Antitrombotisk behandling ved AKS med/uten PCI

Alf-Åge R Pettersen

MD PhD FESC Overlege kardiologi Medisinsk avdeling

Vestre Viken HF, Ringerike sykehus

Disclosures

• Lectures fees and scientific grants:

Astra-Zeneca

Boehringer-Ingelheim

Bristol-Myers-Squibb

MSD

Pfizer

Takeda (tidligere NycoMed)

Akutt koronarsyndrom - Epidemiologi

Antall hjerteinfarkt i Norge i 2013 STEMI og NSTEMI

n= 13043

Årsrapport for Norsk Hjerteinfarktregister 2013.

3658

9188

1970

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

STEMI NSTEMI Uklass

70%

28%

Gj. snitts alder STEMI 66 år, NSTEMI 73 år

Kjønns-og aldersfordeling ved Hjerteinfarkt i Norge 2013 (n= 12155)

Gjennomsnittsalder 71 år i hele populasjonen

Årsrapport fra Norsk Hjerteinfarktregister 2013

Mortalitet

Mortalitet - hjerteinfarkt (Sverige)

Härtinfarkter 1987–2008 samt utskrivna efter vård för akut hjärtinfarkt 1987–2009. Myocardial infarctions in Sweden 1987–2008. Socialstyrelsen

Risiko for nye hendelser i de første 6 mnd. etter et akutt hjerteinfarkt

Timmis A. Education in Heart 2003;89:1268-1272

Mortalitet ved NSTEMI vs STEMI

0

5

10

15

20

25

Sykehus 30 dager 6 måneder år 3 år

NSTEMI

STEMI

UpToDate® September 2013

Patofysiologi

Process of Atherosclerosis

Foam

cells

Fatty

streak

s

Intermediate

Lesions

Atheroma Fibrous

plaque

Complicated

Lesion / Rupture

Adapted from Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374

ENDOTHELIAL DYSFUNCTION

From first decade

Thrombosis, hematoma

Smooth muscle and collagen

Growth mainly by lipid accumulation

From fourth decade From third decade

Platelets and Thrombus Formation

Resting platelets Activated platelets Aggregated platelets

Artery with stenosis Thrombotic occlusion of artery Pseudopods

Adapted from Ann G Canapary

Platelet Inhibition Resting platelets Activated platelets Aggregated platelets

• STEMI • Klinikk

• ST-elevasjoner (nyoppstått venstre grenblokk)

• Markørstigning (troponin)

• Kan utvikle seg til Q-bølgeinfarkt

• NSTEMI • Koronarsuspekte

brystsmerter i hvile med eller uten EKG forandringer

• Markørstigning (troponin)

• Ustabil angina • Koronarsuspekte

brystsmerter i hvile med eller uten EKG forandringer

• Ingen markørstigning (troponin)

Akutt koronarsyndrom

Myokardnekrose ved AKS

• Koronarkaret er ikke totalt okkludert. • Symptomene kan være intermitterende. • Sirkulasjonen endokardielt blir først affisert (behov for

høyere perfusjonstrykk subendokardielt)

Behandling

Angina pectoris: “Ved behandlingen bliver det tale om dels at stille smerterne ved selve det akutte smerteanfald, og dels må man forsøge, om man med forebyggende behandling kan nedsætte anfaldenes frekvens og sværhet” Medisinsk Kompendium, 1965

Historien om AKS behandling

50-80-tallet: ASA ved koronarsykdom 60-70-tallet: betablokkere 80-tallet: kalsiumantagonister 80-90-tallet: ACE-I og ARB. Fibrinolyse/ASA ved akutt infarkt 90-tallet: warfarin etter AMI, AF og ventilkirurgi 90-tallet: statiner 2000-tallet: 2.- og 3.-generasjon ADP-reseptorblokkere

1977: Angioplastikk (Grüntzig)

1986: Første stent (Sigwart, Puel)

1989: Første stent-studier (STRESS-BENESTENT)

1990: DAPT (ASA og ticlopidin)

2002 : sirolimus stent (DES)

AKS– Medisinsk behandling • Opiater • Nitrater • Betablokker • Calsiumblokker • Statiner • ACE/AII-hemmer ved svikt (EF<40%) • Aldosteronhemmere

• Antitrombotisk behandling

– Platehemmere – Trombinhemmere

Warfarin ved AKS

• Warfarin mindre effekt >75 år, DM, tidligere infarkt og etter PCI

• Gjennomsnittsalder 72 år i Norge ved infarkt (WARIS og de andre – 60 år)

• Warfarin er i praksis forbeholdt pasienter med tilleggsindikasjoner (atrieflimmer, mekanisk hjerteventil, VV-trombe, alvorlig svikt etc), eller pasienter som ikke tåler platehemmere

Aspirin in ACS

The ISIS-2 Trial. Lancet. 1988 Aug 13;2(8607):349-60.

Acetylsalisylsyre -sekundærprofylakse

0

2

4

6

8

10

12

14

ASA Kontroll

Død,reinfarktog slag

Pooled data: 287 studier, >135 000 pasienter

Anti-thrombotic Trialist Collaboration, BMJ 2002;324:71-86

Aspirin in Secondary Prevention

Anti-thrombotic Trialist Collaboration, BMJ 2002;324:71-86

www.escardio.org/guidelines

www.escardio.org/guidelines

Hvilken P2Y12 inhibitor skal velges?

• Ticagrelor og prasugrel har begge vist å gi redusert risiko for tromboemboliske komplikasjoner sammenlignet med klopidogrel

• Ticagrelor og prasugrel har begge vist å gi økt risiko for blødninger sammenlignet med klopidogrel

• Prasugrel er kontraindisert ved TIA eller slag i anamnesen. Forsiktighet hos eldre ≥75 år og ved vekt <60 kg.

• Klopidogrel har stor interindividuell variasjon i platehemmende effekt (prodrug).

ESC 2006 Barcelona

Anbefalt at DES begrenses til lange lesjoner, småkalibrede kar og til pasienter med DM grunnet risiko for sene stent- tromboser (registerdata).

Valg av stent

• Bare Metal Stent (BMS) - økt risiko for restenose

• Drug Eluting Stent (DES) – økt risiko for stenttrombose? 1. generasjon)

• Drug Eluting Balloon (DEB)

• Bioabsorbable/biodegradable stent

• Etter AKS: stenttype ikke avgjørende for behandlingsvarighet

• DES foretrekkes foran BMS, fortrinnsvis nyere generasjoner DES.

Varighet av dobbel platehemmende behandling

• BMS – minst 4 uker med DAPT (elektiv PCI). Endotelialisering antatt komplett etter 4 uker. Livslang ASA

• 3-12 måneder etter AKS med/uten PCI • Individuelt vurdert langtids DAPT >12 mndr (lenge forelå

ingen studier) • DES: 3-12 måneder (evt >36 måneder) • AKS: 1-12 måneder(evt >36 måneder) • Langvarig behandling gir redusert risiko for

tromboemboliske hendelser • Langvarig behandling gir økt risiko for blødninger • Behandlingsvarighet vurderes ut fra tromboembolisk risiko

og blødningsrisiko

Metalyse®

Actilyse® ADP

TXA2

Ytre Koag. system

Collagen vWF

Tissue Factor

Thrombin

Platelet activation

Prothrombin

Fibrinogen Fibrin

Platelet aggregation

TROMBE

Becker R, Butenas S, Carr M, et al, J Invas Cardiol. 2003;Aug(suppI):1-15 and Narayanan S., Ann Clin Lab Sci. 1999;29:275-280.

FXa

Angiox®

Pradaxa®

Heparin

Klexane®

Fragmin® Arixtra® Xarelto®

Eliquis®

Marevan®

ReoPro®

Aggrastat®

Integrilin®

Plavix®

Efient®

Brilique®

(Ticlid®)

Albyl-E®

AT

GPIIb/IIIa

FII, VII, XI, X

Vitamin K

AT AT

AKS og atrieflimmer

• Atrieflimmer – prevalens 1.5-2%

• Insidens av CAD hos pasienter som presenteres med atrieflimmer: 34%, over halvparten av disse vil gjennomgå revaskularisering (PCI, CABG) over tid.

• Hos 6-21% av AKS pasienter finner man også atrieflimmer.

• Ikke ubetydelig antall pasienter med indikasjon for trippel antitrombotisk behandling

Trippel antitrombotisk behandling Albyl-E +Plavix +Marevan/NOAK

• ASA har vært “basis” i alle PCI-studier • Seponering av både ASA og/eller klopidogrel gir økt

risiko for stent-trombose • Seponering av OAK øker risiko for slag (x3) • 6-10% alvorlig blødning/år ved trippelbeh. • Radialistilgang er tryggest mhp blødning • Tredoblet blødningsfare ved INR>3.0 vs <3.0 etter PCI • INR 2.3 (2.0-2.5) og ASA gir liten risiko, spesielt ved

korttidsbehandling (4 uker) • Liten erfaring med ASA +Brilique/Efient +OAK • Noe erfaring med ASA+klopidogrel+NOAK

Forebygge tromboembolisme

VKA

Warfarin

COX-1

Inhibitors

Aspirin

ADP-Receptor Blockers

Clopidogrel

(Ticlopidin)

Non-Antithrombotic

Drugs

Anti-HTN

Statins

Anti-Arrythmics

Anti-Coagulants Antiplatelet Agents Non-Antithrombotic Drugs

Forebygge tromboembolisme

Direct Thrombin Inhibitors

Dabigatran

VKA

Warfarin

COX-1

Inhibitors

Aspirin

ADP-Receptor Blockers

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor Anti Xa

Rivaroxaban

Apixiban

Non-Antithrombotic

Drugs

Anti-HTN

Statins

Anti-Arrythmics

Anti-Coagulants Antiplatelet Agents Non-Antithrombotic Drugs

Other VKA

Tecafarin

Other DTI/Anti Xa

Ximelagatran, Darexaban, Betrixaban, Edoxaban,Idraparinux

Other Antiplatelet agents

Ticlopidin, dipyridamol, cilostazol

Trippel antitrombotisk behandling etter AKS

• Ved atrieflimmer med CHA2DS2-VASc score ≥2 hos menn og ≥3 hos kvinner.

• Ved mekaniske hjerteklaffer (kun VKA)

• Ved atrieflimmer og moderat- og alvorlig mitralstenose (kun VKA).

• Ved CHA2DS2-VASc score ≤1 hos menn og ≤2 hos kvinner kan man ved AKS vurdere dobbelt platehemmende behandling uten OAK.

Riktig kombinasjon?

2010:Trippel antitrombotisk behandling

Direct Thrombin Inhibitors

Dabigatran

VKA

Warfarin

COX-1

Inhibitors

Aspirin

ADP-Receptor Blockers

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor Anti Xa

Rivaroxaban

Apixiban

Non-Antithrombotic

Drugs

Anti-HTN

Statins

Anti-Arrythmics

Anti-Coagulants Antiplatelet Agents Non-Antithrombotic Drugs

Other VKA

Tecafarin

Other DTI/Anti Xa

Ximelagatran, Darexaban, Betrixaban, Edoxaban,Idraparinux

Other Antiplatelet agents

Ticlopidin, dipyridamol, cilostazol

2016:Trippel antitrombotisk behandling

VKA

Warfarin

COX-1

Inhibitors

Aspirin

ADP-Receptor Blockers

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Non-Antithrombotic

Drugs

Anti-HTN

Statins

Anti-Arrythmics

Anti-Coagulants Antiplatelet Agents Non-Antithrombotic Drugs

Other VKA

Tecafarin

Other DTI/Anti Xa

Ximelagatran, Darexaban, Betrixaban, Edoxaban,Idraparinux

Other Antiplatelet agents

Ticlopidin, dipyridamol, cilostazol

Direct Thrombin Inhibitors

Dabigatran

Anti Xa

Rivaroxaban

Apixiban

Varighet av platehemmende behandling

• Varighet av trippel antitrombotisk behandling bør være så kort som mulig for å redusere blødningsrisiko.

• Ved warfarin (AF): INR-mål 2.0-2.5 • Ved NOAK: redusert dose dabigatran. Redusert

dose rivaroxaban og apixaban uten dosereduksjonskriterier (nyresvikt, vekt, alder) er foreløpig udokumentert behandling.

• Ticagrelor og prasugrel skal foreløpig ikke brukes ved trippel antitrombotiske regimer grunnet økt blødningsrisiko.

NOAK i trippelbehandling

• Det foreligger ingen direkte sammenlignende studier mellom de forskjellige NOAK

• Post-hoc analyser fra RE-LY, ROCKET og ARISTOTLE indikerer at pasienter på NOAK som også får indikasjon for DAPT kan behandles videre med NOAK uten å skifte til warfarin.

• NOAK i reduserte doser ved trippel antitrombotisk behandling er kun evidence-based for dabigatran.

NOAK i trippelbehandling

• Dabigatran i monoterapi har vist numerisk (ikke-signifikant) økning i antall hjerteinfarkt sammenlignet med placebo. En meta-analyse av 6 dabigatranstudier har vist signifikant økning i risiko, mens propensity score matching av registerdata har ikke vist økning i hjerteinfarktforekomst.

• Rivaroxaban i lavdose har indikasjon AKS.

Kan vi droppe ASA?

• Blødningsrisiko øker med intensiteten og varighet av antitrombotisk behandling

• WOEST studien eneste randomiserte studie hvor warfarin og klopidogrel sammenlignes med warfarin, klopidogrel og ASA. 573 pasienter med indikasjon for warfarin som alle gjennomgikk PCI. Deretter randomisert til ASA og klopidogrel eller klopidogrel.

• Registerdata: 12 165 pasienter med atrieflimmer som gjennomgikk PCI fra “Danish National Registry”

Kan vi droppe ASA?

• Resultatene fra WOEST og registerdata:

• Risiko for tromboemboliske hendelser ved warfarin og klopidogrel er sammenlignbar med warfarin, klopidogrel og ASA

• Risiko for blødning er lavere når ASA er utelatt

www.escardio.org/guidelines

www.escardio.org/guidelines

www.escardio.org/guidelines

Trippel antitrombotisk behandling komplisert med blødning

• Ved tvil; konferer med kardiolog

• Ofte aktuelt med vurdering på sykehus/innleggelse hvis klinisk signifikant blødning