UNIVERSIDADE DA AMAZÔNIA

CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS E DA SAÚDE

CURSO DE FISIOTERAPIA

JOICYANE COSTA

“EFEITOS TERAPEUTICOS DA CANNABIS SATIVA NO SITEMA NERVOSO

CENTRAL”

BELÉM - PA

2012

JOICYANE COSTA

“EFEITOS TERAPEUTICOS DA CANNABIS SATIVA NO SITEMA NERVOSO

CENTRAL”

Trabalho apresentado a disciplina Neurofisiologia do Curso de Fisioterapia do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade da Amazônia, como requisito para 2NI, orientado pela Prof(a) Ismael Fatarelli.

BELÉM - PA

2012

Introdução.

Cannabis na dor.

Canabinóides (CBs) são compostos químicos derivados de cannabis. O principal

psicotrópica CB delta-9-tetrahidrocanabinol. Os modelos animais demonstram que

CBRs desempenham um papel fundamental na nocicepção periférica, espinal e

supra-espinal e que CBs são analgésicos eficazes. Os ensaios clínicos da CBS na

esclerose múltipla têm sugerido um benefício na dor neuropática. No entanto, os

estudos humanos de CB analgesia mediada por ter sido limitado pelo tamanho do

estudo, as populações de pacientes heterogêneas, e medidas de resultados

subjetivos. Além disso, a CBS tem farmacocinética variável e pode psychotropism

manifesto. Eles estão atualmente licenciado como antieméticos em quimioterapia e

podem ser prescritos em uma base chamada paciente para dor neuropática.

O grande herbalista britânico Nicholas Culpeper (1616-1654) escreveu em seu A

Physitian Inglês (sic) que o chamamos “extrato de Inflamações allayeth na cabeça,

alivia as dores da gota. Nós na Joynts as dores dos tendões e quadris”. O médico

irlandês Sir William O'Shaughnessy (1809-1889) fez o primeiro estudo científico da

maconha, relatos de alívio sintomático de uma variedade de condições médicas

levou a uma reavaliação de seu valor medicinal no final de 1990. As provas

apresentadas pela Royal Pharmaceutical Society a um inquérito da Câmara dos

Lordes, em 1998, incentivou mais pesquisas sobre o uso de CBs na esclerose

múltipla (MS) e outras condições, incluindo a dor crônica. Nossos grandes

canabinóides em Esclerose Múltipla (CAMS) julgamento resultaram diretamente

deste inquérito, e um estudo de seguimento confirmou CB eficácia na redução da

espaticidade muscular e os níveis de dor durante um período de 12 meses. Outros

estudos também destacou o papel da BC na gestão da dor.

Farmacocinética

Cannabis fumar provoca uma elevação rápida da concentração plasmática de

THC. A concentração de THC pico é atingida dentro de 9 minutos de fumar um único

cigarro. A concentração diminui rapidamente, como resultada de uma rápida

distribuição pelos tecidos. A quantidade total de fármaco absorvida depende da

técnica de inalação. Obviamente, o tabagismo também tem riscos para a saúde

decorrentes. No entanto, a absorção e biodisponibilidade das preparações orais são

muito mais variáveis, em parte por causa do metabolismo de primeira

passagem. Preparações sublinguais da CBS procuram evitar estes

constrangimentos. Métodos inalados e transdérmica de entrega também estão

sendo investigados.

Dor

A dor é uma percepção psicológica complexa e há vários pontos em vias de dor que

a CBS podem exercer ações. Transdução de sinal mecânico, térmico e químico

ocorre através de canais TRP, ácido sensoras canais, e os receptores da adenosina

sobre os nociceptores periféricos. Unmyelinated pequenas fibras C e maiores

finamente mielinizadas fibras da sinapse no corno dorsal da medula espinhal, onde

sua atividade pode ser influenciada pela não-nociceptiva informação

sensorial. Fibras ascendentes, então, transmitem impulsos ao tálamo e córtex

através do trato espinotalâmico contralateral e ipsilateral coluna dorsal caminho da

dor visceral. No entanto, os sinais aferentes espinais pode ser aumentada ou

diminuída pela supra-modulação. O mesencéfalo cinzento periaquedutal (PAG)

recebe garantias extensas da via espinotalâmico e fibras de projetos através da

medula rostral ventromedial (RVM) para o corno dorsal da medula espinhal. Estas

vias descendentes podem inibir ou facilitar a transmissão nociceptiva. Complexidade

adicional surge de sinalização periférica persistente que resulta na plasticidade

sináptica, a transcrição do gene alterado, e libertação de neuropeptídeos. CBRs são

encontrados em todas as vias neuroanatômicas nociceptivos descritos. Além disso,

eles participam de descendente modulação da dor supra-espinhal através do PAG e

RVM. As principais ações de CB um decréscimo de R pré-sinápticas concentrações

de cálcio intracelular e ativar para dentro retificação de canais de potássio que

deprimem a excitabilidade neuronal e reduzir transmissor lançamento.

BC e dor

Os modelos animais são usados para investigar diferentes estados de dor induzida

por uma variedade de mecanismos patofisiológicos. Múltiplas experiências

forneceram evidências empresa pré-clínico da CB-mediada analgesia. Em 1899,

Ernest Dixon observou que os cães que haviam inalado fumaça da maconha não

conseguiu reagir ao pino picadas. A capacidade do BC para profundamente suprimir

reações comportamentais a estímulos dolorosos agudos e neuronais lesão foi

confirmada em 1960. No entanto, a administração sistêmica de BC pode produzir

efeitos motores profundas em animais experimentais (ou seja, imobilidade e

catalepsia) que podem limitar a interpretação de estudos envolvendo uma resposta

do motor, mais trabalho tem, portanto, incluído análise eletrofisiológica e

neuroquímica de vias neuronais específicos.

CB 2 R mediada por anti-nocicepção

O potencial de corrente analgésica de agonistas de CB em humanos é limitado por

psychoactivity indesejado que é mediada por neuronal CB 1R. No entanto, certas

seletivos CB 2 agonistas também têm sido demonstrado que têm propriedades anti-

nociceptivas. CB 2 R são encontradas principalmente fora do SNC em células de

origem imune, incluindo os mastócitos, monócitos e linfócitos. O cérebro residentes

células imunitárias (microglia) expressa CB 2 R em condições patológicas, mas os

neurônios do sistema nervoso central, aparentemente, não. Voltado CB 2 ativação R

pode, portanto, evitar psicoactividade mediada centralmente. Uma variedade de

seletivos CB 2 agonistas de P têm sido desenvolvidos, que apresentam anti-

inflamatórios e anti-hiperalgesia periférica, propriedades em vários modelos de

nocicepção persistente. Estes incluem HU308, AM1241, e JWH-133, cujos efeitos

são específicos de CB antagonizada por dois antagonistas de R. AM1241 pode

estimular a libertação de endorfina β de queratinócitos da pele, o que sugere que os

receptores μ-opióides podem estar envolvidos no seu mecanismo de ação. O

CB 2 agonista R JWH015 reduzido hipersensibilidade pós-operatória após incisão

pata, diminuindo a ativação da microglia e astrócitos na medula espinhal. O

periférico imune celular CB duas estimulação R pode ser baixo-regular a inflamação

pela liberação da supressão de mediadores inflamatórios que poderia causar

sensibilização nociceptor.

A esclerose múltipla

Nós investigamos o potencial terapêutico da maconha em MS. O estudo CAMS foi

um grande ensaio randomizado controlado com placebo que se analisou se CBs

foram benéficas no tratamento de sintomas de esclerose múltipla. Um total de 667

pacientes de 33 centros no Reino Unido foram randomizados para receber ou

sintética Δ 9 -THC (dronabinol) ou um extrato de cannabis planta, contendo tanto

Δ 9 -THC e canabidiol (Cannador). A fase primeira semana 15 do estudo mostraram

nenhum efeito sobre o desfecho primário de espasticidade muscular, avaliado pelo

escore de Ashworth. No entanto, verificou-se um efeito positivo no paciente-

relatados medidas de espasticidade, os níveis de dor, a qualidade de sono e

diminuiu espasmos em ambos os grupos de tratamento. Além disso, os pacientes

que receberam Δ 9 -THC apresentaram melhoras significativas na pontuação

Ashworth mais de 12 meses. Este grupo também apareceu a acumular menos

deficiência em 12 meses o que pode sugerir um benefício de Δ 9 -THC na

progressão da doença. Estamos investigando isso no nosso consumo de cannabis

na doença cerebral progressiva inflamatória (Cupido) julgamento.

Os ensaios clínicos de CBs como analgésicos

Quando James Lind navegou em Plymouth Sound a bordo do HMSSalisbury , em

1747, os resultados de seu julgamento cítricos para o tratamento de escorbuto foram

notáveis. Os critérios de inclusão foram gengivas pútridas, manchas, preguiça, e

fraqueza no joelho. Crítica pode ser feita do tamanho pequeno estudo (12

marinheiros escorbúticos), de rótulo aberto, design e duvidosos braços de

tratamento de comparação (que inclui a água do mar e do ácido sulfúrico). No

entanto, o desfecho primário de recuperação funcional foi robusto e os resultados no

grupo de pacientes de laranja e limão foram impressionantes: o primeiro marinheiro

retornou ao serviço regular, enquanto o segundo foi suficientemente recuperado

para atuar como assistente de pesquisa ( n = 2, número necessário para tratar =

1). Infelizmente, apesar de muitos ensaios clínicos de analgesia CB sofreram falhas

de projeto semelhantes à pesquisa de Lind, os seus resultados têm sido muito mais

equívocos.

Os primeiros estudos avaliados THC oral ou SCBS de dor relacionada ao câncer,

pós-operatório, ou neuropática.  Um estudo randomizado, cruzado controlado em 10

pacientes com dor de câncer mostraram que 15 e 20 mg de doses de THC oral

foram superiores ao placebo, mas causou sedação marcada. Um acompanhamento

confirmaram estes efeitos sedativos, mas mostrou que uma dose mais baixa de THC

10 mg era adequado para a dor suave. Injeções IM do levonantradol SCB em um

ensaio randomizado, duplo-cego de 56 pacientes com grave no pós-operatório ou

dor trauma mostraram benefício em comparação com o placebo, mas não houve

relação dose-efeito aparente. Dois estudos de pacientes individuais mostraram que

o THC 5 mg foi de apenas equianalgésica com codeína 50 mg em ependimoma da

medula espinhal, mas melhorou significativamente a espasticidade, e enquanto THC

não foi melhor do que o placebo em um paciente com febre familiar do Mediterrâneo,

a quantidade de morfina necessária para a dor da descoberta foi significativamente

reduzido. Uma meta-análise desses estudos concluiu que a CBS não eram mais

eficazes do que a codeína no controle da dor e os autores não defendem sua

generalização para a prática clínica. No entanto, o número total dos pacientes em

todos os ensaios foi de apenas 9 222 e incluiu diversas síndromes de dor.  Além

disso, os estudos que faltam rígidos critérios de inclusão pode subestimar a eficácia

do tratamento em subgrupos de pacientes distintos. Por exemplo, um recente estudo

cruzado randomizado controlado comparou a eficácia de dihydrocodeine com a

nabilona SCB. Noventa e seis pacientes com dor neuropática crônica receberam

uma dose adicional de qualquer dihydrocodeine ou nabilona ao longo de um período

de 6 semanas antes do cruzamento. O resultado final do pontuação analógica visual

foi de 6,0 mm maior no grupo nabilona e assim os autores concluíram que

dihidrocodeína foi mais eficaz. No entanto, o estudo foi criticado por causa da queda

do paciente para fora, e porque alodinia e disfunção simpática estavam sobre-

representados nesta população de pacientes. Estes sinais são mecanicamente

distinto do disestesia que ocorre em muitas síndromes centrais da dor, mas o

desenho do estudo não foi poder para determinar o benefício no grupo de pacientes

último onde a base de evidências para uso CB é mais forte (veja abaixo). Os efeitos

da Δ 9 -THC foram avaliadas utilizando as condições experimentais de dor em

indivíduos saudáveis humanos. Doze voluntários suíços cannabis-naïve foram

sujeitos a calor, pressão, frio e repetida estimulação elétrica transcutânea após ter

recebido doses orais únicas de Δ 9 -THC (20 mg), morfina (30 mg) e uma

combinação de morfina-THC,  Δ 9 - THC não reduziu significativamente a dor em

qualquer paradigma, mas teve um efeito aditivo ligeira com morfina no teste de

estimulação elétrica. Este trabalho corrobora parcialmente animal que sugere que

BC são mais potentes contra os estados de dor crônica do que contra o desconforto

aguda causada por estímulos nocivos no tecido não lesionado. Estudos avaliando o

uso de CBs na analgesia pós-operatória foram misturadas. Dois ensaios utilizando

Δ 9 -THC não conseguiu demonstrar um benefício, enquanto um terceiro, que usou

um extrato da planta da cannabis (Cannador) informou significativos relacionados

com a dose melhorias nos requisitos de analgesia de resgate. 

No entanto, outros estudos têm sido mais animador. Um estudo randomizado, duplo-

cego, controlado por placebo de 24 pacientes com dor neuropática central devido

MS mostrou que dronabinol dia 10 mg -1reduziu a dor em uma média de 21%. O

número necessário para tratar para uma redução da dor de 50 % da linha de base

(na classificação numérica escala NRS) foi de 3,5. Um estudo cruzado,

compreendendo ainda um total de 24 pacientes, 18 dos quais tinham MS-descobriu

que os níveis de dor foram significativamente reduzidos quando um dronabinol ou

uma relação igual de dronabinol para canabidiol foi usado. Um estudo cruzado,

placebo-controlado usando um metabólito da dronabinol (Δ 9 -THC de ácido-11-óico)

demonstraram que a dor neuropática medida por escores visuais análogos foi

significativamente melhorada, ao mesmo tempo adversas psicoativas efeitos

secundários estavam ausentes. 

Sativex é derivado a partir de extratos de estirpes selecionadas de plantas de

cannabis que produzem rendimentos elevados e reprodutível de Δ 9 -THC e

canabidiol (CBD). É administrado como um spray sublingual e cada atuação 100 ul

fornece 2,7 mg de THC e 2,5 mg de CBD. A CDB não-psicoativo pode competir com

THC para CB 1 em P ligação e, assim, diminuir os efeitos negativos

psicotrópicas. CDB também pode reduzir a neurotransmissão nociceptiva por

antagonizar receptores TRPV1. Ele é fabricado no Reino Unido pela GW

Pharmaceuticals e foi licenciado no Canadá, em 2005, como um complemento para

a dor neuropática central em MS. Sativex tem sido utilizado para investigar a eficácia

de cannabis baseados em extratos medicinais no tratamento de dor neuropática,

causada pela avulsão do plexo braquial. Esta condição é acreditado para

representar um excelente modelo humano de dor neuropática central, como

resultado da relativa homogeneidade da lesões anatômicas, características da dor e

características do paciente. O estudo randomizado, duplo-cego cruzado envolveu 48

pacientes com sintomas intratáveis que receberam três consecutivos dois cursos de

semana de um spray bucal contendo ou placebo, Sativex, ou THC. O desfecho

primário foi de escore de gravidade média da dor durante os últimos 7 dias de

tratamento. O efeito do tratamento não era tão grande como inicialmente a hipótese,

mas tanto a medida de resultado primário e medidas de sono mostraram melhorias

estatisticamente significativas. Os medicamentos foram relatados para ser

geralmente bem tolerado. Um duplo-cego, controlado por placebo, estudaram 66

pacientes com esclerose múltipla com dor neuropática central, que foram

randomizados para receber placebo ou Sativex, mantendo a sua analgesia

existente. Um total de 64 pacientes completaram o teste 5 semanas, o que

demonstra uma maior redução em média intensidade da dor no grupo de tratamento

ativo. Um descontrolado, extensão aberta 2 anos para este estudo foi realizado em

que a analgesia outro foi variado conforme necessário.  A era ponto final primário do

número, frequência e tipo de paciente relatados eventos adversos. Secundárias de

pontos finais incluíram mudanças da linha de base original em um NRS de 11 pontos

(NRS-11) pontuação dor neuropática. Quarenta e quatro por cento dos pacientes

originais completou a 2 anos de seguimento, e mantiveram a melhora da dor-

score. Um grande número de pacientes experimentaram um evento adverso leve ou

moderada (92%), que inclui principalmente náuseas e tonturas. Vinte e cinco por

cento dos pacientes abandonaram o estudo por causa deles. Algumas alterações na

mucosa bucal temporários também ocorreu em 14% dos pacientes. Um comunicado

recente da GW Pharmaceuticals relatou os resultados preliminares de um 14

semanas controlado por placebo, randomizado de Sativex em 339 pacientes com

esclerose múltipla com dor neuropática. Cinquenta por cento dos beneficiários

Sativex atingiu o ponto final primário de uma melhoria de 30% ou mais nos escores

de dor. No entanto, isto não foi estatisticamente significativo, porque uma alta taxa

de resposta (45%) ocorreu no grupo de placebo. Finalmente, uma recente meta-

análise avaliou o efeito do Sativex, canabidiol e dronabinol em dor neuropática e

MS-relacionados. Os autores reconheceram que o número total de pacientes foi

relativamente pequeno, mas concluiu que a CBS foram eficazes no tratamento da

dor neuropática em MS. A maioria destes estudos sofreu de problemas semelhantes

metodológicas de identificação de medidas de resultados difíceis, quando há um

potencial viés introduzido por desocultação por causa de efeitos colaterais. Além

disso, as respostas ao placebo em tais estudos pode ser elevada, e tornar a

interpretação do resultado difícil. Estas questões ainda precisam ser resolvidas, e

em muitos aspectos, não fizemos muito progresso no desenho do estudo desde os

dias de James Lind.

O clamor recente para um acesso mais amplo à cannabis ou canabinóides como

analgésicos em condições dolorosas crônicas tem alguma lógica. Os seres humanos

têm receptores de canabinóides no sistema nervoso central e periférico, embora as

funções destes receptores e os ligados endógenos pode ainda não ser claro. Em

canabinóides experimentação animal reduzir a hiperalgesia e alodinia associada

com formalina, capsaicina, carragena, lesão do nervo, e dor persistente visceral. A

esperança, então, é que a cannabis exógena ou canabinóides podem funcionar

como analgésicos em síndromes de dor que são mal gerenciados. Os espasmos da

esclerose múltipla e da dor neuropática resistente são dois alvos óbvios.

O pano de fundo para o debate sobre a cannabis legitimador (maconha também

chamado), a partir da planta Cannabis sativa para uso de analgésicos é que a droga

tem sido utilizada tanto para fins terapêuticos e recreativo por milhares de anos.  Em

médicos britânicos foram capazes de prescrever maconha como recentemente em

1971, e em uma pesquisa de 1994 de 74% dos médicos do Reino Unido queria

cannabis a estar disponível com receita, como tinha sido até 1971. 

A dor do câncer

Nos cinco ensaios sobre a dor do câncer foram estudados 128 pacientes

(tabela).Em um estudo benzopyranoperidine oral (um congénere THC) 2-4 mg não

foi tão eficaz como a codeína de sulfato de 60-120 mg e mais eficaz do que o

placebo em 37 pacientes. 21 Oral THC 5-20 mg foi encontrada para ter um efeito

analgésico quando comparação com o placebo em 10 pacientes com dor

relacionada ao câncer avançado. 22 Neste estudo uma relação dose-resposta foi

mostrado para analgesia, mas também de efeitos adversos. Num outro estudo pelo

mesmo grupo de THC de 10 mg oral, verificou-se ser aproximadamente equipotente

à codeína 60 mg, e 20 mg de THC foi equipotente sobre a codeína 120 mg. 23 A

dose mais elevada foi associada a efeitos adversos inaceitáveis. Em um ensaio de

um análogo sintético de azoto THC administrado por via oral foi superior ao placebo

e equivalente a cerca de 50 mg de fosfato de codeína. 24 Em um segundo estudo,

no mesmo relatório deste análogo de azoto, foi encontrada para ser superior à do

placebo e de 50 mg de secobarbital . 24 Em ambos os ensaios o análogo de azoto

de THC foi considerado não clinicamente útil, pois a frequência de efeitos adversos.

Dor crônica não-malignas

Dois pacientes foram estudados em dois "n de um paciente dentro de crossover"

julgamentos por seis semanas e cinco meses, respectivamente (tabela). Em um

usuário de maconha experiente com febre familiar do Mediterrâneo, o THC foi

encontrado para ser melhor do que o placebo em termos de escores visuais

analógicas para a intensidade da dor. 25 Nível de uso de morfina para a dor da

descoberta foi significativamente menor, no entanto, enquanto o paciente estava

tomando THC do que a enquanto estiver a tomar placebo (170 mg v 410 mg por três

semanas). Num paciente com dor neuropática e espasticidade secundária a um

ependimoma medular, THC 5 mg e 50 mg de codeína foram equianalgésica, e

ambas foram superiores ao placebo. 26 Apenas THC, no entanto, tem um efeito

benéfico sobre a espasticidade.

Dor pós-operatória

Trinta e seis pacientes foram estudados em dois ensaios (conduzido como um

estudo de fase dois) (tabela). 27 levonantradol foi mais eficaz do que o placebo

quando administrado por via intramuscular a pacientes com dor pós-

operatória. 27efeitos adversos com levonantradol eram comuns, embora

considerada leve.

Dor aguda

Em dois ensaios clínicos de dor no pós-operatório levonantradol foi superior ao

placebo, mas não mais eficaz do que o da codeína. 27 Este nível de eficácia torna

canabinóides improvável que seja útil, certamente por moderada ou grave, dor pós-

operatória. As meta-análises de estudos de dose única em pacientes com dor aguda

verificou que o número necessário para tratar, pelo menos, 50% de alívio da dor foi

de 2 a 5, em comparação com o placebo para a não-esteróides anti-inflamatórios e

paracetamol. O número necessário para tratar de codeína 60 mg foi muito menos

úteis, em 16. 28 Se canabinoides podem proporcionar analgesia equivalente apenas

a codeína 60 mg, com um número presumido necessário para tratar de cerca de 16

para, pelo menos, 50% de alívio da dor, eles são susceptíveis de ter um lugar no

tratamento da dor aguda.

Todos estes compostos atuam como agonistas no CB um receptor de canabinóide

(Matsuda et al, 1990), que é a única conhecida por ser expressa no cérebro. Um

segundo receptor canabinóide, CB 2 , é expressa apenas em tecidos periféricos,

principalmente no sistema imune (Felder e Glass, 1998 ; Pertwee, 1999 ). THC e os

canabinóides sintéticos também podem atuar em certa medida como agonistas do

CB 2 receptor. Ambos os receptores de canabinóides são membros da classe

acoplada à proteína G, e a sua ativação está associada à inibição da adenilato-

ciclase.

Distribuição neuroanatômicas do CB 1 receptores no cérebro

A distribuição dos receptores de canabinóides foi mapeado no cérebro de rato em

estudos autorradiográficos, utilizando o radioligando [H 3] CP-55, 940, que se liga

com alta afinidade a CB 1 sites (Herkenham et al ., 1991) . A validade da utilização

deste radioligando foi confirmada por estudos autorradiográficos de CB 1 ratinhos

knockout do receptor, no qual não detectável [H 3 ] CP-55, 940 sítios de ligação

foram observadas (Zimmer et al, 1999 ). Mais recentemente, os anticorpos que se

destinam a C-ou N-terminal de regiões do CB uma proteína do receptor têm sido

utilizados para estudos de mapeamento de imunohistoquímica (Egertová et al,

1998.; Pettit et al , 1998.; Egertová e Elphick, 2000 ). Imunohistoquímica proporciona

um grau superior de resolução espacial para autorradiografia, mas o padrão geral de

distribuição de CB 1receptores revelados pelas duas abordagens é muito

semelhante (Elphick e Egertová, 2001)

Os estudos de mapeamento no cérebro de ratos mostrou que a CB 1 receptores

estão localizados principalmente para os axônios e terminais nervosos e são em

grande parte ausente da soma neuronal ou dendritos. A constatação de que os

receptores de canabinóides são predominantemente pré-sinápticos em vez de pós-

sinápticos é consistente com o papel postulado de canabinóides na modulação da

libertação de neurotransmissores.

Em ambos os animais e no homem o córtex cerebral, particularmente as regiões

frontais, contém altas densidades de CB 1 receptores. Há também densidades

muito elevadas nos gânglios basais e no cerebelo. Na parte anterior do cérebro

límbico CB 1 receptores são encontrados principalmente no hipotálamo e no córtex

cingulado anterior. O hipocampo também contém uma alta densidade de

CB 1 receptores. 

A inibição da libertação de neurotransmissores

A localização pré-sináptica de CB 1 receptores sugere um papel para os

canabinóides na modulação da libertação de neurotransmissores a partir de

terminais axonais, e isto foi confirmado por um corpo substancial de dados

experimentais. Os primeiros relatórios (Gill et al , 1970. ; Roth, 1978 ) mostraram que

o THC inibiu a libertação de acetilcolina a partir do íleo de cobaia estimulado

eletricamente. Semelhantes efeitos inibitórios dos canabinóides THC e outros sobre

a libertação de uma variedade de neurotransmissores a partir de neurônios do

sistema nervoso central têm sido observados em muitos estudos subsequentes

(Schlicker e Kathmann, 2001 ). Os neurotransmissores envolvidos incluem L -

glutamato, GABA, noradrenalina, dopamina, 5-HT e acetilcolina. As regiões do

cérebro mais estudados in vitro , geralmente em preparações de fatias de tecido,

foram hipocampo, cerebelo ou neocórtex. Liberação de neurotransmissores tem sido

estudada diretamente nos preparativos superfundidos, e indiretamente pela medição

de correntes pós-sinápticos. Embora a maioria desses estudos envolvidos cérebro

de rato ou mouse, alguns estudos têm mostrado resultados semelhantes usando

tecido do cérebro humano (Katona et al , 2000. ; Schlicker e Kathmann, 2001).

Controle psicomotor

CB 1 receptores são expressos em densidades particularmente elevadas nos

gânglios basais e cerebelo, assim, não é surpreendente que os canabinóides têm

complexos efeitos sobre a função psicomotora (Revisto por Rodríguez de

Fonseca et al ., 1998). Um dos primeiros relatos dos efeitos dos extratos de

maconha em animais experimentais descreveu o andar desajeitado balançando e

rolamento provocada pela droga em cães, com períodos de atividade intensa

provocada por estímulos táteis e auditivos, seguido eventualmente por catalepsia e

sono (Dixon, 1899). Em roedores canabinóides tendem a ter um efeito

trifásico. Assim, em ratos doses baixas de THC (0,2 mg / kg) reduziu a atividade

locomotora, ao passo que as doses mais elevadas (1-2 mg / kg) estimulou

movimentos, e catalepsia surgiu em doses de 2,5 mg / kg (Sañudo-Peñaet al .,

2000). Do mesmo modo, em ratos, Adams e Martin (1996) descreveu um "efeito

pipoca" em animais tratados com THC. Grupos de ratinhos foram sedados pela

droga, mas irá saltar em resposta a estímulos auditivos ou tácteis, como eles caem

em outros animais estes por sua vez, no salto, assemelhando-se milho popping em

uma máquina de pipoca. Curiosamente, a CB 1 rimonabant antagonista do receptor

estimulada a atividade locomotora em ratos, o que sugere que não existe atividade

tónica no sistema endocanabinóide que contribui para o controlo do nível de

atividade espontânea. (Compton et al ., 1996).

Estes efeitos dos canabinoides podem ser devidos, em parte, à ação nos receptores

do cerebelo ou corpo estriado. Patel e Hillard (2001) utilizaram testes de funções

específicas do cerebelo para mostrar que os canabinóides causada largura marcha

aumentou e o número de tiras de teste de uma barra transversal. DeSanty e Dar

(2001) observaram deficiências rotorod em ratos após a injeção direta de

canabinóides sintéticos para o cerebelo. Estes defeitos não foram observadas em

animais pré-tratados com injeções de cerebelo de um olgonucleotide antisense

direcionado para uma sequência do CB 1 receptor.

Em seres humanos, também é possível demonstrar que a cannabis provoca

alterações do desempenho em testes de equilíbrio (Greenberg et al ., 1994), ou em

ensaios que requerem o controlo psicomotor fino, por exemplo, o rastreio de um

ponto que se move de luz sobre uma tela (Manno et al ., 1970). Usuários de

maconha humanos também podem procurar isolamento e permanecer imóvel por

longos períodos.

Vários autores têm tentado combinar o que se sabe sobre a distribuição

neuroanatômica do sistema canabinóide e os resultados de estudos

comportamentais e eletrofisiológicos para especular sobre os mecanismos

subjacentes à modulação canabinóide da função psicomotora (Breivogel e Childers,

1998; Sañudo-Peña et al ., 1999 ; Giuffrida et al , 2000. ; Elphick e Egertová,

2001). O CB um receptor é expresso especialmente por neurônios estreitais

GABAérgicos.

Há indícios de que a cannabis pode aliviar dores musculares e espasticidade em

pacientes que sofrem de esclerose múltipla (Consroe et al ., 1996). Dados

experimentais obtidos por (Baker et al . (2000) em um modelo animal da esclerose

múltipla aparece para sustentar tais alegações. Os ratinhos imunizados com

antígenos de mielina desenvolver espasticidade e tremor. Ambos os sintomas foram

aliviados pela administração de canabinóides, e os sintomas foram agravados por

rimonabant, sugerindo o envolvimento de CB 1 receptores e atividade tônica no

sistema endocanabinóide. Ensaios clínicos controlados de medicamentos à base de

cannabis para o tratamento da esclerose múltipla estão em curso. Canabinóides

pode, assim, inibir tanto a libertação de GABA e glutamato nos circuitos do

hipocampo. A maioria dos estudos em humanos têm observado alterações

compatíveis com um estado de sonolência, com o aumento do poder relativo e

absoluto α particularmente nas regiões frontais do córtex. Em contraste, a

CB 1rimonabant antagonista mostrou induzir alterações de EEG característicos de

excitação em ratos, e aumentou o tempo gasto em vigília em oposição a dormir

(Santucci et al ., 1996). Mechoulam et al . (1997) sugeriram que a anandamida pode

desempenhar um papel no controlo do ciclo de sono-vigília.

Estudos sobre os efeitos da maconha sobre habilidades de percepção produziram

uma variedade de resultados muitas vezes conflitantes. Enquanto os usuários

frequentemente relatam uma melhoria subjetiva de percepção visual e auditiva, às

vezes com a sinestesia (sons assumir qualidades visuais coloridos), estudos de

laboratório geralmente não mostraram alterações marcantes na percepção visual ou

auditiva. Um efeito subjetivo que foi confirmado é a sensação de que os usuários de

maconha experimentar o tempo como passar mais rápido em relação ao tempo

real. Em testes de laboratório sujeitos subestimar a quantidade de tempo decorrido

quando solicitado a estimar, ou mais curto do que produzir intervalos requeridos

quando solicitado a indicar um período de tempo decorrido (Hicks et al ,

1984. ; Mathew et al ., 1998). Este efeito inesperado também pode ser visto em ratos

treinados para responder para recompensa alimentar utilizando um esquema de

intervalo fixo. Quando tratados com THC ou WIN55, 2122, os animais encurtado seu

tempo de resposta, enquanto que o antagonista rimonabant alongado este intervalo

(Han e Robinson, 2001).

Há muitos estudos sobre os efeitos agudos e crônicos da maconha sobre a função

cognitiva humana. Por outro lado, os indivíduos intoxicados podem realizar

operações aritméticas simples, aprender simples listas de palavras e memórias de

recalls previstos anteriormente.

Outros estudos têm abordado a questão de saber se mais graves déficits na função

cognitiva pode desenvolver em usuários crônicos de pesados de cannabis, ou em

animais tratados por períodos prolongados com a droga. Os estudos em seres

humanos estão repletos de dificuldades, como descrito em detalhe por Earleywine

(2002). Entre os fatores de confusão em estudos humanos são que as comparações

devem ser feitas entre os grupos de usuários de drogas versus não usuários, mas

normalmente é impossível comparar o desempenho base destes grupos ao uso de

maconha antes para ver se eles estão devidamente correspondidos. A análise

estatística desses dados tem sido muitas vezes pobres erros comuns, são o uso de

tantos testes diferentes que a probabilidade de encontrar algumas diferenças

significativas é o aumento, ou a utilização de tamanhos de amostras

inadequadas. Uso de outras drogas também pode confundir os dados. Os resultados

têm sido muito variável. Alguns estudos em usuários de longo prazo muito pesadas

de cannabis (10-20 articulações por dia para mais de 10 anos) em Jamaica

(Bowman e Pihl, 1973) e Costa Rica (Satz et al ., 1976) não mostraram qualquer

diferença significativa entre os usuários versus não usuários que utilizam uma

bateria de avaliações de testes de função cognitiva, e resultados negativos

semelhantes foram relatados em alguns estudos de estudantes universitários

americanos (Earleywine, 2002). No entanto, a maioria dos relatos demonstraram que

existem déficit no desempenho de tarefas cognitivas complexas em utilizadores de

longo prazo de cannabis, embora haja evidências de que estes são qualitativamente

ou quantitativamente mais grave do que os observados após a utilização aguda do

fármaco ( Earleywine, 2002 ).

Efeitos de canabinóides sobre o controle hipotalâmico do apetite

Muitos relatórios subjetivos sugerem que a intoxicação cannabis está associada a

um aumento do apetite, em particular para os alimentos doces, mesmo em

indivíduos que foram anteriormente saciados. Este efeito pode ser confirmado, em

condições de laboratório (Hollister, 1971; Mattes et al ., 1994), embora os resultados

de estudos em seres humanos, têm tendência a ser variável, talvez porque o

aumento do apetite é focada em certos tipos de alimentos. No entanto, ensaios

clínicos controlados demonstraram que o THC (dronabinol) tiveram efeitos benéficos

significativos na luta contra a perda de apetite e redução no peso corporal em

doentes com a síndrome de emaciação relacionada com a SIDA (Beal et al ., 1995),

e este é um dos as indicações médicas para as quais o medicamento tem aprovação

oficial nos EUA.

THC estimula também a ingestão de alimentos em animais experimentais, e,

novamente, o efeito é específico para o elevado teor de gordura ou doces dietas

ricas em gorduras, e não é observada em animais oferecidos dieta padrão (Koch,

2001). A anandamida endocanabinóide estimula também a ingestão de alimentos

em ratos, e o efeito é bloqueado pelo rimonabant (Williams e Kirkham,

1999). Inversamente, a CB 1 rimonabant antagonista determinada no seu consumo

de alimentos próprio suprimida e levou à redução do peso corporal em adultos não

obesos ratos (Colombo et al ., 1998). Estes resultados sugerem que os canabinóides

podem desempenhar um papel na regulação da ingestão de alimentos e o peso

corporal (Mechoulam e Fride, 2001). 

Canabinóides como agentes anti-eméticos

A capacidade de THC e nabilona canabinóide sintético para controlar as náuseas e

vômitos associados à quimioterapia é um dos poucas bem documentadas

aplicações médicas para essas drogas (Para comentários de ensaios clínicos

controlados ver Vincent et al , 1983. ; Associação Médica Britânica , 1997 ; Joy et al ,

1999. , ea meta-análise relatado por Tramer et al , 2001). THC (dronabinol) e

nabilona foram aprovados para uso médico nos EUA, embora nem droga encontrou

muita utilidade. A janela estreita entre a dose de anti-emético, e que causa efeitos

indesejados psíquicos feitas estas drogas difíceis de usar.

Canabinóides e dor

Cannabis foi amplamente utilizado na medicina do século 19 para o alívio da dor e

existe um interesse renovado em medicamentos à base de cannabis, com dor como

um dos principais alvos terapêuticos (British Medical Association, 1997 ; Joy et al ,

1999). Canabinóides endógenos e os receptores de canabinóides existir em vários

níveis nas vias da dor, a partir de terminações nervosas sensoriais periféricas a

medula espinal e supra-centros, em um sistema que é paralela mas distinta de que

envolvendo endorfinas e receptores de opiláceos.

Os canabinóides e anandamida também exercem efeitos anti-nociceptivas em

modelos animais de dor inflamatória quando injetado diretamente na medula

espinhal, tronco cerebral ou no tálamo (Pertwee, 2001). Estudos comportamentais

demonstraram que os canabinóides reduzir alodinia térmica e mecânica em modelos

de rato de dor neuropática (Herzberg et al , 1997. ; Fox et al , 2001. ; Iversen e

Chapman, 2002).

A pesquisa básica para o papel de canabinóides e endocanabinóides em

mecanismos da dor está progredindo rapidamente. Evolução clínica, no entanto, tem

sido lenta. Uma meta-análise de estudos clínicos de canabinóides como analgésicos

concluiu que não havia provas suficientes para justificar a sua utilização nesta

indicação (Campbell et al ., 2001). No entanto, isto pode simplesmente refletir a

escassez de dados de tamanho adequado ensaios clínicos controlados e

medicamentos à base de cannabis pode ainda encontrar verdadeiras aplicações

médicas neste campo.

Inalação de vapores a partir do rapidamente droga aquecida; ou ingestão oral em

uma substância rica em gordura. Em todas as formas de a droga, o principal

ingrediente é psicoactiva delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), embora haja o modo de

acção do THC é bem conhecida: é um ligando para humanos dos canabinóides

(CB1) receptores. Estes receptores estão largamente distribuídos no cérebro

humano, com especial as densidades elevadas no cerebelo, peças dos gânglios da

base, hipocampo, e muitas regiões do neocórtex (Vidro e outros, 1997). Receptores

CB1 e sua associada endocanabinóides transmissores parecem desempenhar um

papel importante na modulação da actividade neuronal de redes locais e, assim,

podem influenciar a plasticidade neuronal. No hipocampo, por exemplo, os sistemas

de canabinóides mediar despolarização induzida por supressão de inibição, o qual

pode agir para facilitar a aprendizagem (Iversen 2003). Outros benéficos efeitos dos

canabinoides incluem a estimulação do apetite, ações antinociceptiva

(particularmente contra a dor neuropática de efeitos de origem), e antiemético. Nós

nos concentramos principalmente em estudos usando PET e ressonância

magnética. Estudos que avaliaram os efeitos agudos da administração de THC

podem ser separados em dois grupos: o primeiro e grupo anterior de estudos

examinaram o cérebro de linha de base em repouso função sem qualquer tarefa

explícita sendo exigido dos sujeitos, e o segundo grupo de ativação e,

posteriormente examinada do cérebro durante uma variedade de cognitivo ou motor.

No primeiro grupo de estudos que avaliaram o repouso função cerebral, estudos de

inalação 133Xe SPECT demonstraram aumento do fluxo sanguíneo cerebral global

(CBF) em participantes de fumar cigarros de maconha, com rCBF aumentou nos

lobos frontais bilaterais e direito.

Os efeitos da maconha na percepção do tempo também foram investigados durante

seu próprio ritmo timing (contagem e tocando tarefas), depois de fumar um cigarro

de maconha (20 mg THC), diário e semanal, os fumantes de maconha exibiu

excesso de velocidade em ambas as tarefas. Em 15O de água PET, fumadores com

menor rCBF no cerebelo apresentaram maior excesso de velocidade em ambas as

tarefas de tempo. A região exata do cerebelo afetado dependia tanto a frequência de

marijuana.

Mal de Alzheimer

Scripps Institute, nos Estados Unidos, provou, em 2006, que o THD encontrado na

cannabis, é altamente preventivo quanto ao Mal de Alzheimer. Maconha bloqueia o

avanço do Alzheimer.

Crises convulsivas

A maconha, vista como relaxante muscular, é um ótimo “remédio” em casos de

pessoas que sofrem convulsões.

Enxaqueca

Desde que a maconha medicinal foi legalizada na Califórnia, há relatos médicos de

mais de 300 mil pessoas que sofriam de enxaqueca e hoje conseguem aliviar ou

tratar deste problema com o uso prescrito pelos médicos.