CÁC THUỐC CHỐNG VIÊM NON STEROID

(Non Steroid Anti Inflamation Drugs- NSAIDs)

1. Tác dụng

1.1 Tác dụng chống viêm

Có tác dụng trên hầu hết các loại viêm không kể đến nguyên nhân

Cơ chế chống viêm:

- Ức chế sinh tổng hợp Protaglandin(PG) do ức chế có hồi phục

cyclooxygenase(COX) làm giảm PGE2 và PGF1α là những chất trung gian hoá học

của phản ứng viêm

Khi tổn thương màng tế bào giải phóng phospholipid màng. Dưới tác dụng của

phospholipase A2 chất này chuyển thành acid arachidonic. Sau đó met mặt dưới tác

dụng của lipooxygenase(LOX), acid arachidonic tạo thành cá leucotrien có tac sụng co

khí quản, mặt khác dưới tác dụng cảu cyclooxygenase, acid ẩchidonic tạo ra PGE2(gây

viêm đau), prostacyclin(PGI2) và thromboxan A2(TXA2) tác động đến sự lắng động

tiểu cầu.

Cơ chế tác dụng của NSAIDs

Enzym cyclooxygenase(COX)

Có 2 loại COX là COX-1 và COX-2.

COX-1 hay PGG/H2 synthetase-1 có tác dụng duy trì các hoạt động sinh lý

bình thường của tế bào là một enzym cấu tạo. Enzym này có mặt ở hầu hết các mô:

thận, dạ dày, nội mạc mạch máu, tiểu cầu.. Tham gia trong quá trình sản xuất các PG

có tác dụng điều hoà các chức phận sinh lý , ổn định nội môi, bảo vệ tế bào do đó còn

gọi là enzym giữ nhà

COX-2 hay PGG/H synthetase-2 có chức phận thúc đẩy quá trình viêm. Thấy ở

hầu hết các mô với nồng độ rất thấp, ở các tế bào tham gia vào phản ứng viêm(bạch

cầu đơn nhân, đại thực bào, bao hoạt dịch khớp, tế bào sụn). Trong các mô viêm, nồng

dộ COX-2 cao tới 80 lần do các kích thích viêm gây cảm ứng và hoạt hoá mạnh COX-

2 Vì thế COX-2 còn gọi là enzym cảm ứng

Như vậy thuốc ức chế COX-1 có nhiều tác dụng phụ không mong muốn thuốc

ức chế COX-2 mạnh sẽ có tác dụng chống viêm mạnh mà ít gây tác dụng phụ.

Vai trò sinh lý của COX-1 và COX-2

- Làm vững bền màng lysosom: ở ổ viêm trong quá trình thực bào các đại thực

bào làm giải phóng cá enzym của lysosom(hydrase, aldolase, phosphatase acid,

collagenase..)làm tăng thêm quá trình viêm. Nhờ khả năng làm bền vững màng

lysosom các NSAID có thể ngăn cản giải phóng cá enzym phân giải ức chế quá trình

viêm

- Một số cơ chế khác: đối kháng với các chất trung gian hoá học của viêm do

tranh chấp với cơ chất của enzym, ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng KN-

KT

1. Tác dụng giảm đau:

Tác dụng tốt với các chứng đau do viêm không có tác dụng với đau nội tạng

2. Ngoài ra cơ chế hạ sốt và chống ngưng kết tiểu cầu(tham khảo)

Tác dụng hạ sốt:

Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu:

Cơ chế chống ngưng kết tiểu cầu của các NSAIDs

CÁC PROSTAGLANDIN(PG)

1. Sinh tổng hợp:

PG được tổng hợp ngay tại màng tế bào. Màng tế bào chứa nhiều phospholipid,

dưới tác dụng của phospholipase A2 của màng sẽ giải phóng ra cá acid béo tự do

không bão hoà, chứa 20 nguyên tử C là acid arachidonc hay còn gọi là acid eicosa-

5,6,11,14-tetraenoic, acid prostanoic. Acid arachidonic khi được giải phóng ra sẽ trở

thành cơ chất cho nhiều enzym để tạo ra cá chất chuyển hoá káhc nhau: các

prostaglandin, các leucotrinen dưới teen gọi chung là cá eicosanoid

Ghi chú:

PLA2: phospholipase A2; 5-LOX: 5 lipooxygenase; 12- LOX: 12

lipooxygenase; COX: cyclooxygenase; PGG2: prostaglandin G2; PGH2: prostaglandin

H2; TxA2: Thromboxan A2; TxB2: Thromboxan B2; PGD2: prostaglandin D2; PGE2:

prostaglandin E2; PGF2α: Prostaglandin F2α; PGI2: prostaglacyclin; 6c PGF1α: 6 ceto

prostaglandin F1α; HPETE: acid hydroperoxyeicosatetratenoic; HTTE: acid

hydroperoxyeicosatetraenoic; LTA4, B4, C4, D4, E4: LeucotrienA4, B4, C4, D4, E4

2. Phân loại và vai trò sinh lý của các prostaglandin

Acid arachidonic chất tiền thân của các PG có 20 nguyên tử C gồm một vòng 5

cạnh và 2 chuỗi nhánh

Theo cấu trúc cảu vòng 5 cạnh, chia cá PG thành các nhóm đặt tên theo chữ cái:

PGA, PGB…

Trong mỗi nhóm các PG lại được phân biệt bằng các số viết sau chữ cái. Số đó

chỉ số đường nối đôi của chuỗi bên như PGA1, PGE2

Loại 1 có một đường nối đôi ở giữa C13- C14

Loại 2 có 2 đường nối đôi giữa C13-C14 và C5-C6

Loại 3 có 3 đường nối đôi giữa C13-C14, C5- C6, C17 -C18

Tất cả các PG đều có OH ở C15, dưới mặt phẳng của phân tử(biểu thị bằng nét

----, nếu trên mặt phẳng là nét đậm ─)

Khi 2 chuỗi nhánh ở trên cùng mặt phẳng nếu chuỗi có măng COOH ở dưới

mặt phẳng thì được gọi qui ước là PGα(như PGF2α) ngược lại gọi là β

Các loại PG

Corticoid ức chế phospholipase A2 nên ức chế sự tạo thành acid arachidonic, do

đó ức chế tổng hợp cả PG và leucotrien. Còn các NSAID do ức chế cyclooxygenase

nên chỉ ức chế tổng thợp PG, acid arachidonic vẫn được tạo thành nên có thể sẽ tăng

tổng hợp leucotrien gây tác dụng phụ của thuốc NSAID(như cơn hen giả)

http://i240.photobucket.com/albums/ff4/toan34/7-2.jpg

Sơ đồ sinh tổng hợp PG

Vị trí tác động cảu peroxydase trong sinh tổng hợp PG

3. Tác dụng của PG

Trên tim mạch:

- PGE có tác dụng giãn mạch nhất là mao động mạch, các cơ vòng trước mao

mạch và cơ vòng sau mao tĩnh mạch. Các tĩnh mạch lớn không chịu ảnh hưởng của

PGE

- PGD2 gây giãn cả mạch và co mạch. Ở nồng độ thấp phần lớn các mạch đều

giãn(mạch tạng, mạch vành và mạch thận) chỉ có mạch phổi lại co

- PGF2α gây co mạch cả động mạch và tĩnh mạch phổi

- Thromboxan A2 gây co mạch mạnh

- Leucotrien(LT): LTC4 và LTD4 gây hạ HA do làm giảm thể tích tuần hoàn và

giảm co bóp cơ tim(vì làm giảm lưu lượng mạch vành).Tác dụng quan trọng của LT là

làm thoát huyết tương tại mao mạch hơn histamin tới 100 lần

Trên máu:

- PGI2 ức chế ngưng kết tiểu cầu, nó được tổng hợp tại nội mạc mạch máu có

vai trò kiểm soát sự ngưng kết tiểu cầu chống gây nghẽn mạhc

- TXA2 là sản phẩm chuyển hoá chính của acid arachidonic tại tiểu cầu có tác

dụng làm ngưng kết tiểu cầu ngược với tác dụng của PGI2 và rất nhạy cảm với tác

dụng ức chế của aspirin

- LTB4 là tác nhân hoá hướng động mạnh với bạch cầu đa nhân, bạch cầu ưa

acid và bạch cầu đơn nhân

- PG ức chế chức phận và sự tăng sinh của lympho kìm hãm đáp ứng miễn dịch.

PGE2 ức chế sự biệt hoá của lympho B, sự tăng sinh của lympho T và sự giải phóng

các lymphokin

Trên cơ trơn:

¬ Trên cơ trơn khí-phế quản:

- Các PGF và PGD2 gây co và cá PGE gây giãn

- Prostaglandin peroxid(PGG và PGH) và TXA2 gây co khí quản

- PGI2 gây giãn và đối kháng với các tác nhân gây co khí phế quản

- LTC4 và LTD4 gây co phế quản mạnh hơn histamin 100 lần

¬ Trên tử cung:

- Các PGF và TXA2 gây co tử cung không chửa và chửa

- Các PGE lànm giãn tử cung không chửa

¬ Trên nhu động ống tiêu hoá:

- Các PGE và PGF gây co thắt cơ dọc của dạ dày ruột trong khi cơ vòng thường

lại giãn dưới tác dụng của PGE và co thắt với PGF

- PGG, PGH, PTXA2, PGI2 gây co bóp ruột nhưng yếu hơn PGE, PGF

- Các LT gây co bóp mạnh ruột

¬ Trên sự bài tiết của dạ dày ruột:

PGE ức chế bài tiết acid của dạ dày dưới tác dụng của kích thích của thức ăn,

histamin hoặc gastrin. Mặt khác kích thích sản xuất dịch nhầy và gây giãn mạch đó là

những tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày

Trên thận:

- PGE2 và PGI2 làm tăng dòng máu tới thận gây lưọi niệu tăng thải Na+ và K+.

Các PGE còn ức chế tái hấp thu nước cảu ADH. Cùng với PGI2 và PGD2, PGE gây

tiết renin do tác dụng kích thích trực tiếp lên tế bào hạt cạnh cầu thận

- TXA2 làm giảm dòng máu tới thận giảm sức lọc cầu thận

4. Sử dụng PG trong điều trị:

- Gây sẩy thai lúc đẻ

- Bảo vệ niêm mạc dạ dày: Misoprostol(Cytotec): tương tự PGE1

- Điều trị liệt dương: PGE1

- Duy trì ống thông động mạch: PGE1

- Điều trị THA phổi nguyên phát: PGI2

Các nhóm thuốc NSAIDs

* Loại ức chế COX không chọn lọc:

- Nhóm Salicyllic: Acid acetylsalicylic(Aspirin)

- Nhóm Indol:

+ Indomethacin

+ Sundilac

- Nhóm Pirazolon: Phenylbutazon

- Nhóm acid enolic: Oxicam

- Nhóm acid propionic: Ibuprofen, naprofen, ketoprofen

- Nhóm dẫn xuất acid phenylacetic: Diclofenac

- Nhóm dẫn xuất acid heteroarylacetic: Tolmetin, ketorolac

* Loại ức chế chọn loc COX-2:- Nhóm furanon có nhóm thế diaryl: Rofecoxib

- Nhóm pyrazol có nhóm thế diaryl: Celecoxib

- Nhóm acid indol acetic: Etodolac

- Nhódm sulfonanilid: Nimesulid

1. Nhóm acid salicylic: Aspirin

Hiện nay có nhiều thuốc mới tốt hơn nên Aspirrin thường chỉ để dùng chống

đông vón tiểu cầu

2. Nhóm Indol: Indomethacin- Chống viêm mạnh hơn hydrocortison 4 lần

- Tác dụng giảm đau liên quan mật thiết với tác dụng chống viêm. Tỷ lệ chống

viêm/liều giảm đau bằng 1

- Độc tính: loét tiêu hoá(dù dùng bằng đường tiêm vì có chu kỳ gan- ruột) và

nhức đầu vùng trán(do công thức tương tự như serotonin). Còn gặp gỉam bạch cầu,

giảm tiểu cầu, phản ứng quá mẫn

3. Nhóm pyrazolon: Phenylbutazon- Tác dụng chống viêm tốt đặc biệt đối

với viêm dính khớp, thời gian bán thải dài >3 ngày

- Độc tính: loát dạ dày dù dùng bằng đường tiêm, giữ natri gây phù, THA, phản

ứng dị ứng, gảim bạch cầu, suy tuỷ

4. Nhóm acid enolic: dẫn xuất oxicam: piroxicam và tenoxicam

- Tác dụng chống viêm mạnh vì ngoài tác dịng ức chế COX còn ức chế

proteoglycanse và collagenase của mô sụn. Tác dụng giảm dau xuất hiện nhanh nửa

giờ sau khi uống

- Thời gian bán thải dài: 2-3 ngày

- Ít tan trong lipid nên dễ thấm vào mô bao khớp bị viêm ít thấm vào các mô

khác và vào thần kinh giảm được nhiều tai biến

- Thường chỉ định trong các viêm mạn tính vì thời gian bán thải dài

- Biệt dượng:

+ Piroxicam(Felden): 10-40mg/ngày

+ Tenoxicam(Tilcotil): 20mg/ngày

+ Meloxicam(Mobic): viên nén: 7,5mg và 15mg, liều tối đa 15mg/ngày

5. Nhóm dẫn xuất acid propionic:

- Liều thấp có tác dụng giảm đau, liều cao hơn có tác dụng chống viêm

- Nhóm này ít có tác dụng phụ hơn nhất là trên đường tiêu hoá do đó sử dụng

nhiều trong các trường hợp viêm khớp mạn tính

- Các biệt dược:

+ Ibuprofen: viên 200-300-400mg, liều 1200-1600mg/mgày

+ Naproxen: viên 250mg, liều 250× 2 lần/ngày

+ Fenoproxen viên nang 300-600mg, liều 600×4 lần/ngày

+ Ketoprofen: viên nang 50mg, liều 50×2-4 lần/ngày

6. Nhóm dẫn xuất của acid phenylaceticiclofenac- Tác dụng ức chế COX

mạnh hơn indomethacin và nhiều thuốc khác. Còn làm giảm nồng độ acid arachidonic

tự do trong bạch cầu do ngăn cản giải phóng hợc thu hồi acid béo

- Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa nhưng chỉ có 50% vào được

tuần hoàn và chuyển hoá trong quá trình hấp thu

- Thời gian bán thải là 1-2 giờ nhưng tích luỹ ở bao khớp nên tác dụng vẫn giữ

được lâu

- Chỉ đinh trong viêm khớp mạn tính, còn dùgn giảm đau trong viêm cơ, đau

sau mổ và đau do kinh nguyệt

- Tác dụng phụ ít

- Liều: viên 50-100mg, liều 100-150mg/ngày

7. Nhóm dẫn xuất acid heteroarylacetic: Tolmetin

- Tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ sốt tương tự aspirin nhưng dễ dung nạp

hơn

- Thời gian bán thải 5h

- Liều tối đa 2g/ngày

Loại ức chế chọn lọc COX-2:

Đặc điểm:

- Ức chế chọn lọc COX- 2 nên tác dụng chống viêm mạnh vì ức chế COX-1 yếu

nên các tác dụng phụ về tiêu hoá, máu, thận, cơn hen.. giảm nhiều

- Thời gian bán thải dài 20h nên chỉ cần uống mỗi ngày 1 lần

- Hấp thu dễ qua đương tiêu hoá dễ thấm vào các mô và dịch bao khớp nên có

nồng độ cao trong mô viêm chỉ định tốt cho viêm xương khớp và viêm khơp dạng thấp

1. Nhóm furanon có nhóm thế diaryl: Refecoxib(Vioxx)

Hiện nay cấm dùng vì tăng nguy cơ đột tử ở bệnh nhân tim mạch

2. Nhóm pyrazolon có nhóm thế diaryl: celecoxib(Celebrex)

- Ức chế COX-2 mạnh hơn COX-1 từ 100-400 lần

- Gắn mạnh protein huyết tương

- Thời gian bán thải 11h

- Liều 100×2 lần/ngày