骨髓移植及血液造血幹細胞移植常見用藥及注意事項

2014/08/12

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骨髓 / 周邊 幹細胞移植流程

化療 ± 放療 免疫抑制劑受贈者

捐贈者

移植

取出幹細胞

調 理 療 法 ( 預 備 療 法 )

目的๏ 提供足夠的免疫抑制作用，避免產生排斥

(To provide adequate immunosuppression to prevent rejection of the transplanted graft)

๏ 根除病患本身的病症 (To eradicate the disease for which the transplant is being performed

常見的調理療法๏ 骨髓摧毀性療法 ( Myeloablative regimens )๏ 減強度的前置療法 ( Reduced intensity regimens )

๏ 非骨髓摧毀性療法 ( Nonmyeloablative regimens )

Conditioning Preparative

調理療法強度之比較

BU indicates busulfan; CY, cyclophosphamide; TBI, total body irradiation; Flu, fludarabine (various dosing schedules); AraC, cytosine arabinoside; ATG, antithymocyte globulin,  131I, anti-CD45 antibody conjugated

to 131I. *“High-dose” TBI (800-1320 cGy). †“Low-dose” TBI (200-400 cGy).

Blood. 2010; 116(23): 4762–4770.

No standard choice

本病患使用之調理療法

Day - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0

Busulfan l l l l l

Endoxan l l

Busulfan

商品名： Busulfex® ( 補束剋 ® )

致吐性：中 ( 30 - 90 % )

劑量： 3.2 mg/kg/day ， IV drip ，共 4 天 ( Total dose ： 12.8 mg/kg )

配製：以 NS 、 D5W 稀釋 10 倍，室溫可保存8 hr

於 2-8 ℃ 可保存 12 hr

溶媒： Dimethylacetamide (DMA )๏ DMA 具有以下副作用：影響生

育 肝毒性幻覺

嗜睡精神混

亂

Busulfan

作用機轉：

Drug Discov Today. 2014 Apr 16. pii: S1359-6446(14)00130-5.

Busulfan

外滲之處理 :

毒性 治療 途徑 頻率 持續時間

刺激性 冷敷 局部15-20

min/ 次， >4 次 /day24 hr

副作用

血液方面 :

๏ 骨髓抑制 (Myelosuppression) ：≤ 100 %

嗜中性白血球減少 ( Neutropenia ) ： 100 %

血小板減少症 (Thrombocytopenia) ： 98 %

貧血 (Anemia) ： 69 %

劑量相關

副作用

呼吸道方面 : ๏ 鼻炎 Rhinitis ： 44 %๏ 肺部疾病： 34 %๏ 咳嗽： 28 %๏ 鼻出血： 25 % ๏ 呼吸困難： 25 %

๏ 間質性肺炎 * ： 21 % (Bu/Cy regimen)死亡率： 75 %

๏ 肺纖維化 ( Busulfan lung ) ： onset 約 4 年 ( 4 個月 – 10 年 )

* Br J Haematol. 1991; 77(4):529-34

注意有無持續的咳嗽，呼吸困難及些微發燒等症狀

副作用

肝臟方面：๏ Hepatic veno-occlusive disease ：成人 8 – 12 % ( 主要致死之併發症 )

臨床症狀、檢驗值異常多半於移植後 3 週內 出現Serum total bilirubin 、 AST 、 ALT 、 ALP 右上腹疼痛肝腫大 ( Hepatomegaly ) 因體液滯留造成突發性體重上升 ( >2 % 原本體重 )肝腎症候群 ( 約 1/4 病患須洗腎 )多重器官衰竭肝腦病變死亡

神經方面 : ๏ 失眠： 84 %๏ 焦慮： 75 %๏ 昏睡： 30 %๏ 癲癇： 10 % ( 高劑量時 )

以 Phenytoin 預防：

起始劑量 ：使用 Busulfan 前給予 Phenytoin 15 mg /kg

維持劑量 ： 4 - 8 mg/kg ，到完成 Busulfan 治療後的 24 小時才停

治療濃度： 10 - 20 mcg/mL

副作用

癲癇發生率： 0 - 5.5 %

Pharmacotherapy 2008;28(12):1502–1510)

劑量相關

Phenytoin

T ½ : 24 hr

達穩定濃度所需時間 : 5-10 days

中毒症狀 :

濃度

（ mcg/mL ）

症狀

>20

>30

>40

>100

Far lateral nystagmus

45° lateral gaze

nystagmus 、 ataxia

Decreased mentation

Death

副作用

禿髮： 17 % （曾有案例為不可逆＊）感染： 51 %

* J Am Acad Dermatol. 2010 ; 63(2):333-6.

劑量相關

交互作用

Acetaminophen

๏ Glutathione conc. Busulfan clearance使用 Busulfan 前 72 小時避免使用

acetaminophen

Phenytoin : ๏ Busulfan clearance by ≥ 15 %

Day - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0

Busulfan l l l l l

Endoxan l l

調理療法： Cyclophosphamide

Cyclophosphamide

商品名： Endoxan® （癌得星 ® ）劑量 ： 60 mg/kg/day, IV drip 2.5 hr , QD, 共 2 天

(total dose : 120 mg/kg)

致吐性：劑量 >1500 mg 高 (> 90 %)

儲存：調配後儲存溫度不可 > 8 ℃ ， 應於 24 hr 內使用

配製：將 25ml NS 加入含有 500mg 的注射瓶內， 劇烈搖晃加速溶解

外滲之處理： 毒性 治療 途徑 頻率 持續時間

刺激性 冷敷 局部 15-20 min/ 次， >4 次 /day 24 hr

Cyclophosphamide

機轉：具有抗癌、免疫抑制功效

Nat. Rev. Clin. Oncol 2009; 6: 638–647

副作用 ( 常見 )

血液毒性 :๏ 骨髓抑制 (Myelosuppression)

嗜中性白血球減少 ( Neutropenia ) 血小板減少症 (Thrombocytopenia) 貧血 (Anemia)

劑量相關

Onset: 7 days

Nadir: 10-14 days

Recovery: 21 days ( 不受劑量高低影響 )

副作用 ( 常見 )

噁心、嘔吐：高致吐性๏ 化療前 30 分鐘： Emend 1# PO QD + Kytril 1 amp iv drip

口腔黏膜炎

禿髮 (40 – 60%) ：可逆，約 3 – 6 週後逐漸恢復

腹瀉：高劑量下可能會發生

副作用

膀胱毒性๏ Hemorrhagic cystitis ( 最常見 ) : 大量血尿、尿急、排尿困難、恥

骨上疼痛Early ：用藥後數天內出現症狀 因代謝物 Acrolein 所致

預防： Hydration + 利尿劑 + Mesna

Late ：目前認為與免疫抑制、病毒活化有關，與劑量無關

๏ 膀胱纖維化 (Bladder fibrosis)

๏ Transitional or Squamouscell carcinoma

高劑量治療下， 20 – 25 % 病患於治療後數週至數月才出現症狀

副作用 ( 罕見 )

心臟毒性：高劑量下可能發生 (60 mg/kg daily ×2 days)๏ 心律不整 ๏ 鬱血性心衰竭 (Congestive heart failure)

๏ 出血性心肌炎 (Hemorrhagic myocarditis)

๏ 心包膜炎 (Pericarditis)

๏ 心包膜積水 (Pericardial effusion)

Transient cardiac toxicity attributed to cyclophosphamide

occurs in up to 45% of BMT recipients

注意生命徵象之變化

幹細胞移植流程

化療 ± 放療 免疫抑制劑受贈者

捐贈者

移植

移植物反宿主疾病(Graft-versus-host disease； GVHD )

預防：๏ 免疫抑制劑

儘管使用藥物預防，仍有 20 – 60 % 的病患發生 GVHD

Drugs 2010; 70 (6): 691-732

影響病患預後最主要的原因之一

預防 GVHD

EBMT-ELN 針對異體 HCT 之病患的 GVHD 預防方法：

๏ 使用 Antithymocyte globulin (ATG) 可降低慢性 GVHD 發生率、改善生活品質

๏ 預防藥物：

調理療法 預防藥物

骨髓摧毀性 CsA + MTX + ATG

減強度的前置療法 CsA + MMF + ATG

CsA = Cyclosporine ; MTX = Methotrexate ; MMF = Mycophenolate mofetil

Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):168-73

Day - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0 + 1 + 2 + 3

Busulfan l l l l l

Endoxan l l

rATG l l l

MTX

CsA l l l l l

D+1, D+3, D+6, D+11

預防 GVHD ： rATG

Rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin ( rATG )

商品名： Thymoglobuline® (兔抗胸腺細胞免疫球蛋白 ®)

人類胸腺細胞 純化 WBC

純化 IgG

rATG

機轉：藉由結合細胞上的抗原，抑制免疫反應

Clin Transplant. 2012 ;26(5):E450-64

rATG

劑量： 2.5 mg/kg/day ，共 3 天 ( Total dose : 7.5 mg/kg )

配製： 5 ml 注射用水溶解粉末 ( 澄清微乳白色 ) ，

再以 NS 或 D5W 稀釋至 50 mg/vial

儲存：未配製 儲存於 2 - 8 ℃

配製後 24 hr 內使用完畢 相容性：๏ rATG + Heparin + Hydrocortisone in D5W 沈澱๏ 無其他相容性研究，不建議與其他藥物併用

注意有無微粒及變色，若有微粒可輕旋轉瓶身至溶解，建議使用內置 0.22 µm 濾器管線給藥

rATG

給藥方式：๏ 高流速的靜脈 (central vein or arteriovenous fistula)

第一次投藥 IVF > 6 hr ，之後輸注時間可減至 > 4

hr 可降低副作用

๏ 周邊靜脈給藥 靜脈炎及深層靜脈栓塞機率

常見副作用

輸注相關๏ 發燒 : 63.4 %

๏ 發抖： 16 %

預防： IVF >6hr 、給藥前 1 hr投予心血管相關๏ 高血壓： 36.6 %

๏ 周邊水腫： 34.1 %

๏ 心跳加快： 26.8 %血液相關 （可逆）๏ 嗜中性白血球減少 ( Neutropenia )

๏ 血小板減少症 (Thrombocytopenia) 內分泌相關๏ 高血鉀： 26.8 %

需依嚴重度調整劑量

SteroidAcetaminophenAntihistamine

Day - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0 + 1 + 2 + 3

Busulfan l l l l l

Endoxan l l

rATG l l l

MTX

CsA l l l l l

D+1, D+3, D+6, D+11

預防 GVHD ： Methotrexate

Leucovorin calcium, a derivative of tetrahydrofolic acid, may block the effects of

methotrexate if given shortly after the antineoplastic agent.

Tissues with high rates of cellular proliferation such as neoplasms, psoriatic epidermis,

bone marrow, the lining of the GI tract, hair matrix, and fetal cells are most sensitive to

the effects of methotrexate.

機轉：

thymidine

Cyclophosphamide

商品名： Methotrexat®

劑量：๏ 移植前 1 天 IVF 給予 15 mg/m2 ๏ 移植後第 3 、 6 、 11 天 IVF 給予 10 mg/m2 ，

共 4 次 （發生 WHO grade II 以上副作用，可省略第 11 天的劑量）

致吐性： 50 - 250 mg/m2 低 (10 -30 %)

儲存：需避光，調配後儲存溫度不可 > 8 ℃ ， 應於 24 hr 內使用

外滲之處理：

毒性 治療 途徑 頻率 持續時間

刺激性 冷敷 局部 15-20 min/ 次， >4 次 /day 24 hr

Methotrexate

Leucovorin 減少 MTX 毒性๏ 劑型：口服 ( 無法口服時才改用 IV )๏ 投藥時間： MTX 給藥後 24 小時 ๏ 劑量：

移植後第 1 天 15 mg / 次， Q6H ，共 3 次移植後第 3 、 6 、 11 天 15 mg / 次， Q6H ，共 4

次

Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):168-73

低劑量時主要的副作用肝臟毒性๏ 直接傷害肝細胞

Enzymes (14% to 15%), 肝炎肝硬化

肺毒性 ๏ 與劑量無關，按病理可分為三種

InflammatoryInfectiouslymphoproliferative

腎毒性 ( 高劑量較容易發生 )๏ 80 – 90 % 的藥品以原型態於尿液排除 腎功能

骨髓毒性：調整劑量主要之原因๏ 腎功能 發生率

噁心、嘔吐、食慾喪失潰瘍性口腔炎 ( 低劑量時更常發生 )๏ 藥物會分佈於唾液發生率 ๏ 年輕人因上皮細胞分化快發生率

禿頭

Day - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0 + 1 + 2 + 3

Busulfan l l l l l

Endoxan l l

rATG l l l

MTX

CsA l l l l l

D+1, D+3, D+6, D+11

預防 GVHD ： Cyclosporine

Cyclosporine

針劑 口服Sandimmun

生體睦靜脈輸注濃縮液Sandimmun Neoral

新體睦

溶媒： Cremophor® EL (polyoxyethylated castor oil)

溶媒：酒精

商品名 :

Cyclosporine

藥品難溶於水 均質微糜乳劑型 (microemulsion) 後可以 :

๏ 個體間身體可用率差異

๏ 膽汁吸收的程度 藥物吸收量

๏ 使藥物劑量與 AUC呈線性關係

比較容易預測血中濃度

InternationalJournal of Dermatology 1997, 36 (Suppl. 1), 1-6

Cyclosporine

機轉：

๏ 抑制 IL-2 生合成

๏ 避免靜止態的 T 細胞被活化

Expert Rev Mol Med. 2000 21;2(4):1-23.

Cyclosporine

藥物動力學：

達穩定狀態時間：口服約 30 – 81 小時 ( 3-4 天最理想 )

藥物吸收進入血液後，會與血球結合 取全血測定血中濃度抽血時間： trough ( 給藥前 )

正常濃度： 200-300 ng/ml

身體可用率 30 % (8 – 60 %)

蛋白質結合率 90 %

代謝位置 CYP 3A ( 肝臟、小腸、腎臟 )

半衰期 19 hrs ( 10 - 27 hrs )

排除 膽汁

個體差異大

Cyclosporine

劑量

๏ 起始劑量：移植前 1 天以 3 mg/kg/day ，分兩次給藥，並以 IV infusion 2 - 6 hr

๏ 維持劑量：抽血測定全血 trough 濃度，並按濃度調整劑量

๏ 移植初期常因化療藥物造成口腔炎、 GI 不適 ( 尤其使用Methotrexate 之病患 ) 若病患可喝水可進食，儘早將劑型改為口服

配製： 1ml 的藥品以 20-100 ml NS 或 D5W 稀釋為了降低 DEHP 釋出，應使用非 PVC 材質管線給藥

Cyclosporine

血中濃度測定 :๏ IV 劑型

給藥後 12 小時或給下一次劑量前抽全血測定 trough值

๏ PO 劑型藥物使用 3 -4 天後，於下次劑量前抽全血測定

trough 值 ๏理想治療濃度：移植後 1 - 28 天： 250 ± 50

第 29 – 90 天： 150± 50

Duration ： 180 天

副作用

腎臟相關๏ Serum creatinine 、 BUN ： 16 - ≥ 50 %

神經相關๏ 顫抖： 7 – 55 % ๏ 腳抽筋： 2 – 12 %

心血管相關๏ 高血壓： 19 – 50 %๏ 高三酸甘油脂： 15 %๏ 高膽固醇血症： < 3 %

劑量相關

劑量相關

副作用

內分泌、代謝相關 ๏ 高血糖 ๏ 高血鉀๏ 高尿酸血症๏ 低血鎂

肝臟相關๏ AST 、 GGT 、 Bilirubin

其他

๏ 牙齦增生： 4 – 16 % ( 需避免併用 Nifedipine ，以免惡化 )

๏ 過敏反應 (針劑 ) ： 0.1 % ( 給藥前 30 分鐘注意有無過敏反應 )

劑量相關

副作用

皮膚方面：

๏ 毛髮增多症 ( Hypertrichosis )

5 - 19%

๏ 多毛症 (Hirsutism)

21 - 45%

交互作用

Atorvastatin ๏ Cyclosporine trough conc. 25%

葡萄柚汁 ๏ Cyclosporine AUC 37 % ( 最高可達 60% )

交互作用

Kidney transplantation: principles and practice, 6th, 2008, page 247

結論

移植病患用藥多半危高危藥品藥品治療區間狹窄，容易產生許多副作用常具有潛在的 藥物 vs 藥物 交互作用 副作用發生率

護理人員第一時間發現副作用，

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