumento de volumen intravascular. Produce VD, por accin directa, y natriuresis, inhibe la liberacin de renina, la

secrecin de aldosterona, la liberacin de endotelina y la proliferacin celular. De forma que participa en la regulacin de la PA disminuyendo el GC y las RP. Se ha detectado su aumento en la HTA como respuesta a hormonas vasoactivas. La bradiquinina, resultado del sistema kalicrena-kinina, acta activando la sntesis de prostaciclina y estimulando la liberacin de NO, por este ltimo mecanismo reduce la respuesta vasoconstrictora a NA y AII. La misma ECA que convierte la AI en AII, degrada la bradiquinina, de forma que sus inhibidores producen VD por disminucin de la degradacin de bradiquinina. La eliminacin de kalicrena est reducida tanto en la HTA primaria como secundaria. La adrenomedulina es una hormona secretada por la mdula suprarrenal recientemente descrita. Reduce la PA por VD y excrecin de sodio y agua. Se ha encontrado en el feocromocitoma, por lo que se le ha atribuido la VD que acompaa a este tumor. El efecto vasodilatador debe estar relacionado con el NO. Es posible que participe en la PA de algunos pacientes. Por ltimo, la disminucin de estrgenos participara en la HTA de la mujer postmenopasica. La deprivacin estrognica se acompaa de disfuncin endotelial, aumento de actividad nerviosa simptica, hiperinsulinismo y aumento de calcio intracelular. Todos estos factores estn implicados en la fisiopatologa de la HTA. CONSECUENCIAS DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL La HTA se asocia con alta morbilidad y mortalidad relacionadas con la afectacin de los rganos diana: arterias, corazn, cerebro y rin. En las arterias, se produce disfuncin endotelial, proliferacin de msculo liso e intersticio. Estas alteraciones precipitan la aterosclerosis, ms evidente si se asocian otros factores como diabetes hiperlipidemia. La afectacin arterial puede ser generalizada con distintas manifestaciones y repercusin segn la localizacin. A nivel artico puede dar lugar a aneurismas y diseccin . La afectacin cardiaca en la HTA es secundaria a hipertrofia ventricular y anomalas del flujo coronario (aterosclerosis coronaria y enfermedad de pequeo vaso). La hipertrofia se asocia con alto riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular. Se desencadena por la sobrecarga de presin y su mantenimiento acaba produciendo insuficiencia cardiaca por disfuncin sistlica y/o diastlica, isquemia por la combinacin de aumento de consumo de O2 y enfermedad coronaria, arritmias y muerte sbita. La mayor parte de las muertes en HTA son por insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio. La disfuncin diastlica cardiaca est relacionada con rigidez por la hipertrofia pero tambin por fibrosis y alteracin de la cintica del calcio. A nivel neurolgico, la HTA produce retinopata y cambios en el sistema nervioso central (SNC). El examen de la retina permite evaluar la afectacin vascular de la HTA. Las alteraciones ms importantes en el SNC son hemorragia, infarto y encefalopata. La hemorragia cerebral se relaciona con la elevada PA y la formacin de microaneurismas. El infarto cerebral es secundario a aterosclerosis. No se conoce la patognesis de la encefalopata; en algunos casos puede ser debida a infartos o hemorragias. Por ltimo, la complicacin renal ms importante en la HTA es la insuficiencia renal. El aumento de la resistencia a nivel arteriolar produce aumento de la presin de filtracin y proteinuria, dando lugar a glomeruloesclerosis y, finalmente fallo renal. MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA CARDIOPATA HIPERTENSIVA Morbimortalidad cardiaca del paciente hipertenso Est demostrado que las cifras de presin sistlica y diastlica se correlacionan positivamente con el riesgo cardiaco de los pacientes y adems, la esperanza de vida disminuye tanto en hombres como en mujeres a medida que aumentan la cifras de presin arterial . En este sentido, numerosos estudios epidemiolgicos coinciden en situar a la HTA entre los principales factores de riesgo cardiaco, junto con la hipercolesterolemia y el tabaquismo. Los mecanismos por los cuales la HTA eleva la morbimortalidad de los pacientes son varios: en primer lugar, el aumento de las cifras de presin arterial acelera el desarrollo de arterioesclerosis coronaria; por otra parte, tanto la hipertrofia ventricular como las alteraciones estructurales de los pequeos vasos coronarios comprometen la perfusin miocrdica; adems, las anomalas estructurales del corazn de un hipertenso (la fibrosis fundamentalmente) pueden comprometer la funcin cardiaca; por ltimo, la HTA acompaada de HVI se asocia con una mayor frecuencia de arritmias ventriculares. Compromiso de la funcin del ventrculo izquierdo Una de las manifestaciones clnicas de la cardiopata hipertensiva es la afectacin de la funcin cardiaca, consecuencia directa de las alteraciones del miocardio y de los vasos del corazn del paciente hipertenso. La acumulacin de material fibroso por aumento del depsito de matriz extracelular, la disminucin del nmero de miocitos y la alteracin del metabolismo de los mismos (fundamentalmente en la movilizacin de calcio y en la capacidad contrctil) constituyen la base estructural y bioqumica de la disfuncin diastlica y sistlica de la hipertensin arterial (Fig. 3). La disfuncin diastlica uede cursar sin manifestaciones clnicas aparentes y resulta de la afectacin de la distensibilidad y la relajacin

isovolumtrica del ventrculo izquierdo, lo que compromete el llenado ventricular. La disfuncin sistlica se origina en la disminucin de la contractilidad ventricular que a su vez est condicionada por el desacoplamiento de los mecanismos de excitacin/contraccin y por la disminucin de la fuerza contrctil del miocardio. La evolucin natural de la HTA o el aumento de la severidad de la misma intensifica ambas disfunciones y desencadena la aparicin de la insuficiencia cardiaca. Figura 3. Secuencia de eventos implicados en la patogenia de la disfuncin diastlica y sistlica de la cardiopata hipertensiva.

Compromiso de la perfusin cardiaca En la cardiopata hipertensiva confluyen una serie de circunstancias que provocan un aumento de las demandas de oxgeno y una disminucin del aporte del mismo (Fig. 4). La HTA produce en el miocardio un aumento de la postcarga y de la tensin parietal, as como un incremento en el tamao de los miocitos, todos ellos factores que contribuyen a que la demanda de oxgeno sea mayor de lo normal. Sin embargo, la disponibilidad miocrdica de oxgeno se encuentra disminuida. En primer lugar, porque las resistencias coronarias estn aumentadas; en segundo lugar, porque la disfuncin endotelial de los vasos coronarios se traduce en una disminucin de la reserva coronaria; por ltimo, porque la superficie de intercambio de oxgeno no es suficiente, porque el lecho microvascular intramiocrdico no se desarrolla en relacin con el aumento de la masa miocrdica. Figura 4. Representacin esquemtica de la fisiopatologa de la isquemia miocrdica en la cardiopata hipertensiva.

La isquemia miocrdica en la HTA puede pasar inadvertida clnicamente (isquemia silente) y en este caso slo es posible detectarla por mtodos exploratorios(20). Antes de la aparicin de las manifestaciones clnicas se producen una serie de alteraciones en la funcin del ventrculo que afectan en una primera fase a la distensibilidad y ms adelante a su capacidad contrctil, de manera que si el proceso contina evolucionando, se eleva la presin telediastlica y disminuye la fraccin de eyeccin. Cuando estas alteraciones se reflejan en el electrocardiograma, la isquemia ya est en una fase en la que pueden aparecer los sntomas clnicos. La manifestacin mas precoz es el dolor anginoso, si bien en funcin del grado de isquemia puede presentarse directamente el infarto agudo de miocardio e incluso la muerte sbita. Alteraciones de la actividad elctrica del ventrculo izquierdo Se sabe que no existen diferencias en cuanto a la aparicin de arritmias ventriculares entre normotensos y pacientes hipertensos sin HVI. Sin embargo, cuando existe hipertrofia ventricular electrocardiogrfica o ecocardiogrfica aumenta la presencia de extrasstoles, tanto en sujetos

normotensos como en pacientes hipertensos(21). Es un hecho probado que la presencia de arritmias ventriculares compromete negativamente el pronstico del paciente hipertenso. En cuanto al origen de estas anomalas, no est completamente establecido, si bien se asocian con la isquemia miocrdica, con la existencia de fibrosis y con la activacin del sistema simpatico-adrenrgico, as como con la utilizacin de ciertos tratamientos antihipertensivos, como los diurticos, que pueden producir hipopotasemia entre otras alteraciones hidroelctricas.