bödör csaba - semmelweis.husemmelweis.hu/patologia1/files/2015/11/aok-genetikai-gyermekkori... ·...

Genetikai és gyermekkori kórképek II.

Bödör Csaba

I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet

2015. november 5., ÁOK, III. [email protected]

Autoszómális domináns

Marfan szindrómaEhlers-Danlos szindrómaFam. hiperkoleszterinémia

Autoszómális recesszív

Cystás fibrosisPhenylketonuriaGalaktozémiaTay-Sachs betegségNiemann-Pick betegségGaucher kórMukopoliszacharidózisokGierke kórMcArdle kórPompe kór

X-hez kötött recesszív

HemophiliaDuchenne izomdystophia

Atípusos Öröklésmenet

Fragilis X-szindrómaHungtington betegségPrader-Wili, Angelman szi.

GENETIKAI BETEGSÉGEK - Összefoglaló

Receptor vagy csatorna

Szerkezeti fehérje

Enzimfehérje

Triplet repeat

Imprinting

TEMATIKA

A GENOM MEGISMERÉSE, FŐBB MÉRFÖLDKÖVEK

GENETIKAI RENDELLENESSÉGEK (Pontmutációk, Kromoszóma eltérések)

MENDELI SZABÁLYOK SZERINT ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK

KOMPLEX MULTIGÉNES ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK

CITOGENETIKAI (KROMOSZÓMA) ELTÉRÉSEKKEL JÁRÓ BETEGSÉGEK

A GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA

A GYERMEKKOR BETEGSÉGEI

KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK OKOZTA MEGBETEGEDÉSEK

II. ELŐADÁS

46, XY

CITOGENETIKA – A KROMOSZÓMÁK VIZSGÁLATA

Kariotipizálás (”sávozás”)

Giemsa festés (G sávozás) Specifikus mintázat Kariotípus

CITOGENETIKA – A KROMOSZÓMÁK FELÉPÍTÉSE

2n=46, (46, XX; 46, XY)

Centromer, telomerek

Karok (p és q), régiók

Metacentrikus

Szubmetacentrikus

Acrocentrikus

KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

Számbeli változások

- Poliploidia

- Aneuploidia (monoszómia, triszómia)

Szerkezeti változások

- Transzlokáció

- Deléció

- Amplifikáció

- Inverzió

- Izokromoszóma

- Gyűrűkromoszóma

SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

POLIPLOIDIA (3n, 4n, …)

ANEUPLOIDIA (Monoszómia, Triszómia)

Monoszómia Triszómia

SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK KIALAKULÁSA

MEIOTIKUS NON-DISZJUNKCIÓ


KROMOSZÓMÁLIS BETEGSÉGEK FŐBB JELLEMZŐI

Vesztés súlyosabb mint nyerés Nemi kromoszómák eltérései enyhébbek, mint az autoszómák Gyakran serdülőkorig nem is észlelhető a nemi kromoszóma eltérés Gyakran de novo eltérések

AUTOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ KÓRKÉPEK

Down szindróma (+21) Patau szindróma (+13) Edwards szindróma (+18)

NEMI KROMOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ KÓRKÉPEK

Klinefelter szindróma (47, XXY) Turner szindróma (45, X0) Triple X szindróma (47, XXX)

DOWN SZINDRÓMA

- 47, XX +21; 47, XY +21- Mongolredő (epicanthus)- Majombarázda- Alacsony IQ, - Szívfejlődési rendellenességek- Leukémiára való hajlam- DYRK1A, RCAN1- Transzlokációs forma (4%)


EDWARDS SZINDRÓMA

- 18-as triszómia- Fejlődési rendellenességek

PATAU SZINDRÓMA

- 13-as triszómia- Fejlődési rendellenességek


NEMI KROMOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ ELTÉRÉSEK

Széles variancia: 45, X0; 49, XXXXY X kromoszóma-inaktiváció (Lyonizáció, Mary Lyon) Y jelenléte: férfi fenotípus (SRY)


NEMI KROMOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ KÓRKÉPEK Turner szindróma (45, X0) Klinefelter szindróma (47, XXY)

TURNER SZINDRÓMA

- 45, X0 - Hypogonadismus- Primer amenorrhea- Növekedési zavar > alacsony termet (SHOX)- Nyaki redő- Cardiovascularis rendellenességek


KLINEFELTER SZINDRÓMA

- 47, XXY - Hypogonadismus- Eunuchoid megjelenés- Gynecomastia, hereatrophia- Sterilitás (férfi sterilitás leggyakoribb oka)- Mentális retardáció (enyhe)


KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

Számbeli változások

- Poliploidia

- Aneuploidia (monoszómia, triszómia)

Szerkezeti változások

- Transzlokáció

- Deléció

- Amplifikáció

- Inverzió

- Izokromoszóma

- Gyűrűkromoszóma

SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK

Transzlokációk; Pl: 46, XX, t(2;5)(q31;p14)

Cri du chat szindróma

- Deléció 5p- „moonface”

22q11.2 DELÉCIÓS SZINDRÓMA

- diGeorge szindróma - Velokardiofaciális szindróma (súlyosabb)

- Szív rendellenességei- Arc fejlődési rendellenességei- Thymus, mellékpajzsmirigy hypoplasia- TBX1 transzkripciós faktor


GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA

Kromoszómák vizsgálata- Sávtechnika- FISH- Array CGH (komparatív genom hibridizáció)

Array alapú módszerek- Génexpressziós chipek- SNP profilozás (GWAS)

PCR alapú vizsgálatok- DNS szekvenálás

Új generációs szekvenálás (NGS; „next generation sequencing”)- Genom, exom, transzkriptom szekvenálás- Célzott újraszekvenálás

G-sávozás

A KROMOSZÓMÁK VIZSGÁLATA

Metafázis és Interfázis FISH

FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció)- Specifikus próbák- Nem szükséges osztódó sejt


Array CGH (komparatív genom hibridizáció)

- Nagy felbontás, érzékenység- Genom szintű vizsgálat- Kópiaszám-analízis


Array alapú génexpressziós vizsgálatok

- RNS alapú- Gének up and down-regulációja- Hőtérkép

GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA Array alapú vizsgálatok: SNP profil meghatározása

- GWAS (Genome wide association study) tanulmányok


Kromoszómák vizsgálata- Sávtechnika- FISH- Array CGH (komparatív genom hibridizáció)

Array alapú módszerek- Génexpressziós chipek- SNP profilozás (GWAS)

PCR alapú vizsgálatok- DNS szekvenálás

Új generációs szekvenálás (NGS; „next generation sequencing”)- Genom, exom, transzkriptom szekvenálás- Célzott újraszekvenálás

PCR ALAPÚ VIZSGÁLATOK

DNS szekvenálás (Sanger szekvenálás)

F. Sanger, Cambridge

A

G

AGCT G T T

A

G

C

T

Primer

AGCA

C A

GT

A

Primer G

APrimer C

GAPrimer C T

GAPrimer C T C

GAPrimer C T C A

GAPrimer C T C A A

3’- - 5’

5’-

5’-

5’-

5’-

5’-

5’-

5’-

dNTP ddNTP

Sequencing reaction („cycle sequencing”)

-

Laser

Detektor

A G C T

+

C

Capillary electrophoresis

SANGER CENTRE (Cambridge, UK)

100 gép, évek, $$$$$$$$$

1 gép, hetek, $$$

Új generációs szekvenálás

ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁS (NGS)

ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁS (NGS)

- Genom, exom, transzkriptom szekvenálás- Célzott újraszekvenálás

MENDELI BETEGSÉGEK HÁTTERÉNEK FELTÁRÁSA

Exom szekvenálás szerepe

MENDELI BETEGSÉGEK GENETIKAI HÁTTERE (WES)

ETIKAI MEGFONTOLÁSOK !!

II. ELŐADÁS

GYERMEKKORI KÓRKÉPEK


VELESZÜLETETT (KONGENITÁLIS) RENDELLENESSÉGEK

- Malformációk, Diszrupciók, Deformációk- Agenesia, aplasia, hypoplasia, atresia

Genetikai hatások- Genetikai betegségek (kromoszóma-eltérések, mutációk)

Környezeti hatások- Fertőzések- Gyógyszerek- Besugárzás- Anyai betegségek- Alkohol

Multifaktoriális öröklődés- Ajak- szájpadhasadék- Velőcsőzáródási rendellenességek


PERINATÁLIS FERTŐZÉSEK

- Transcervicalis (felszálló, cervicovaginalis csatorna) fertőzések >magzati pneumonia- Transplacentáris (hematogén) fertőzések

- Legfontosabb transplacentáris fertőzések: TORCH-fertőzések- Toxoplasma- „Other”- Rubeolavírus- Cytomegalovírus- Herpesvírus

- Korai szakaszban: növekedési zavar, mentális retardáció, szívrendellenességek- Késői szakaszban: gyulladásos szöveti károsodások (pneumonia, myocarditis)

A KORASZÜLÖTTSÉG ÉS A MAGZATI NÖVEKEDÉS ZAVARAI

- 37. hét előtt, <2500g

Újszülöttkori respirációs distressz szindróma (IRDS)- „hyalinmembrán” betegség- Elégtelen surfactant termelés (II. típusú pneumocyták éretlensége)- Hypoxia > endotél- és epitélkárosodás- Hyalinmembrán kialakulása az alveolusokban- Surfactant kezelés > alacsony halálozás

Necrotizáló enterocolitis (NEC)- Minden 10. alacsony súlyú (<1500g) csecsemőben kialakul- Éretlenség, tápszeres táplálás, fertőző ágensek- Gyulladásos mediátorok- Érintett bélszakasz kitágul, vérbő- Gangrénás átalakulás, bélfal perforációja, peritonitis- Magas perinatális mortalitás



HIRTELEN CSECSEMŐHALÁL SZINDRÓMA

- Tisztázatlan eredetű- 2-4. hónapban leggyakrabban- Ébredési reflexek, Cardiorespiratorikus szabályozás fejletlensége- Nucleus arcuatus szerepe

Rizikófaktorok:- Hasonfekvés, anya fiatal kora

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET

bödör csaba - semmelweis.husemmelweis.hu/patologia1/files/2015/11/aok-genetikai-gyermekkori... ·...

Documents