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. BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR Capítulo 3. Bioenergética, enzimas y metabolismo

Bioenergética, enzimas y metabolismo

Capítulo 3

3.1 Bioenergética 3.2 Enzimas como catalizadores biológicos 3.3 Metabolismo PERSPECTIVA HUMANA: El problema creciente de la resistencia a antibióticos

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Figura 3.1 Ejemplos de transduccion de energia. (a) Conversion de energia electrica en energia mecanica; (b) conversion de energia quimica en mecanica y termica; (c) conversion de energia quimica en energia luminica.

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Figura 3.2 Un cambio en la energía interna de un sistema. En este ejemplo, el sistema se definirá como una hoja particular de una planta. (a) Durante el día, se absorbe la luz solar mediante los pigmentos fotosintéticos en los cloroplastos de la hoja y se usa para convertir CO2 en carbohidratos, como la molécula de glucosa que se muestra en el dibujo (que luego se incorpora a sacarosa o almidón). Conforme la célula absorbe luz, su energía interna aumenta; la energía presente en el resto del universo debe disminuir. (b) Por la noche, la relación energética entre la célula y sus alrededores se invierte cuando se oxidan hasta CO2 los carbohidratos producidos durante el día en las mitocondrias y se usa la energía para realizar las actividades nocturnas de la planta.

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Figura 3.3 Fenómenos que se acompañan por un aumento en la entropía del universo. (a) Un cubo de azúcar contiene moléculas de sacarosa en una disposición muy ordenada, con libertad de movimiento restringida. Conforme el cubo se disuelve, aumenta mucho el movimiento de las moléculas de sacarosa y su movimiento aleatorio hace que se distribuyan de manera uniforme en todo el espacio disponible. Una vez que esto ocurre, no habrá mas tendencia a la redistribución, y la entropía del sistema llega a su máximo. (b) Las moléculas de azúcar que se dispersan al azar en una solución pueden regresar a su estado ordenado, pero solo si se aumenta la entropía de sus alrededores, como ocurre cuando las moléculas ordenadas de agua de la fase liquida se desordenan después de la evaporación.

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Figura 3.4 Cuando el agua se congela, su entropía disminuye porque las moléculas de agua en el hielo se encuentran en un estado más ordenado, con menor libertad de movimiento que en estado líquido. El descenso en la entropía resulta muy aparente en la formación de un copo de nieve. (c Nuridsany y Perennou/Photo Researchers, Inc.)

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Figura 3.5 Hidrolisis del ATP. El trifosfato de adenosina (ATP) se hidroliza como parte de muchos procesos bioquímicos. En la mayor parte de las reacciones, como se muestra aquí, el ATP se hidroliza hasta ADP y fosfato inorgánico (Pi), pero en algunos casos (no mostrados) se hidroliza a AMP, un compuesto que solo tiene un grupo fosfato, y pirofosfato (PPi). Estas dos reacciones tienen la misma ΔGo’ de –7.3 kcal/mol (–30.5 kJ/mol).

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Figura 3.6 Algunos elementos que intervienen en la hidrólisis del ATP. En la célula se puede utilizar la energía obtenida de la hidrólisis del ATP para: (a) separar cargas a uno y otro lados de la membrana, (b) concentrar un soluto particular dentro de la célula, (c) dirigir una reacción química que en otras circunstancias no sería favorable, (d) deslizar filamentos entre sí como ocurre durante el acortamiento de un miocito, (e) donar un grupo fosfato a una proteína y así modificar sus propiedades y prepararla para obtener la respuesta buscada. En este caso, los grupos fosfato agregados constituyen sitios de “unión” de otras proteínas.

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Figura 3.7 Estado estacionario frente a equilibrio. (a) Mientras esta ameba pueda captar nutrientes del exterior, puede obtener la energía necesaria para mantener las concentraciones de compuestos en un estado estacionario, el cual puede estar alejado del equilibrio. Las concentraciones de ATP y ADP en el estado estacionario se indican con los puntos coloreados y el histograma. (b) Cuando la ameba muere, las concentraciones de ATP y ADP (así como otros compuestos bioquímicos) se desplazan hasta alcanzar sus proporciones de equilibrio.

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Figura 3.8 Energía de activación y reacciones enzimáticas. Aunque la formación de glucosa 6-fosfato es una reacción favorecida por sus características termodinámicas (ΔGo’═ –4 kcal/mol), los reactivos deben tener energía suficiente para alcanzar un estado de transición en el que puedan producirse los reajustes atómicos necesarios para que ocurra la reacción. La cantidad de energía requerida se conoce como energía de activación (EA) y se representa por la altura de la curva. La energía de activación no es un valor fijo, sino que varía con la vía de reacción particular. EA se reduce mucho cuando los reactivos se combinan con un catalizador enzimático. (Este diagrama muestra un mecanismo sencillo de reacción en un paso. Muchas reacciones enzimáticas ocurren en dos o más pasos que dan lugar a la formación de intermediarios [como en la figura 3.13]. Cada paso de la reacción tiene una EA distinta y un estado de transición separado.)

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Figura 3.9 El efecto del descenso de la energía de activación en la velocidad de una reacción. Las curvas con forma de campana indican el contenido energético de una población de moléculas presente en una mezcla de reacción en dos temperaturas distintas. El número de moléculas reactivas que tienen energía suficiente para que se produzca la reacción aumenta por calentamiento de la mezcla o con la adición de un catalizador enzimático. El calor aumenta la velocidad de reacción porque incrementa el contenido energético de las moléculas, mientras que la enzima lo hace porque reduce la energía de activación necesaria para que ocurra la reacción.

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Figura 3.10 Formación de un complejo enzima-sustrato. Esquema de la reacción catalizada por la piruvato cinasa (fig. 3.24) en la que los dos sustratos, fosfoenolpiruvato (PEP) y ADP, se unen con la enzima para formar un complejo enzima-sustrato (ES), lo cual conduce a la formación de los productos, piruvato y ATP.

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Figura 3.11 El sitio activo de una enzima. (a) Representación esquemática del sitio activo de la enzima ribulosa bisfosfato carboxilasa oxigenasa que muestra los diversos sitios de interacción entre los sustratos unidos (RuBP y CO2) y ciertas cadenas laterales de aminoácidos de la enzima. Además de determinar las propiedades de unión con el sustrato del sitio activo, estas interacciones no covalentes alteran las propiedades del sustrato en formas que aceleran su conversión en productos. (b) Un mapa de densidad electrónica del sitio activo de una timidina cinasa viral con el sustrato, desoxitimidina, que se muestra en el centro del mapa (flecha). La malla azul indica los alcances externos de los orbitales electrónicos de los átomos que componen el sustrato y las cadenas laterales de la enzima, lo que muestra una representación visual del espacio ocupado por los átomos del sitio activo. (c,d) Ejemplos del ajuste preciso que ocurre entre partes de una enzima y un sustrato durante la catálisis. Estos dos ejemplos muestran la estrecha relación espacial entre (c) un ácido glutámico (amarillo) y (d) una histidina (verde) de la enzima triosafosfato isomerasa y el sustrato (rojo). (a: D.A. Harris, Bioenergetics at a Glance, p. 88, Blackwell, 1995. b: de D. G. Brown, M. R. Sanderson et al., Nature Str. Biol. 2:878, 1995; c-d: de J. R. Knowles, Nature 350:122, 1991; b-d: reimpresas con autorizacion de Macmillan Publishers Ltd.)

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Figura 3.12 Tres mecanismos por los cuales las enzimas aceleran las reacciones. (a) Mantenimiento de la orientación precisa del sustrato, (b) cambio de la reactividad del sustrato mediante la modificación de su configuración electrostática, (c) aplicación de tensión física en los enlaces del sustrato que deben romperse.

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Figura 3.13 Diagrama del mecanismo catalítico de la quimotripsina. La reacción se divide en dos pasos. (a) El átomo electronegativo de oxigeno de un residuo de serina (Ser 195) en la enzima, que porta una carga negativa parcial, realiza un ataque nucleofilico sobre el atomo del carbono carbonilo del sustrato, el cual tiene una carga positiva parcial, y esto rompe el enlace peptídico. El sustrato polipeptídico se muestra en azul. La serina se vuelve mas reactiva por un residuo de histidina (His 57) cercano que atrae al protón de la serina y luego dona el protón al átomo de nitrógeno del enlace peptídico dividido. La histidina es capaz de hacer esto porque su cadena lateral es una base débil capaz de ganar y perder un protón al pH fisiológico. (Una base más fuerte, como la lisina, permanecería con sus protones completos en este pH.) Parte del sustrato forma un enlace covalente transitorio con la enzima mediante la cadena lateral de la serina, mientras que el resto del sustrato se libera como el primer producto. (Puede notarse que los residuos de serina e histidina se sitúan a 138 aminoácidos de distancia entre si en la secuencia primaria, pero se aproximan dentro de la enzima por el plegamiento del polipéptido. Un ácido aspartico, el residuo 102 que no se muestra, también participa en la catálisis porque influye en el estado iónico de la histidina.) (b) En el segundo paso, el átomo de oxigeno electronegativo de una molécula de agua desplaza al sustrato unido en forma covalente a la enzima, lo que regenera la molécula de enzima libre. Como en el primer paso, la histidina participa en la transferencia de protones; en este paso el protón se retira del agua, lo que lo vuelve un nucleofilo mucho más fuerte. Luego, el protón se dona al residuo de serina de la enzima.

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Figura 3.14 Un ejemplo de ajuste inducido. Cuando una molécula de glucosa se une con la enzima hexocinasa, la proteína experimenta un cambio de conformación que encierra al sustrato dentro de la cavidad del sitio activo y alinea los grupos reactivos de la enzima y el sustrato. (Por cortesía de Thomas A. Steitz, Yale University.)

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Figura 3.15 Mapa de densidad electrónica de un solo puente de hidrogeno (línea verde punteada). Este mapa muestra una parte muy pequeña de la enzima proteolítica subtilisina a resolución atómica (0.78 A). Se observa que el átomo de hidrogeno (amarillo) es compartido entre un átomo de nitrógeno en el anillo de un residuo de histidina y un átomo de oxigeno de un residuo de ácido aspártico. (Tomada de Peter Kuhn et al., Biochemistry 37:13450, 1998, cortesía de Richard Bott; c 1998 American Chemical Society.)

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Figura 3.16 Mioglobina: la película. En este ejemplo de cristalografía por rayos X resuelta en tiempo, se determinó la estructura de la mioglobina (Mb) con una molécula de CO unida al grupo hemo y en varios momentos después de la liberación de la molécula de CO. (El CO se une al mismo sitio de la Mb que el O2, pero es más adecuado para estos tipos de estudios.) La liberación de CO se indujo al mismo tiempo en todo el cristal mediante la exposición a un destello de luz láser (fotolisis). Cada una de las estructuras se determinó después de un solo pulso intenso de rayos X proveniente de un sincroton. La molécula de mioglobina en estudio tenía una sola sustitución de aminoácido que la hacía un mejor sujeto para el análisis. (a) Un corte de 6.5 A de espesor a través de la molécula Mb muestra los cambios que ocurren en 100 picosegundos (1 ps = la billonésima parte de un segundo) después de la liberación de CO de su sitio de unión. La estructura de Mb antes del destello de laser se muestra en magenta y la estructura de la proteína 100 ps después del destello laser se muestra en verde. Las partes de la molécula que no cambiaron de estructura en este periodo se ven en blanco. Pueden observarse tres desplazamientos a gran escala cerca del sitio de unión con CO (indicados por las flechas amarillas). (b) Una vista aumentada de la región del recuadro en la parte a. El CO liberado (circulo completo) se sitúa a unos 2 A de su sitio de unión original (circulo punteado). El desplazamiento de CO se acomoda con la rotación de Phe29, que empuja a His64 hacia fuera, el que a su vez desplaza a una molécula de agua unida. (c) A los 3.16 nanosegundos después del destello laser, la molécula de CO migro a una de las dos posiciones mostradas (marcadas 2 y 3), Phe29 e His64 se relajaron a sus estados iniciales, y el grupo hemo sufrió un desplazamiento considerable, como indica el sombreado verde más grande en la región del hemo. (Tomada de Friedrich Schotte et al., Science 300:1946, 2003; c 2003 reimpresa con autorización de AAAS.)

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Figura 3.17 Relación entre la velocidad de una reacción catalizada por una enzima y la concentración del sustrato. Como cada molécula es capaz de catalizar solo cierto número de reacciones en un tiempo determinado, la velocidad de la reacción (casi siempre expresada como moles de producto formados por segundo) se aproxima a la velocidad máxima conforme se eleva la concentración de sustrato. La concentración de sustrato a la cual la reacción alcanza la mitad de su velocidad máxima (Vmax/2) se llama constante de Michaelis, o KM.

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Figura 3.18 Una gráfica de Lineweaver-Burk de los recíprocos de la velocidad y la concentración de sustrato a partir de la cual es fácil calcular los valores de Vmax y KM.

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Figura 3.19 Dependencia de la velocidad de una reacción catalizada por enzima de (a) el pH y (b) la temperatura. La forma de las curvas, y el pH y temperatura óptimos varían con la reacción particular. (a) Los cambios en el pH afectan las propiedades iónicas del sustrato y la enzima, así como la conformación de la enzima. (b) A temperaturas más bajas, la velocidad de la reacción se eleva cuando aumenta la temperatura por el incremento energético de los reactivos. Con temperaturas más altas, este efecto positivo se contrarresta por la desnaturalización de la enzima. (a: tomada de E. A. Moelwyn-Hughes, en the Enzymes, J. B. Sumner y K. Myrback, Eds., Vol. 1, Academic Press, 1950. b: tomada de K. Hayashi et al., Journal Biochem 64;93, 1968, con autorización de Oxford University Press.)

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Figura 3.20 Inhibición competitiva. Por su similitud molecular, los inhibidores competitivos son capaces de competir con el sustrato por un sitio de unión en la enzima. El efecto del inhibidor competitivo depende de las concentraciones relativas del inhibidor y el sustrato.

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Figura 3.21 Los efectos de inhibidores en la cinética de las enzimas. Se muestra el efecto de los inhibidores competitivos y no competitivos cuando la cinética de la reacción se grafica como velocidad de la reacción frente a la concentración del sustrato (a) o su reciproco (b). El inhibidor no competitivo reduce la Vmax sin afectar la KM, mientras que el inhibidor competitivo aumenta la KM sin afectar la Vmax. (No se exponen los casos más complejos de inhibidores no competitivos o mixtos.)

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Figura 3.22 Tres etapas del metabolismo. Las vías catabólicas (flechas verdes hacia abajo) convergen para formar metabolitos comunes y conducen a la síntesis de ATP en la etapa III. Las vías anabólicas (flechas azules hacia arriba) inician a partir de unos cuantos precursores en la etapa III y utilizan ATP para sintetizar una gran variedad de materiales celulares. Las vías metabólicas para los ácidos nucleicos son más complejas y no se muestran aquí.

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Figura 3.23 El estado de oxidación de un átomo de carbono depende de los otros átomos con los que está unido. Cada átomo de carbono puede formar un máximo de cuatro enlaces con otros átomos. Esta serie de moléculas sencillas de un carbono ilustra los diversos estados de oxidación en los que puede existir un átomo de carbono. En su estado más reducido, el carbono se enlaza con cuatro hidrógenos (forma metano); en su estado más oxidado, el átomo de carbono está unido con dos oxígenos (forma dióxido de carbono).

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Figura 3.24 Los pasos de la glucolisis.

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Figura 3.25 Perfil energético de la glucolisis en el musculo cardiaco. Los números en los escalones corresponden a las reacciones de la glucolisis de la fi gura 3.24. Todas ellas están en equilibrio o en un punto cercano al mismo, excepto las catalizadas por hexocinasa, fosfofructocinasa y piruvato cinasa (reacciones 1, 3 y 10) que presentan grandes diferencias en la energía libre. (Con autorización de Voet, Voet, Pratt, Fund of Biochemistry 4e. Material reproducido con autorización de John Wiley & Sons, Inc.)

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Figura 3.26 La transferencia de energía durante una oxidación química. La oxidación de gliceraldehido 3-fosfato a 3-fosfoglicerato, que es un ejemplo de la oxidación de un aldehído hasta un ácido carboxilico, ocurre en dos pasos catalizados por dos enzimas. La primera reacción (partes a y b) esta catalizada por la enzima gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa, que transfiere un ion hidruro (dos electrones y un protón) del sustrato al NAD_. Las moléculas de NADH, una vez reducidas son desplazadas por las moléculas de NAD_ desde el citosol (a) y el sustrato unido es fosforilado y liberado (b). La segunda reacción (parte c), catalizada por la enzima fosfoglicerato cinasa, es un ejemplo de una fosforilacion a nivel de sustrato en la que se transfiere un grupo fosfato de una molécula de sustrato, en este caso 1,3-bisfosfoglicerato, al ADP para formar ATP.

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Figura 3.27 La estructura del NAD+ y su reducción a NADH. Cuando el 2’ OH de la ribosa (indicado con el sombreado de color purpura) forma un enlace covalente con un grupo fosfato, la molécula es NADP+/NADPH, cuya función se explica más adelante en este capítulo.

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Figura 3.28 Estratificación de compuestos por potencial de transferencia de fosfato. Los compuestos fosforilados que ocupan un sitio más alto en la escala (aquellos con ΔGo’ de hidrolisis más negativa) tienen menor afinidad por su grupo fosfato que los compuestos más abajo en la escala. Como resultado, los compuestos más altos en la escala transfieren con facilidad su grupo fosfato para formar compuestos más bajos en la escala. Por lo tanto, los grupos fosfato pueden transferirse del 1,3-bisfosfoglicerato o fosfoenolpiruvato al ADP durante la glucolisis.

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Figura 3.29 Fermentación. La mayor parte de las células realizan respiración aeróbica, que depende de oxigeno molecular. Si los suministros de oxigeno disminuyen, como ocurre en una célula de musculo esquelético sometida a contracción extenuante o en una célula de levadura que vive en condiciones anaeróbicas, estas células son capaces de regenerar NAD + mediante la fermentación. Las células musculares realizan la fermentación mediante la síntesis de lactato, mientras que las células de levadura lo hacen mediante la formación de etanol. La oxidación aeróbica de piruvato mediante el ciclo del TCA se describe con detalle en el capítulo 5.

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Figura 3.30 Inhibición por retroalimentación. El flujo de metabolitos en una vía metabólica se detiene cuando la primera enzima de la vía (enzima BC) se inhibe por el producto final de esa misma vía (compuesto E), el cual se une a un sitio alosterico en la enzima. La inhibición por retroalimentación impide que una célula desperdicie recursos al continuar la producción de compuestos que ya no se requieren.

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Figura 3.31 Glucolisis en comparación con gluconeogénesis. Aunque la mayor parte de las reacciones son las mismas en las dos vías, aun cuando corren en sentidos opuestos, las tres reacciones irreversibles de la glucolisis (pasos 1 a 3 aquí) se sustituyen en la vía gluconeogenica por distintas reacciones favorables desde el punto de vista termodinámico.

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